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ANTIGRIPPINE A L'ASPIRINE®état grippal

acide acétylsalicylique, acide ascorbique, caféine

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé (oblong ; blanc) : Boîte de 20, sous plaquettes thermoformées.

COMPOSITION

	p cp
Acide acétylsalicylique	500 mg
Acide ascorbique (DCI)	100 mg
(sous forme enrobée^* : 102,56 mg/cp)
Caféine anhydre	9,15 mg

Excipients : amidon de pomme de terre, cellulose microcristalline, silice colloïdale, diméticone. ^* Enrobage à l'éthylcellulose.

INDICATIONS

Traitement symptomatique des affections douloureuses et des états fébriles.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Réservé à l'adulte.
Posologie :

Douleurs d'intensité légère à modérée et/ou états fébriles :

Adulte :
La posologie quotidienne maximale recommandée est de 3 g d'aspirine, soit 6 comprimés par jour.
La posologie usuelle est de 1 comprimé à 500 mg, à renouveler en cas de besoin au bout de 4 heures minimum. En cas de douleurs ou de fièvre plus intenses, 2 comprimés à 500 mg, à renouveler en cas de besoin au bout de 4 heures minimum, sans dépasser 6 comprimés par jour.
Sujet âgé :
La posologie quotidienne maximale recommandée est de 2 g d'aspirine, soit 4 comprimés par jour. La posologie usuelle est de 1 comprimé à 500 mg, à renouveler en cas de besoin au bout de 4 heures minimum. En cas de douleurs ou de fièvre plus intenses, 2 comprimés à 500 mg, à renouveler en cas de besoin au bout de 4 heures minimum, sans dépasser 4 comprimés par jour.

Fréquence d'administration :: Les prises systématiques permettent d'éviter les oscillations de douleur ou de fièvre.; Les prises doivent être régulièrement espacées, y compris la nuit, de préférence de 6 heures, et d'au moins 4 heures : se conformer à la posologie spécifiée ci-dessus.

Durée de traitement :: Le patient doit être informé de ne pas utiliser l'acide acétylsalicylique plus de 3 jours en cas de fièvre et de 5 jours en cas de douleurs, sans l'avis d'un médecin ou d'un dentiste.

Mode d'administration :

Voie orale.

Les comprimés sont à avaler avec un grand verre d'eau.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité à l'acide acétylsalicylique ou à l'un des autres constituants.
Antécédents d'asthme provoqué par l'administration de salicylés ou de substances d'activité proche, notamment les anti-inflammatoires non stéroïdiens.
Grossesse, au-delà de 24 semaines d'aménorrhée (5 mois révolus) pour des doses supérieures à 100 mg par jour (cf Grossesse et Allaitement).
Ulcère gastroduodénal en évolution.
Toute maladie hémorragique, constitutionnelle ou acquise.
Risque hémorragique.
Insuffisance hépatique sévère.
Insuffisance rénale sévère.
Insuffisance cardiaque sévère non contrôlée.
Méthotrexate utilisé à des doses supérieures à 20 mg/semaine (cf Interactions) et pour des doses anti-inflammatoires (>= 1 g par prise et/ou >= 3 g par jour) ou pour des doses antalgiques ou antipyrétiques (>= 500 mg par prise et/ou < 3 g par jour) d'acide acétylsalicylique.
Anticoagulants oraux, pour des doses anti-inflammatoires (>= 1 g par prise et/ou >= 3 g par jour) ou pour des doses antalgiques ou antipyrétiques (>= 500 mg par prise et/ou < 3 g par jour) d'acide acétylsalicylique et chez un patient ayant des antécédents d'ulcère gastroduodénal (cf Interactions).

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

En cas d'association d'autres médicaments, pour éviter un risque de surdosage, vérifier l'absence d'acide acétylsalicylique dans la composition des autres médicaments.
En cas d'administration à long terme de médicaments antalgiques à fortes doses, la survenue de céphalées ne doit pas être traitée avec des doses plus élevées.
L'utilisation régulière d'antalgiques, en particulier l'association d'antalgiques, peut conduire à des lésions rénales persistantes avec un risque d'insuffisance rénale.
Des syndromes de Reye, pathologies très rares mais présentant un risque vital, ont été observés chez des enfants avec des signes d'infections virales (en particulier varicelle et épisodes d'allure grippale) et recevant de l'acide acétylsalicylique.
En conséquence, l'acide acétylsalicylique ne doit être administré chez ces enfants que sur avis médical, lorsque les autres mesures ont échoué. En cas d'apparition de vomissements persistants, de troubles de la conscience ou d'un comportement anormal, le traitement par l'acide acétylsalicylique doit être interrompu.
Dans certains cas de forme grave de déficit en G6PD, des doses élevées d'acide acétylsalicylique ont pu provoquer des hémolyses. L'administration d'acide acétylsalicylique en cas de déficit en G6PD doit se faire sous contrôle médical.
La surveillance du traitement doit être renforcée dans les cas suivants :
- antécédents d'ulcère gastroduodénal, d'hémorragie digestive ou de gastrite ;
- insuffisance rénale ou hépatique ;
- asthme : la survenue de crise d'asthme, chez certains sujets, peut être liée à une allergie aux anti-inflammatoires non stéroïdiens ou à l'acide acétylsalicylique. Dans ce cas, ce médicament est contre-indiqué ;
- métrorragies ou ménorragies (risque d'augmentation de l'importance et de la durée des règles).
Des hémorragies gastro-intestinales ou des ulcères/perforations peuvent se produire à n'importe quel moment au cours du traitement sans qu'il y ait nécessairement de symptômes préalables ou d'antécédents. Le risque relatif augmente chez le sujet âgé, le sujet de faible poids corporel, le malade soumis à un traitement anticoagulant ou antiagrégant plaquettaire (cf Interactions).
En cas d'hémorragie gastro-intestinale, interrompre immédiatement le traitement.
Compte tenu de l'effet antiagrégant plaquettaire de l'acide acétylsalicylique, apparaissant dès les très faibles doses et persistant plusieurs jours, il convient de prévenir le patient des risques hémorragiques pouvant survenir en cas de geste chirurgical, même mineur (exemple : extraction dentaire).
L'acide acétylsalicylique modifie l'uricémie (à dose antalgique, l'acide acétylsalicylique augmente l'uricémie par inhibition de l'excrétion de l'acide urique ; aux doses utilisées en rhumatologie, l'acide acétylsalicylique a un effet uricosurique).
Aux fortes doses utilisées en rhumatologie, il est recommandé de surveiller l'apparition des signes de surdosage. En cas d'apparition de bourdonnements d'oreilles, de baisse de l'acuité auditive et de vertiges, les modalités de traitement devront être réévaluées.
L'utilisation de ce médicament est déconseillée en cas d'allaitement.
La prise concomitante de ce médicament est déconseillée avec :
- les anticoagulants oraux, pour des doses antalgiques ou antipyrétiques (>= 500 mg par prise et/ou < 3 g par jour) d'acide acétylsalicylique et chez un patient n'ayant pas d'antécédents d'ulcère gastroduodénal ;
- les anticoagulants oraux, pour des doses antiagrégantes d'acide acétylsalicylique et chez un patient ayant des antécédents d'ulcère gastroduodénal ;
- les anti-inflammatoires non stéroïdiens, pour des doses anti-inflammatoires (>= 1 g par prise et/ou >= 3 g par jour), antalgiques ou antipyrétiques (>= 500 mg par prise et/ou < 3 g par jour) d'acide acétylsalicylique ;
- le clopidogrel (en dehors des indications validées pour cette association dans les syndromes coronariens aigus) ;
- les glucocorticoïdes (sauf hydrocortisone en traitement substitutif) pour des doses anti-inflammatoires (>= 1 g par prise et/ou >= 3 g par jour) d'acide acétylsalicylique ;
- héparines de bas poids moléculaire (et apparentés) et héparines non fractionnées : doses curatives et/ou sujet âgé et pour des doses anti-inflammatoires (>= 1 g par prise et/ou >= 3 g par jour) ou antalgiques ou antipyrétiques (>= 500 mg par prise et/ou < 3 g par jour) d'acide acétylsalicylique ;
- le pémétrexed chez les patients ayant une fonction rénale faible à modérée (clairance de la créatinine comprise entre 45 ml/min et 80 ml/min) ;
- la ticlopidine ;
- les uricosuriques (cf Interactions).
En raison d'un effet légèrement stimulant dû à la présence de vitamine C et de caféine, il est souhaitable de ne pas prendre ce médicament en fin de journée.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :

Risque lié à l'effet antiagrégant plaquettaire :: Plusieurs substances sont impliquées dans des interactions, du fait de leurs propriétés antiagrégantes plaquettaires : l'abciximab, l'aspirine, le clopidogrel, l'époprosténol, l'eptifibatide, l'iloprost et l'iloprost trométamol, le tirofiban et la ticlopidine.; L'utilisation de plusieurs antiagrégants plaquettaires majore le risque de saignement, de même que leur association à l'héparine et aux molécules apparentées, aux anticoagulants oraux et aux thrombolytiques, et doit être prise en compte en maintenant une surveillance clinique régulière.

Liées à l'acide acétylsalicylique :
Contre-indiquées : Cf Contre-indications.

Anticoagulants oraux : pour des doses anti-inflammatoires (>= 1 g par prise et/ou >= 3 g par jour) ou pour des doses antalgiques ou antipyrétiques (>= 500 mg par prise et/ou < 3 g par jour) d'acide acétylsalicylique et en cas d'antécédents d'ulcère gastroduodénal : majoration du risque hémorragique, notamment en cas d'antécédent d'ulcère gastroduodénal.
Méthotrexate utilisé à des doses > 20 mg/semaine : pour des doses anti-inflammatoires (>= 1 g par prise et/ou >= 3 g par jour) ou pour des doses antalgiques ou antipyrétiques (>= 500 mg par prise et/ou < 3 g par jour) d'acide acétylsalicylique : majoration de la toxicité, notamment hématologique, du méthotrexate (diminution de sa clairance rénale par les anti-inflammatoires).

Déconseillées : Cf Mises en garde et Précautions d'emploi.

Anticoagulants oraux :
- Pour des doses antalgiques ou antipyrétiques d'acide acétylsalicylique (>= 500 mg par prise et/ou < 3 g par jour) et en l'absence d'antécédent d'ulcère gastroduodénal : majoration du risque hémorragique.
- Pour des doses antiagrégantes d'acide acétylsalicylique (de 50 mg à 375 mg par jour) et en cas d'antécédent d'ulcère gastroduodénal : majoration du risque hémorragique, notamment en cas d'antécédent d'ulcère gastroduodénal. Nécessité d'un contrôle, en particulier du temps de saignement.
Anti-inflammatoires non stéroïdiens : pour des doses anti-inflammatoires (>= 1 g par prise et/ou >= 3 g par jour) ou pour des doses antalgiques ou antipyrétiques (>= 500 mg par prise et/ou < 3 g par jour) d'acide acétylsalicylique : majoration du risque ulcérogène et hémorragique digestif.
Clopidogrel (en dehors des indications validées pour cette association dans les syndromes coronariens aigus) : majoration du risque hémorragique par addition des activités antiagrégantes plaquettaires.
Glucocorticoïdes (sauf hydrocortisone en traitement substitutif) : pour les doses anti-inflammatoires d'acide acétylsalicylique (>= 1 g par prise et/ou >= 3 g par jour) : majoration du risque hémorragique.
Héparines de bas poids moléculaire (et apparentés) et héparines non fractionnées : doses curatives et/ou sujet âgé. Pour des doses anti-inflammatoires (>= 1 g par prise et/ou >= 3 g par jour) ou pour des doses antalgiques ou antipyrétiques (>= 500 mg par prise et/ou < 3 g par jour) d'acide acétylsalicylique : augmentation du risque hémorragique (inhibition de la fonction plaquettaire) et agression de la muqueuse gastroduodénale par l'acide acétylsalicylique. Utiliser un autre anti-inflammatoire ou un autre antalgique ou antipyrétique.
Pémétrexed : chez les patients ayant une fonction rénale faible à modérée (clairance de la créatinine comprise entre 45 ml/min et 80 ml/min), risque de majoration de la toxicité du pémétrexed (diminution de sa clairance rénale par l'acide acétylsalicylique à doses anti-inflammatoires).
Ticlopidine : majoration du risque hémorragique par addition des activités antiagrégantes plaquettaires. Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique étroite.
Uricosuriques (benzbromarone, probénécide) : diminution de l'effet uricosurique par compétition de l'élimination de l'acide urique au niveau des tubules rénaux.

Nécessitant des précautions d'emploi :

Clopidogrel (dans les indications validées pour cette association dans les syndromes coronariens aigus) : majoration du risque hémorragique par addition des activités antiagrégantes plaquettaires. Surveillance clinique.
Diurétiques : pour des doses anti-inflammatoires (>= 1 g par prise et/ou >= 3 g par jour) ou pour des doses antalgiques ou antipyrétiques (>= 500 mg par prise et/ou < 3 g par jour) d'acide acétylsalicylique : insuffisance rénale aiguë chez le malade déshydraté par diminution de la filtration glomérulaire secondaire à une diminution de la synthèse des prostaglandines rénales. Par ailleurs, réduction de l'effet antihypertenseur. Hydrater le malade et surveiller la fonction rénale en début de traitement.
Inhibiteurs de l'enzyme de conversion et antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II : pour des doses anti-inflammatoires (>= 1 g par prise et/ou >= 3 g par jour) ou pour des doses antalgiques ou antipyrétiques (>= 500 mg par prise et/ou < 3 g par jour) d'acide acétylsalicylique : insuffisance rénale aiguë chez le malade déshydraté par diminution de la filtration glomérulaire secondaire à une diminution de la synthèse des prostaglandines rénales. Par ailleurs, réduction de l'effet antihypertenseur. Hydrater le malade et surveiller la fonction rénale en début de traitement.
Méthotrexate utilisé à des doses <= 20 mg par semaine : pour des doses anti-inflammatoires (>= 1 g par prise et/ou >= 3 g par jour) ou pour des doses antalgiques ou antipyrétiques (>= 500 mg par prise et/ou < 3 g par jour) d'acide acétylsalicylique : majoration de la toxicité, notamment hématologique, du méthotrexate (diminution de sa clairance rénale par les anti-inflammatoires). Contrôle hebdomadaire de l'hémogramme durant les premières semaines de l'association. Surveillance accrue en cas d'altération (même légère) de la fonction rénale, ainsi que chez le sujet âgé.
Méthotrexate utilisé à des doses > 20 mg par semaine : pour des doses antiagrégantes plaquettaires d'acide acétylsalicylique (50 à 375 mg par jour) : majoration de la toxicité, notamment hématologique, du méthotrexate (diminution de sa clairance rénale par les anti-inflammatoires). Contrôle hebdomadaire de l'hémogramme durant les premières semaines de l'association. Surveillance accrue en cas d'altération (même légère) de la fonction rénale, ainsi que chez le sujet âgé.
Pémétrexed : chez les patients ayant une fonction rénale normale, risque de majoration de la toxicité du pémétrexed (diminution de sa clairance rénale par l'acide acétylsalicylique à doses anti-inflammatoires). Surveillance biologique de la fonction rénale.
Topiques gastro-intestinaux, antiacides et charbon : diminution de l'absorption digestive de l'acide acétylsalicylique. Prendre les topiques gastro-intestinaux, les antiacides ou le charbon à distance (au moins 2 heures) de l'acide acétylsalicylique.

A prendre en compte :

Anticoagulants oraux : pour des doses antiagrégantes d'acide acétylsalicylique (de 50 mg à 375 mg par jour) : majoration du risque hémorragique, notamment en cas d'antécédent d'ulcère gastroduodénal.
Anti-inflammatoires non stéroïdiens : pour des doses antiagrégantes d'acide acétylsalicylique (de 50 mg à 375 mg par jour en une ou plusieurs prises) : majoration du risque ulcérogène et hémorragique digestif.
Déférasirox, avec l'acide acétylsalycilique à doses anti-inflammatoires (>= 1 g par prise et/ou >= 3 g par jour) ou pour des doses antalgiques ou antipyrétiques (>= 500 mg par prise et/ou < 3 g par jour) : majoration du risque ulcérogène et hémorragique digestif.
Glucocorticoïdes (sauf hydrocortisone en traitement substitutif) : pour des doses antalgiques ou antipyrétiques (>= 500 mg par prise et/ou < 3 g par jour) d'acide acétylsalicylique : majoration du risque hémorragique.
Héparines de bas poids moléculaire (et apparentés) et héparines non fractionnées :
- Doses curatives et/ou sujet âgé : pour des doses antiagrégantes d'acide acétylsalicylique (de 50 mg à 375 mg par jour) : augmentation du risque hémorragique (inhibition de la fonction plaquettaire) et agression de la muqueuse gastroduodénale par l'acide acétylsalicylique.
- Doses préventives : l'utilisation conjointe de médicaments agissant à divers niveaux de l'hémostase majore le risque de saignement. Ainsi, chez le sujet de moins de 65 ans, l'association des héparines à doses préventives, ou de substances apparentées, à l'acide acétylsalicylique, quelle que soit la dose, doit être prise en compte en maintenant une surveillance clinique et éventuellement biologique.
Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (citalopram, escitalopram, fluoxétine, fluvoxamine, paroxétine, sertraline) : majoration du risque hémorragique.
Thrombolytiques : augmentation du risque hémorragique.

Liées à la caféine :
Déconseillées :

Énoxacine : augmentation des concentrations plasmatiques de caféine pouvant entraîner excitation et hallucination par diminution de son métabolisme hépatique.

Nécessitant des précautions d'emploi :

Dipyridamole par voie injectable : réduction de l'effet vasodilatateur du dipyridamole par la caféine. Interrompre un traitement à base de caféine au moins 5 jours avant une imagerie myocardique avec le dipyridamole et éviter la consommation de café, thé, chocolat ou cola, dans les 24 heures qui précèdent le test.
Stiripentol : augmentation possible des concentrations plasmatiques de caféine, avec risque de surdosage, par inhibition de son métabolisme hépatique. Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de la caféine.

A prendre en compte :

Ciprofloxacine, norfloxacine : augmentation des concentrations plasmatiques de caféine par diminution de son métabolisme hépatique.
Mexilétine : augmentation des concentrations plasmatiques de caféine par diminution de son métabolisme hépatique par la mexilétine.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Grossesse :

En cas d'utilisation dans des circonstances exceptionnelles chez les femmes en âge de procréer, il faut rappeler les points suivants :

Faibles doses, < 100 mg par jour :: Les études cliniques montrent que des doses < 100 mg par jour semblent être sûres dans le cas d'utilisations obstétricales extrêmement limitées nécessitant une surveillance spécialisée.

Doses comprises entre 100 mg et 500 mg par jour :: L'expérience clinique concernant l'administration de doses comprises entre 100 mg et 500 mg par jour est insuffisante. En conséquence, les recommandations ci-dessous pour les doses supérieures à 500 mg par jour s'appliquent à ces doses.

Doses >= 500 mg par jour :

L'inhibition de la synthèse des prostaglandines peut affecter le déroulement de la grossesse et/ou le développement de l'embryon ou du foetus. Les données des études épidémiologiques suggèrent une augmentation du risque de fausse-couche, de malformations cardiaques et de gastroschisis, après traitement par un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines en début de grossesse. Le risque absolu de malformation cardiovasculaire est passé de moins de 1 % à approximativement 1,5 %. Le risque paraît augmenter en fonction de la dose et de la durée du traitement. Chez l'animal, il a été montré que l'administration d'un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines provoquait une perte pré et post-implantatoire accrue et une augmentation de la létalité embryo-foetale. De plus, une incidence supérieure de certaines malformations, y compris cardiovasculaires, a été rapportée chez des animaux ayant reçu un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines au cours de la phase d'organogenèse de la gestation. Sauf nécessité absolue, l'acide acétylsalicylique ne doit donc pas être prescrit au cours des 24 premières semaines d'aménorrhées (5 mois de grossesse révolus). Si de l'acide acétylsalicylique est administré chez une femme souhaitant être enceinte ou enceinte de moins de 6 mois (5 mois révolus), la dose devra être la plus faible possible et la durée du traitement la plus courte possible.

Au-delà de 24 semaines d'aménorrhée (5 mois révolus), tous les inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines peuvent exposer le foetus à :

une toxicité cardiopulmonaire (fermeture prématurée du canal artériel et hypertension artérielle pulmonaire) ;
un dysfonctionnement rénal pouvant évoluer vers une insuffisance rénale associée à un oligoamnios.

En fin de grossesse, la mère et le nouveau-né peuvent présenter :

un allongement du temps de saignement, du fait d'une action antiagrégante pouvant survenir même après administration de très faibles doses de médicament ;
une inhibition des contractions utérines entraînant un retard de terme ou un accouchement prolongé.

En conséquence, l'acide acétylsalicylique est contre-indiqué au-delà de 24 semaines d'aménorrhée (5 mois révolus).

Allaitement :

L'acide acétylsalicylique passant dans le lait maternel, ce médicament est déconseillé pendant l'allaitement.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été observé.

EFFETS INDÉSIRABLES

Liés à l'acide acétylsalicylique :

Effets gastro-intestinaux :

douleurs abdominales ;
hémorragies digestives patentes (hématémèse, melaena...) ou occultes, responsables d'une anémie ferriprive. Ces hémorragies sont d'autant plus fréquentes que la posologie est plus élevée ;
ulcères gastriques et perforations.

Effets sur le système nerveux central :

céphalées, vertiges ;
sensation de baisse de l'acuité auditive ;
bourdonnements d'oreille, qui sont habituellement la marque d'un surdosage.

Effets hématologiques :

syndromes hémorragiques (épistaxis, gingivorragies, purpura...) avec augmentation du temps de saignement. Cette action persiste de 4 à 8 jours après l'arrêt de l'acide acétylsalicylique. Elle peut créer un risque hémorragique, en cas d'intervention chirurgicale.

Réaction d'hypersensibilité :

urticaire, réactions cutanées, réactions anaphylactiques, asthme, oedème de Quincke.

Syndrome de Reye chez l'enfant (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Liés à la caféine :

Possibilité d'excitation, d'insomnies, de palpitations.

SURDOSAGE

Lié à l'acide acétylsalicylique :

L'intoxication est à craindre chez les sujets âgés et surtout chez les jeunes enfants (surdosage thérapeutique ou intoxication accidentelle fréquente) chez lesquels elle peut être mortelle.

Symptômes :

Intoxication modérée : bourdonnements d'oreille, sensation de baisse de l'acuité auditive, céphalées, vertiges sont la marque d'un surdosage et peuvent être contrôlés par réduction de la posologie.
Intoxication sévère : chez l'enfant, le surdosage peut être mortel à partir de 100 mg/kg en une seule prise.
Les symptômes sont : fièvre, hyperventilation, cétose, alcalose respiratoire, acidose métabolique, coma, collapsus cardiovasculaire, insuffisance respiratoire, hypoglycémie importante.

Conduite d'urgence :

Transfert immédiat en milieu hospitalier spécialisé.
Décontamination digestive et administration de charbon activé.
Contrôle de l'équilibre acide base.
Diurèse alcaline permettant d'obtenir un pH urinaire entre 7,5 et 8, possibilité d'hémodialyse dans les intoxications graves.
Traitement symptomatique.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : Autres analgésiques et antipyrétiques (code ATC : N02BA51).

Antalgique, antipyrétique (acide acétylsalicylique).
Intervient dans diverses réactions d'oxydoréduction cellulaire (acide ascorbique).
Stimulant central (caféine).

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 2 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

AMM	3400933687816 (1981 rév 30.05.2000).

Non remb Séc soc.

GlaxoSmithKline Santé Grand Public
100, rte de Versailles. BP 23
78164 Marly-le-Roi cdx. Tél : 01 39 17 80 00

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