ENANTONE® LP 30 mg
FORMES et PRÉSENTATIONS |
COMPOSITION |
| p seringue | |
| Leuproréline (DCI) acétate | 30 mg |
| (soit en leuproréline : 28,58 mg/ser) | |
Solvant : carmellose sodique, mannitol, polysorbate 80, eau ppi.
INDICATIONS |
POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION |
Comme pour les autres spécialités administrées par voie sous-cutanée, le site d'injection doit être modifié périodiquement.
Durée du traitement : la nécessité de poursuivre le traitement par Enantone LP 30 mg sera évaluée par le médecin traitant.
La mesure de la testostéronémie doit être réalisée au moins tous les six mois pendant un traitement par Enantone LP 30 mg.
Coût du traitement journalier : 3,85 euro(s).
CONTRE-INDICATIONS |
MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI |
Mises en garde :
Des cas isolés d'aggravation des symptômes (en particulier de douleurs osseuses), souvent transitoires, ont été observés lors de l'instauration d'un traitement par les analogues de la GnRH.
Une surveillance attentive sera effectuée lors de l'instauration du traitement par leuproréline et pendant les premières semaines suivant celle-ci : chez les patients porteurs d'une obstruction des voies excrétrices ; chez les malades présentant des métastases vertébrales (cf Effets indésirables) ; chez les sujets présentant des signes annonçant une compression médullaire.
En début de traitement, une augmentation transitoire des phosphatases acides peut être observée.
Veiller à ne pas injecter la suspension par voie intra-artérielle.
Précautions d'emploi :La testostéronémie doit être vérifiée périodiquement en cours de traitement, sa valeur ne devant pas être supérieure à 1 ng/ml.
Une appréciation de la réponse au traitement sera effectuée périodiquement par un examen clinique et prostatique (toucher rectal), des dosages sanguins (dosage de l'antigène prostatique spécifique ou PSA), voire une scintigraphie osseuse.
Si l'on observe un changement de couleur des microsphères à libération prolongée ou une turbidité au niveau du solvant de dilution avant la mise en suspension, ne pas utiliser la seringue préremplie.
Sur une durée très prolongée de traitement, il existe un risque potentiel d'ostéoporose, augmentant le risque de fracture.
Il est rare d'observer des abcès provoqués par une injection. Si un tel phénomène se produisait avec Enantone LP 30 mg, surveiller la testostéronémie ; en effet, une augmentation de la testostéronémie peut se produire, due à une absorption inadéquate de la leuproréline contenue dans les microsphères.
Dans l'éventualité de l'apparition de signes cliniques de progression malgré un traitement adéquat, il est recommandé de surveiller régulièrement le patient en cours de traitement par Enantone LP 30 mg par la réalisation d'examens adaptés, examen clinique incluant le toucher rectal, l'échographie, la scintigraphie osseuse, et/ou la tomodensitométrie ainsi que par un suivi biologique des taux sanguins de phosphatases, de PSA et de testostéronémie.
GROSSESSE et ALLAITEMENT |
CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES |
EFFETS INDÉSIRABLES |
Troubles du système immunitaire :
- Peu fréquent : réactions allergiques généralisées (fièvre, prurit, éosinophilie et rash cutané).
- Fréquent : perte d'appétit.
- Rare : modification du métabolisme du glucose (diminution ou augmentation).
- Fréquent : dépression, qui peut aussi être en rapport avec la maladie sous-jacente.
- Fréquent : céphalées.
- Rare : sensation de malaise, altérations transitoires du goût.
- Très rare : comme avec d'autres agonistes de la GnRH, des cas d'apoplexie hypophysaire ont été rapportés après administration initiale de leuproréline chez des patients porteurs d'un adénome hypophysaire.
- Très fréquent : bouffées de chaleur.
- Rare : modification de la pression artérielle (hypertension ou hypotension).
- Fréquent : nausées.
- Peu fréquent : diarrhée.
- Peu fréquent : sécheresse cutanée ou des muqueuses.
- Rare : alopécie.
- Très fréquent : douleurs osseuses.
- Fréquent : douleurs articulaires, faiblesse musculaire.
- Très fréquent : troubles de la libido, impuissance, réduction de la taille des testicules.
- Fréquent : gynécomastie.
- Peu fréquent : douleurs testiculaires.
- Très fréquent : nocturie, dysurie.
- Très fréquent : réactions au point d'injection, notamment érythème, douleur, oedème, prurit. Ces événements diminuent généralement lors de la poursuite du traitement ; des cas isolés d'abcès ont été observés. Sueurs.
- Fréquent : fatigue, oedème périphérique, paresthésies, troubles du sommeil.
- Très fréquent : prise de poids.
- Peu fréquent : perte de poids.
- Fréquent : des cas d'élévation des taux sanguins de LDH, des transaminases, de gamma-GT et des phosphatases alcalines ont été notés, pouvant être liés à la maladie sous-jacente ; diminution du taux sanguin d'hémoglobine.
PHARMACODYNAMIE |
Analogue de l'hormone entraînant la libération de gonadotrophines (code ATC : L02AE02).
Le principe actif d'Enantone LP 30 mg, la leuproréline, est un nonapeptide de synthèse, analogue de la GnRH naturelle, hormone ayant pour effet de contrôler la libération des hormones gonadotropes LH (luteinizing hormone) et FSH (follicle-stimulating hormone) par le lobe antérieur de la glande hypophysaire.
La leuproréline est 80 fois plus puissante que l'hormone naturelle, mais elle agit de manière opposée : en utilisation chronique, elle bloque les récepteurs de la LHRH de la glande hypophysaire et, après une phase initiale de stimulation, elle désensibilise ces récepteurs.
Il se produit ainsi une suppression réversible des gonadotrophines hypophysaires, suivie d'une diminution rapide des taux sanguins de testostérone, stoppant ainsi la croissance du cancer prostatique (en effet, celle-ci est habituellement stimulée par la dihydrotestostérone qui est formée à partir de la testostérone au niveau des cellules de la prostate).
L'administration régulière d'acétate de leuproréline conduit à une réduction du nombre et/ou de la sensibilité des récepteurs à la GnRH de la glande hypophysaire et donc à une diminution des taux de LH, FSH et DHT (dihydrotestostérone), réduisant ainsi le taux de testostérone en dessous du seuil de castration.
L'effet inhibiteur antiandrogène de l'acétate de leuproréline sur la croissance du cancer prostatique a été démontré chez l'animal.
Des études expérimentales et cliniques ont démontré qu'un traitement de 6 mois avec Enantone LP 30 mg conduit à une inhibition de la libération de gonadotrophines après un effet initial stimulant.
L'administration sous-cutanée d'Enantone LP 30 mg produit une augmentation des taux sanguins de LH et de FSH, entraînant une augmentation initiale des taux de stéroïdes gonadiques (testostérone et DHT). Des cas isolés d'exacerbation des symptômes durant les quelques premières semaines de traitement par agoniste de la GnRH ont été rapportés ; l'administration concomitante d'un antiandrogène approprié pourra être envisagée en début de traitement par leuproréline.
La poursuite du traitement entraîne une diminution des taux de LH et de FSH chez tous les patients, conduisant ainsi à une diminution des taux d'androgènes à des taux comparables à ceux d'une castration chirurgicale. Ceci se produit généralement dans un délai de 2 à 3 semaines après le début du traitement par l'agoniste de la GnRH et se maintient aussi longtemps que le produit est administré.
De plus, l'administration d'Enantone LP 30 mg permet de vérifier la sensibilité hormonale du cancer de prostate en cours de traitement. Elle représente une alternative à la castration chirurgicale.
A ce jour, il a été démontré que la leuproréline pouvait maintenir le taux de testostérone sous le seuil de castration durant 5 ans en administration continue.
La réponse clinique au traitement par Enantone LP 30 mg peut être évaluée en mesurant les taux sériques de testostérone, de phosphatase acide et de PSA (Prostate Specific Antigen). En particulier, il est généralement observé une augmentation du taux de testostérone suivie d'une diminution exponentielle puis d'une phase de stabilisation suggérant une suppression de la testostérone (taux inférieur au seuil de castration) qui se poursuit tout au long du traitement.
PHARMACOCINÉTIQUE |
La leuproréline administrée par voie sous-cutanée est bien absorbée. L'acétate de leuproréline, substance active, est libéré en continu à partir des polymères d'acide lactique durant 26 semaines (6 mois) après l'injection d'Enantone LP 30 mg. Les microsphères, dans lesquelles la substance active est enchâssée, se résorbent par la suite.
Le premier pic de concentration plasmatique est atteint 2 heures après l'injection. Celui-ci est suivi d'une diminution rapide pour atteindre un niveau minimum de concentration. Un second pic de concentration est observé à la 4e semaine ; les concentrations diminuent ensuite lentement pour atteindre un niveau inférieur à 100 pg/ml (observé à la 20e semaine après l'injection).
SÉCURITE PRÉCLINIQUE |
- Évaluation toxicologique :
- Des études de toxicité aiguë chez la souris et le rat (mâles et femelles) ont été menées avec la leuproréline administrée selon 4 voies (intra-péritonéale, intramusculaire, sous-cutanée et orale). Aucun décès n'a été observé à des doses allant jusqu'à 2000 mg et 5000 mg respectivement d'acétate de leuproréline.
- Toxicité en administration répétée :
- Des études de toxicité en utilisation continue ont été menées chez le rat et le chien, recevant des injections d'acétate de leuproréline :
- durant 13 semaines, en sous-cutané ou en intramusculaire, à des doses allant jusqu'à 8 mg/kg/semaine ;
- et durant 12 mois, en sous-cutané, à des doses pouvant aller jusqu'à 32 mg/kg/mois.
- durant 13 semaines, en sous-cutané ou en intramusculaire, à des doses allant jusqu'à 8 mg/kg/semaine ;
- A tous les dosages testés (au minimum 0,8 mg/kg/mois) ont été observées des lésions au niveau du site d'injection ainsi qu'une atrophie des organes reproducteurs. Chez le rat, les cellules du foie ainsi que les cellules épithéliales tubulaires rénales ont présenté des vacuoles à tous les dosages. Les modifications des organes reproducteurs sont dues à l'effet endocrine de la substance active.
- Carcinogénicité, mutagénicité, effet sur la fertilité :
-
- Carcinogénicité : des études de carcinogenèse ont été menées chez le rat et la souris sur une durée de 2 ans. Une augmentation dose-dépendante d'adénomes hypophysaires a été observée chez le rat secondairement à une administration quotidienne sous-cutanée de leuproréline à des doses allant de 0,6 à 4 mg ; tandis qu'aucun adénome hypophysaire n'a été observé chez la souris lors d'administrations quotidiennes durant 2 ans de 60 mg/kg de leuproréline.
- Mutagénicité : des études in vitro et in vivo avec l'acétate de leuproréline n'ont pas montré de potentiel mutagène en termes de mutations génétiques ou chromosomiques.
- Carcinogénicité : des études de carcinogenèse ont été menées chez le rat et la souris sur une durée de 2 ans. Une augmentation dose-dépendante d'adénomes hypophysaires a été observée chez le rat secondairement à une administration quotidienne sous-cutanée de leuproréline à des doses allant de 0,6 à 4 mg ; tandis qu'aucun adénome hypophysaire n'a été observé chez la souris lors d'administrations quotidiennes durant 2 ans de 60 mg/kg de leuproréline.
INCOMPATIBILITÉS |
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.
CONDITIONS DE CONSERVATION |
A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière.
La stabilité de la suspension reconstituée a été démontrée pendant 24 heures à 25 °C. Toutefois, du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement.
MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION |
La seringue préremplie est constituée de 2 compartiments. Chaque compartiment est délimité par 2 joints mobiles en matière plastique.
La préparation de la suspension s'effectue de la manière suivante :- Visser le piston au bout de la seringue préremplie (côté opposé à l'aiguille) jusqu'à ce que le joint en plastique commence à tourner dans la seringue.
- Désagglomérer la poudre de microsphères en tapant doucement sur la seringue.
- Pousser le piston jusqu'à ce que les 2 joints mobiles séparant les 2 chambres atteignent la limite bleue gravée sur la seringue.
Ne pas dépasser cette limite.
Homogénéiser la suspension en maintenant la seringue verticalement, aiguille vers le haut : taper légèrement, mais fermement, la seringue contre la main libre.
Ne pas secouer afin d'éviter la formation de bulles.
L'uniformisation de la suspension peut prendre 30 secondes en raison de la grande quantité de poudre. Si un amas de poudre persiste, taper légèrement sur une autre face de la seringue (faire tourner la seringue en la maintenant verticalement).
La suspension ainsi obtenue doit être homogène et lactescente.
Il est ensuite possible de procéder à l'injection sous cutanée d'Enantone LP 30 mg après avoir ôté le capuchon protecteur de l'aiguille.
Injecter dans les sites habituels de la voie sous-cutanée immédiatement après reconstitution de la suspension.
PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE |
| AMM | 3400938458381 (2008 rév 18.08.2009). |
| Prix : | 699.98 euros (1 flacon poudre + seringue). |
| Remb Séc soc à 100 %. Collect. | |
Laboratoires TAKEDA
11-15, quai de Dion-Bouton. 92816 Puteaux cdx
Standard : Tél : 01 46 25 16 16. Fax : 01 46 97 00 11
Info médic et pharmacovigilance :
Tél : 01 46 25 12 00
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