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HYTACAND®


candésartan cilexetil, hydrochlorothiazide

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé à 8 mg/12,5 mg et à 16 mg/12,5 mg :  Boîtes de 30 et de 90, sous plaquettes thermoformées.


COMPOSITION

 p cp
Candésartan (DCI) cilexetil 
8 mg
ou16 mg
Hydrochlorothiazide (DCI) 
12,5 mg
Excipients (communs) : carmellose calcique, hyprolose, lactose monohydraté, stéarate de magnésium, amidon de maïs, macrogol 8000 ; oxyde de fer jaune et oxyde de fer brun-rouge (cp à 16 mg/12,5 mg).

INDICATIONS

Traitement de l'hypertension artérielle essentielle :
Hytacand 8 mg/12,5 mg :
Cette association à dose fixe est indiquée lorsqu'une monothérapie avec un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II ou l'hydrochlorothiazide est insuffisante.
Hytacand 16 mg/12,5 mg :
Hytacand 16 mg/12,5 mg est indiqué chez les patients dont la pression artérielle est insuffisamment contrôlée par l'association candésartan 8 mg/hydrochlorothiazide ou par 16 mg de candésartan administré en monothérapie.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Posologie :

1 comprimé par jour en une seule prise.

  • Hytacand 8 mg/12,5 mg est réservé aux patients dont la pression artérielle est insuffisamment contrôlée par un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II en monothérapie ou par l'hydrochlorothiazide seul.
  • Hytacand 16 mg/12,5 mg est réservé aux patients dont la pression artérielle est insuffisamment contrôlée par l'association candésartan 8 mg/hydrochlorothiazide ou par 16 mg de candésartan administré en monothérapie. Une titration des doses de candésartan en monothérapie est nécessaire avant la prescription d'Hytacand 16 mg/12,5 mg.
Coût du traitement journalier : 0,63 à 0,76 euro(s).
Sujet âgé :
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
Insuffisant rénal :
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine > 30 ml/min), sous réserve d'une surveillance de la fonction rénale et de la kaliémie.
Insuffisant hépatique :
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée, d'origine non biliaire et en l'absence de cholestase.
Enfant :
La tolérance et l'efficacité d'Hytacand n'ont pas été établies chez l'enfant.

Mode d'administration :

Hytacand doit être administré en une seule prise par jour lors d'un repas ou en dehors des repas.


CONTRE-INDICATIONS

Liées au candésartan cilexetil :
Absolues :
  • Hypersensibilité au candésartan.
  • 2e et 3e trimestres de la grossesse (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Grossesse et Allaitement).
Relatives :
  • Diurétiques hyperkaliémiants (spironolactone, amiloride, triamtérène, seuls ou associés...), potassium (sels de), lithium : cf Interactions.
Liées à l'hydrochlorothiazide :
Absolues :
  • Hypersensibilité aux sulfamides.
  • Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min).
  • Encéphalopathie hépatique.
  • Au cours de l'allaitement : cf Grossesse et Allaitement.
Relatives :
  • Médicaments non antiarythmiques donnant des torsades de pointes, lithium : cf Interactions.
  • Au cours du 1er trimestre de la grossesse : cf Grossesse et Allaitement.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI


Mises en garde :
Liées à l'hydrochlorothiazide :
En cas d'atteinte hépatique, les diurétiques thiazidiques et apparentés peuvent induire une encéphalopathie hépatique. Dans ce cas, le traitement par Hytacand doit être immédiatement interrompu.
Des cas de réaction de photosensibilité ont été rapportés lors de l'utilisation des diurétiques thiazidiques (cf Effets indésirables).
En cas de survenue de réaction de photosensibilité sous traitement, il est recommandé d'interrompre le traitement. Si une réadministration du traitement est indispensable, il est recommandé de protéger les zones exposées au soleil ou aux UVA artificiels.
Liées à l'association :
En raison de la présence de lactose, ce médicament est contre-indiqué en cas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose, ou de déficit en lactase.
Précautions d'emploi :
Liées au candésartan cilexetil :
Hypovolémie :
Une hypotension symptomatique, en particulier après la première dose, peut survenir chez les patients présentant une déplétion sodée et/ou une hypovolémie secondaire à un traitement diurétique intensif, une alimentation hyposodée, une diarrhée ou des vomissements. Ces anomalies devront être corrigées avant l'administration de candésartan.
Hypertension artérielle rénovasculaire :
Il existe un risque accru d'hypotension sévère et d'insuffisance rénale lorsque des patients présentant une sténose bilatérale de l'artère rénale ou une sténose artérielle rénale sur rein fonctionnel unique reçoivent des médicaments qui agissent sur le système rénine-angiotensine-aldostérone. Un phénomène similaire est à prévoir avec les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II.
Insuffisance rénale, transplantation rénale :
Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée, un contrôle périodique du potassium, de la créatinine et de l'acide urique est recommandé.
Aucune expérience n'est disponible concernant l'utilisation du candésartan chez les patients ayant eu une transplantation rénale récente.
Hyperkaliémie :
Lors de traitement avec d'autres médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone, une hyperkaliémie peut survenir, spécialement en présence d'insuffisance rénale et/ou d'insuffisance cardiaque. Un contrôle approprié de la kaliémie chez ces patients à risque est recommandé (cf Interactions).
Anesthésie et intervention chirurgicale :
Chez des patients traités par un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II, une hypotension peut survenir au cours d'une anesthésie ou d'une intervention chirurgicale, en raison d'un blocage du système rénine-angiotensine. Très rarement, l'hypotension peut être sévère et nécessiter le recours à un remplissage vasculaire et/ou à des substances vasopressives.
Sténose de la valve aortique et mitrale (cardiomyopathie obstructive hypertrophique) :
Comme avec les autres vasodilatateurs, une prudence particulière est indiquée chez les patients souffrant de problèmes hémodynamiques dus à la sténose aortique ou mitrale, ou chez les patients souffrant de cardiomyopathie obstructive hypertrophique.
Hyperaldostéronisme primaire :
Les patients avec hyperaldostéronisme primaire ne répondent généralement pas aux médicaments antihypertenseurs agissant par l'intermédiaire de l'inhibition du système rénine-angiotensine. En conséquence, l'utilisation du candésartan n'est pas recommandée.
Général :
  • Chez les patients dont la tonicité vasculaire et la fonction rénale dépendent de façon prédominante de l'activité du système rénine-angiotensine-aldostérone (par exemple les patients présentant une insuffisance cardiaque sévère ou une maladie rénale sous-jacente, y compris une sténose des artères rénales), le traitement par d'autres produits agissant sur ce système a été associé à une hypotension aiguë, à une hyperazotémie, à une oligurie ou, rarement, à une insuffisance rénale aiguë. Quoique la possibilité d'un effet similaire ne puisse être exclue avec les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, ces effets n'ont pas été établis avec Hytacand.
  • Comme avec n'importe quel agent antihypertenseur, une baisse brutale de la pression artérielle chez des patients ayant une cardiopathie ischémique ou une maladie cérébrovasculaire athéromateuse peut entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.
Grossesse :
Les ARAII ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par ARAII soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par ARAII doit être arrêté immédiatement et, si nécessaire, un traitement alternatif sera débuté (cf Contre-indications, Grossesse et Allaitement).
Liées à l'hydrochlorothiazide :
Équilibre hydroélectrolytique :
Chez tout patient traité par un diurétique, une surveillance régulière des électrolytes plasmatiques sera effectuée. Les diurétiques thiazidiques peuvent provoquer un déséquilibre hydroélectrolytique (hyponatrémie, hypokaliémie, hypercalcémie, hypomagnésémie, alcalose hypochlorémique).
  • Natrémie :
    Elle doit être contrôlée avant la mise en route du traitement, puis à intervalles réguliers par la suite.
    Tout traitement diurétique peut en effet provoquer une hyponatrémie, aux conséquences parfois graves. La baisse de la natrémie pouvant être initialement asymptomatique, un contrôle régulier est donc indispensable et doit être encore plus fréquent dans les populations à risque représentées par les sujets âgés, a fortiori dénutris, et les cirrhotiques (cf Effets indésirables, Surdosage).
  • Kaliémie :
    La déplétion potassique avec hypokaliémie constitue le risque majeur des diurétiques thiazidiques et apparentés. Le risque de survenue d'une hypokaliémie (< 3,5 mmol/l) doit être prévenu dans certaines populations à risque représentées par les sujets âgés et/ou dénutris et/ou polymédiqués, les cirrhotiques avec oedèmes et ascite, les coronariens, les insuffisants cardiaques. En effet, dans ce cas, l'hypokaliémie majore la toxicité cardiaque des digitaliques et le risque de troubles du rythme.
    Les patients présentant un espace QT long à l'ECG sont également à risque, que l'origine en soit congénitale ou médicamenteuse. L'hypokaliémie (de même que la bradycardie) agit alors comme un facteur favorisant la survenue de troubles du rythme sévères, en particulier des torsades de pointes, potentiellement fatales.
    Dans tous les cas, des contrôles plus fréquents de la kaliémie sont nécessaires. Le premier contrôle du potassium plasmatique doit être effectué au cours de la semaine qui suit la mise en route du traitement.
  • Calcémie : Les diurétiques thiazidiques et apparentés peuvent diminuer l'excrétion urinaire du calcium et entraîner une augmentation légère et souvent transitoire de la calcémie. Une hypercalcémie franche peut être en rapport avec une hyperparathyroïdie méconnue. Interrompre le traitement avant d'explorer la fonction parathyroïdienne.
Glycémie :
Un traitement par un diurétique thiazidique peut altérer la tolérance au glucose. Il importe chez les diabétiques de contrôler la glycémie, notamment en présence d'hypokaliémie.
Uricémie :
La déplétion hydrosodée induite par les thiazidiques réduit l'élimination urinaire d'acide urique. Chez les patients hyperuricémiques, la tendance aux accès de goutte peut être augmentée : la posologie sera adaptée en fonction des concentrations plasmatiques d'acide urique.
Fonction rénale :
Les diurétiques thiazidiques ne sont pleinement efficaces que lorsque la fonction rénale est normale ou peu altérée.
Chez le sujet âgé, la valeur de la clairance de la créatinine doit être réajustée en fonction de l'âge, du poids et du sexe du patient, selon la formule de Cockcroft par exemple :
Clcr = [ (140 - âge) × poids ] / [ 0,814 × créatininémie ]
(avec l'âge exprimé en années, le poids en kg, la créatininémie en µmol/l).
Cette formule est valable pour les sujets âgés de sexe masculin et doit être corrigée pour les femmes en multipliant le résultat par 0,85.
L'hypovolémie, secondaire à la perte d'eau et de sodium, induite par le diurétique en début de traitement, entraîne une réduction de la filtration glomérulaire. Il peut en résulter une augmentation de l'urée sanguine et de la créatininémie.
Cette insuffisance rénale fonctionnelle transitoire peut aggraver une insuffisance rénale préexistante.
Contrôles antidopage :
L'attention des sportifs est attirée sur le fait que la spécialité contient un principe actif pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopage.
Liées à l'association :
Insuffisance rénale fonctionnelle :
Chez certains hypertendus sans lésion rénale apparente préexistante et dont le bilan biologique témoigne d'une insuffisance rénale fonctionnelle, le traitement sera interrompu et éventuellement repris soit à posologie réduite soit avec un seul des constituants.
Hypotension et déséquilibre hydroélectrolytique :
Les signes cliniques de déséquilibre hydroélectrolytique, pouvant survenir à l'occasion d'un épisode intercurrent de diarrhée ou de vomissements, seront systématiquement recherchés. Une surveillance régulière des électrolytes plasmatiques sera effectuée chez de tels patients.
Une hypotension importante peut nécessiter la mise en place d'une perfusion intraveineuse de sérum salé isotonique.
Une hypotension transitoire n'est pas une contre-indication à la poursuite du traitement.
Après rétablissement d'une volémie et d'une pression artérielle satisfaisantes, il est possible de reprendre le traitement soit à posologie réduite, soit avec un seul des constituants.
Kaliémie :
L'association d'un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II à un diurétique hypokaliémiant n'exclut pas la survenue d'une hypokaliémie, notamment chez les patients diabétiques ou insuffisants rénaux. Un contrôle régulier du potassium plasmatique sera effectué.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses : Liées au candésartan cilexetil :
Déconseillées :
  • Diurétiques hyperkaliémiants (spironolactone, amiloride, triamtérène, seuls ou associés...), potassium (sels de) : hyperkaliémie (potentiellement létale), surtout lors d'une insuffisance rénale (addition des effets hyperkaliémiants). Ne pas associer d'hyperkaliémiants à un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II sauf en cas d'hypokaliémie.

Nécessitant des précautions d'emploi :
  • Diurétiques hypokaliémiants : risque d'hypotension artérielle brutale et/ou d'insuffisance rénale aiguë lors de l'instauration du traitement par un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II en cas de déplétion hydrosodée préexistante.
    Dans l'hypertension artérielle, lorsqu'un traitement diurétique préalable a pu entraîner une déplétion hydrosodée (en particulier chez les patients récemment traités par diurétiques, en cas de régime hyposodé chez les hémodialysés), il faut :
    • soit arrêter le diurétique avant de débuter le traitement par un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II et réintroduire un diurétique hypokaliémiant si nécessaire ultérieurement ;
    • soit administrer des doses initiales réduites d'antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II et augmenter progressivement la posologie.
    Dans tous les cas, surveiller la fonction rénale (créatininémie) dans les premières semaines du traitement par antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II.

Liées à l'hydrochlorothiazide :
Déconseillées :
  • Médicaments non antiarythmiques donnant des torsades de pointes (astémizole, bépridil, diphémanil, érythromycine IV, halofantrine, pentamidine, sultopride, sparfloxacine et vincamine) : torsades de pointes (l'hypokaliémie est un facteur favorisant, de même que la bradycardie et un espace QT long préexistant). Utiliser des substances ne présentant pas l'inconvénient d'entraîner des torsades de pointes en cas d'hypokaliémie.

Nécessitant des précautions d'emploi :
  • Autres hypokaliémiants : amphotéricine B (voie IV), gluco et minéralocorticoïdes (voie générale), tétracosactide, laxatifs stimulants : risque majoré d'hypokaliémie (effet additif). Surveillance de la kaliémie et, si besoin, correction ; à prendre particulièrement en compte en cas de thérapeutique digitalique. Utiliser des laxatifs non stimulants.
  • Digitaliques : hypokaliémie favorisant les effets toxiques des digitaliques. Surveillance de la kaliémie, ECG et, s'il y a lieu, reconsidérer le traitement.
  • Médicaments antiarythmiques donnant des torsades de pointes : antiarythmiques du groupe l a (quinidine, hydroquinidine, disopyramide), amiodarone et sotalol : torsades de pointes (l'hypokaliémie est un facteur favorisant, de même que la bradycardie et un espace QT long préexistant). Prévention de l'hypokaliémie et, si besoin, correction : surveillance de l'espace QT. En cas de torsades, ne pas administrer l'antiarythmique (entraînement électrosystolique).
  • Metformine : acidose lactique due à la metformine déclenchée par une éventuelle insuffisance rénale fonctionnelle liée aux diurétiques et plus spécialement aux diurétiques de l'anse. Ne pas utiliser la metformine lorsque la créatininémie dépasse 15 mg/l (135 µmol/l) chez l'homme et 12 mg/l (110 µmol/l) chez la femme.
  • Produits de contraste iodés : en cas de déshydratation provoquée par les diurétiques, risque majoré d'insuffisance rénale aiguë, en particulier lors de l'utilisation de doses importantes de produits de contraste iodés. Réhydratation avant administration du produit iodé.

A prendre en compte :
  • Calcium (sels de) : risque d'hypercalcémie par diminution de l'élimination urinaire du calcium.
  • Ciclosporine : risque d'augmentation de la créatininémie sans modification des taux circulants de ciclosporine, même en l'absence de déplétion hydrosodée.

Liées à l'association :
Déconseillées :
  • Lithium : augmentation de la lithémie, pouvant atteindre des valeurs toxiques (diminution de l'excrétion rénale du lithium). Si l'usage d'un IEC ou d'un inhibiteur de l'angiotensine II ou d'un diurétique est indispensable, surveillance stricte de la lithémie et adaptation de la posologie.

Nécessitant des précautions d'emploi :
  • Baclofène : majoration de l'effet antihypertenseur. Surveillance de la tension artérielle et adaptation posologique de l'antihypertenseur si nécessaire.
  • AINS et salicylés >= 3 g/j : insuffisance rénale aiguë chez le malade à risque (sujet âgé et/ou déshydraté) par diminution de la filtration glomérulaire, par inhibition des prostaglandines vasodilatatrices due aux AINS. Précaution d'emploi : hydrater le malade, surveiller la fonction rénale en début de traitement.

A prendre en compte :
  • Amifostine : majoration de l'effet antihypertenseur.
  • Antidépresseurs imipraminiques, neuroleptiques : effet antihypertenseur et risque d'hypotension orthostatique majorés (effet additif).
  • Corticoïdes, tétracosactide (voie générale), sauf hydrocortisone employée comme traitement substitutif dans la maladie d'Addison : diminution de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée des corticoïdes).

Aucune interaction ayant une signification clinique n'a été identifiée dans les études de pharmacocinétique effectuées sur un nombre limité de volontaires sains avec la warfarine, la digoxine, les contraceptifs oraux (éthinylestradiol/lévonorgestrel), le glibenclamide et la nifédipine. Le candésartan est éliminé de façon négligeable par métabolisme hépatique (CYP2C9).
Les études d'interactions disponibles montrent qu'il n'y a pas d'effet sur le CYP2C9 ni sur le CYP3A4, mais l'effet sur les autres isoenzymes du cytochrome P450 n'est pas connu.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Grossesse :

L'utilisation d'ARAII est déconseillée pendant le 1er trimestre de la grossesse (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). L'utilisation des ARAII est contre-indiquée aux 2e et 3e trimestres de la grossesse (cf Contre-indications, Mises en garde et Précautions d'emploi).

Lié au candésartan cilexetil :
Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant, une petite augmentation du risque de malformation congénitale ne peut être exclue. Il n'existe pas d'études épidémiologiques disponibles concernant l'utilisation des ARAII au 1er trimestre de la grossesse ; cependant, un risque similaire aux IEC pourrait exister pour cette classe. A moins que le traitement par ARAII ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par ARAII doit être arrêté immédiatement et, si nécessaire, un traitement alternatif sera débuté.
L'exposition aux ARAII au cours des 2e et 3e trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une foetotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligoamnios, retard d'ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) : cf Sécurité préclinique. En cas d'exposition à partir du 2e trimestre de la grossesse, il est recommandé de faire une échographie foetale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par ARAII doivent être surveillés sur le plan tensionnel (cf Contre-indications, Mises en garde et Précautions d'emploi).
Lié à l'hydrochlorothiazide :
En règle générale, l'administration de diurétiques thiazidiques et apparentés doit être évitée chez la femme enceinte et ne jamais constituer le traitement des oedèmes physiologiques de la grossesse. Les diurétiques peuvent, en effet, entraîner une ischémie foetoplacentaire, avec un risque d'hypotrophie foetale.
Par ailleurs, dans de rares cas, des thrombocytopénies néonatales sévères ont été rapportées.
Les diurétiques restent néanmoins un élément essentiel du traitement des oedèmes d'origine cardiaque, hépatique et rénale survenant chez la femme enceinte.

Allaitement :

L'allaitement est contre-indiqué en cas de traitement par Hytacand.

Lié au candésartan cilexetil :
Il n'existe pas de données humaines concernant le passage dans le lait maternel. Cependant, les études chez la rate ont montré des concentrations significatives de candésartan et de son métabolite actif dans le lait.
Lié à l'hydrochlorothiazide :
Les thiazidiques sont excrétés en faible quantité dans le lait maternel. Néanmoins, ils ne doivent pas être utilisés en période d'allaitement en raison :
  • d'une baisse, voire d'une suppression de la sécrétion lactée,
  • de leurs effets indésirables, notamment biologiques (kaliémie),
  • de leur appartenance aux sulfamides avec risques allergiques et d'ictère nucléaire.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Aucune étude n'a été réalisée sur les effets d'Hytacand chez les conducteurs ou les utilisateurs de machines, mais, en se fondant sur ses propriétés pharmacodynamiques, il est peu probable qu'Hytacand affecte cette aptitude. Lors de la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines, il devra être pris en compte que des vertiges ou de la fatigue peuvent survenir occasionnellement lors du traitement de l'hypertension.

EFFETS INDÉSIRABLES

Dans les essais cliniques contrôlés, les effets indésirables rapportés sous candésartan cilexetil/hydrochlorothiazide ont été d'intensité légère, transitoires et comparables au placebo. La fréquence globale des effets indésirables n'a été corrélée ni à l'âge, ni au sexe. Les arrêts de traitement dus à des effets indésirables ont été comparables sous candésartan cilexetil/hydrochlorothiazide (3,3 %) et sous placebo (2,7 %).
Sur le plan biologique, l'administration de candésartan cilexetil/hydrochlorothiazide n'a, en général, pas entraîné de modification cliniquement significative des données biologiques usuelles.
Des augmentations de l'uricémie, de la glycémie et des transaminases (ALAT) ont été rapportées un peu plus souvent sous candésartan cilexetil/hydrochlorothiazide (1,1 %, 1,0 % et 0,9 % respectivement) que sous placebo (0,4 %, 0,2 % et 0 % respectivement).
Une augmentation du taux de créatinine, d'urée ou de potassium ainsi qu'une diminution de la natrémie ont été observées. Une légère baisse du taux d'hémoglobine a été observée.
Liés au candésartan cilexetil :
Les effets indésirables suivants ont été rapportés très rarement (< 1/10 000) au cours de la surveillance après commercialisation :
  • Troubles sanguins et lymphatiques : leucopénie, neutropénie, agranulocytose.
  • Troubles du métabolisme et de la nutrition : hyperkaliémie, hyponatrémie.
  • Troubles du système nerveux : vertiges, céphalées.
  • Troubles gastro-intestinaux : nausées.
  • Troubles hépatobiliaires : élévation des enzymes hépatiques, voire des hépatites.
  • Troubles cutanés et sous-cutanés : angio-oedème, éruption, urticaire, prurit.
  • Troubles musculosquelettiques, des tissus conjonctifs et osseux : douleurs dorsales, arthralgies, myalgies.
  • Troubles rénaux et urinaires : altération de la fonction rénale incluant des cas d'insuffisance rénale chez des patients à risque (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
Liés à l'hydrochlorothiazide :
Les effets indésirables suivants ont été rapportés lors de traitements par l'hydrochlorothiazide seul, habituellement à des doses de 25 mg ou plus. Ils sont listés selon les catégories suivantes : fréquent (> 1/100), peu fréquent (> 1/1000 et < 1/100) et rare (< 1/1000).
  • Troubles sanguins et lymphatiques : rare : leucopénie, agranulocytose, thrombocytopénie, aplasie médullaire, anémie hémolytique.
  • Troubles immunitaires : rare : réactions d'hypersensibilité, essentiellement dermatologiques chez les sujets prédisposés aux réactions allergiques et asthmatiques.
  • Troubles du métabolisme et de la nutrition :
    • Fréquent :
      • Hyperglycémie, hyperuricémie. L'emploi de ce diurétique sera soigneusement discuté chez les sujets goutteux et diabétiques.
      • Hypokaliémie, notamment en cas de diurèse intensive, et particulièrement grave chez les sujets âgés, dénutris, cirrhotiques, coronariens, insuffisants cardiaques.
      • Hyponatrémie avec hypovolémie, à l'origine d'une déshydratation et d'une hypotension orthostatique, voire d'un syndrome confusionnel ; la perte concomitante d'ions chlore peut secondairement entraîner une alcalose métabolique compensatrice : l'incidence et l'amplitude de cet effet sont faibles.
    • Exceptionnel : hypercalcémie.
  • Troubles du système nerveux : fréquent : vertiges ; rare : paresthésie, céphalées.
  • Troubles de la vision : rare : vision floue transitoire en début de traitement.
  • Troubles vasculaires : rare : vascularite nécrosante.
  • Troubles gastro-intestinaux : peu fréquent : nausée, constipation ; rare : pancréatite.
  • Troubles hépatobiliaires : rare : encéphalopathie hépatique en cas d'insuffisance hépatique (cf Contre-indications, Mises en garde et Précautions d'emploi).
  • Peau et tissus sous-cutanés : rare : possibilité d'aggravation d'un lupus érythémateux disséminé préexistant ; rare : syndrome de Lyell ; peu fréquent : des cas de réaction de photosensibilité ont été rapportés (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
  • Manifestations générales : fréquent : asthénie.
  • Constantes biologiques : fréquent : élévation du taux de lipides plasmatiques à fortes doses.

SURDOSAGE

Lié au candésartan cilexetil :
Symptômes :
Quelques cas de surdosage, dont un à 672 mg de candésartan cilexetil, ont été rapportés sans présenter de problème particulier.
En raison de l'activité pharmacologique de ce médicament, la manifestation principale d'un surdosage serait vraisemblablement une hypotension symptomatique et une sensation d'étourdissement.
Lié à l'hydrochlorothiazide :
Les signes de l'intoxication aiguë se manifestent surtout par des désordres hydroélectrolytiques (hyponatrémie, hypokaliémie). Cliniquement, possibilité de nausées, vomissements, hypotension artérielle, crampes, vertiges, somnolence, états confusionnels, polyurie ou oligurie allant jusqu'à l'anurie (par hypovolémie).
Lié à l'association :
Conduite à tenir :
Aucune information spécifique n'est disponible à propos du traitement d'un surdosage avec l'association candésartan cilexetil-hydrochlorothiazide. Cependant, les mesures suivantes sont suggérées :
  • L'induction de vomissements ou un lavage gastrique peuvent être envisagés dans certains cas.
  • En cas d'hypotension symptomatique, instituer un traitement symptomatique et surveiller les signes vitaux. Le patient doit être placé en position allongée, les jambes surélevées. Si nécessaire, augmenter la volémie en perfusant par exemple une solution saline isotonique. L'équilibre acide et électrolytique doit être vérifié et corrigé si besoin. Des médicaments sympathomimétiques peuvent être administrés si les mesures précédentes ne sont pas suffisantes.
Le candésartan n'est pas éliminé par hémodialyse.
La quantité d'hydrochlorothiazide éliminée par hémodialyse est inconnue.

PHARMACODYNAMIE

Antagoniste de l'angiotensine II et diurétique (C09DA : système cardiovasculaire).

Lié au candésartan cilexetil :
L'angiotensine II est la principale hormone vasoactive du système rénine-angiotensine-aldostérone qui joue un rôle essentiel dans la physiopathologie de l'hypertension et d'autres affections cardiovasculaires. Elle joue également un rôle important dans la pathogénie de l'atteinte et de l'hypertrophie d'organes cibles.
Les effets physiologiques majeurs de l'angiotensine II tels la vasoconstriction, la stimulation d'aldostérone, la régulation de l'homéostase hydrosodée et la stimulation de la croissance cellulaire s'exercent par l'intermédiaire du récepteur de type 1 (AT1).
Le candésartan cilexetil est une prodrogue rapidement transformée en produit actif, le candésartan, par hydrolyse de la fonction ester au cours de l'absorption gastro-intestinale. Le candésartan est un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II, sélectif des récepteurs de type AT1, avec une forte liaison et une dissociation lente du récepteur. Il n'a aucune activité agoniste.
Le candésartan n'a pas d'influence sur l'enzyme de conversion ou d'autres systèmes enzymatiques habituellement associés à l'utilisation d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion.
Comme il n'y a aucun effet sur la dégradation des kinines, ou sur le métabolisme des autres substances, telle la substance P, il est peu probable que la prise d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II soit associée à une toux. Dans des études cliniques contrôlées comparant le candésartan cilexetil à des inhibiteurs de l'enzyme de conversion, l'incidence de la toux a été plus faible chez les patients traités par le candésartan cilexetil. Le candésartan ne se lie à, ni ne bloque, aucun autre récepteur hormonal ou canal ionique ayant un rôle important dans la régulation cardiovasculaire.
L'antagonisme des récepteurs de l'angiotensine II (AT1) se traduit par une augmentation dose-dépendante des taux plasmatiques de rénine, d'angiotensine I et d'angiotensine II, et par une diminution de la concentration plasmatique d'aldostérone.
Le candésartan cilexetil administré aux doses thérapeutiques diminue significativement l'excrétion urinaire d'albumine chez les patients hypertendus diabétiques de type II présentant une microalbuminurie. Il diminue également la protéinurie chez les patients atteints de néphropathie d'étiologies variées. L'effet de l'ajout d'hydrochlorothiazide sur l'excrétion urinaire d'albumine chez ces patients n'a pas été étudié.
Lié à l'hydrochlorothiazide :
L'hydrochlorothiazide est un diurétique thiazidique qui agit en inhibant la réabsorption du sodium par le tubule au niveau du segment cortical de dilution. Il augmente l'excrétion urinaire du sodium et des chlorures et, à un moindre degré, l'excrétion du potassium et du magnésium, accroissant de la sorte la diurèse et exerçant une action antihypertensive.
Le délai d'apparition de l'activité diurétique est d'environ 2 heures.
Cette activité est maximale au bout de 4 heures et se maintient de 6 à 12 heures.
Lié à l'association :
Le candésartan et l'hydrochlorothiazide ont des effets antihypertenseurs additifs.
Chez les patients hypertendus, l'association de candésartan et d'hydrochlorothiazide administrée en une prise quotidienne a entraîné une diminution de la pression artérielle efficace et prolongée sur 24 heures, sans accélération réflexe de la fréquence cardiaque. Il n'y a pas eu d'effet rebond à l'arrêt du traitement.
Chez les patients insuffisamment contrôlés par 12,5 mg d'hydrochlorothiazide en monothérapie, l'addition de candésartan a entraîné une réduction supplémentaire de la pression artérielle diastolique de 6 mm Hg en moyenne.
La baisse de la pression artérielle diastolique est significativement plus importante avec l'association de 16 mg de candésartan et de 12,5 mg d'hydrochlorothiazide après 8 semaines de traitement qu'avec 16 mg de candésartan en monothérapie chez des patients non normalisés après 4 semaines de traitement par 16 mg de candésartan (différence de 2 mm Hg en moyenne entre les groupes).
Après administration d'une dose unique de l'association de 8 mg ou de 16 mg de candésartan et de 12,5 mg d'hydrochlorothiazide, l'effet antihypertenseur survient généralement dans les 2 heures. En traitement continu, la réduction maximale de la pression artérielle est généralement atteinte dans les 4 semaines et se maintient au cours du traitement prolongé.
Au cours de deux études cliniques randomisées, en double aveugle, l'incidence de la toux a été inférieure au cours du traitement par l'association candésartan-hydrochlorothiazide par rapport à celle rapportée sous traitement par l'association IEC-hydrochlorothiazide.
L'association candésartan-hydrochlorothiazide a montré une efficacité similaire quels que soient l'âge et le sexe des patients.

PHARMACOCINÉTIQUE

Lié au candésartan cilexetil :
Absorption, distribution :
Après administration orale, le candésartan cilexetil est transformé en produit actif : le candésartan. La biodisponibilité absolue du candésartan est d'environ 40 % après l'administration orale d'une solution de candésartan cilexetil.
La biodisponibilité relative de la forme comprimé par rapport à celle de la même solution orale est d'environ 34 % avec une très faible variabilité.
La concentration sérique maximale moyenne (Cmax) est atteinte 3 à 4 heures après la prise du comprimé. Les concentrations sériques de candésartan augmentent de façon linéaire avec l'augmentation des doses dans l'intervalle thérapeutique.
Aucune différence liée au sexe n'a été constatée dans la pharmacocinétique du candésartan. L'aire sous la courbe (AUC) des concentrations sériques de candésartan en fonction du temps n'est pas significativement modifiée par la prise de nourriture.
Le candésartan est fortement lié aux protéines plasmatiques (plus de 99 %). Le volume de distribution apparent du candésartan est de 0,1 l/kg.
Métabolisme, élimination :
Le candésartan est principalement excrété sous forme inchangée par voies urinaire et biliaire, et faiblement éliminé par métabolisme hépatique. Sa demi-vie terminale est d'environ 9 heures. Il n'y a pas d'accumulation lors d'administrations répétées.
La clairance plasmatique totale du candésartan est d'environ 0,37 ml/min/kg avec une clairance rénale d'environ 0,19 ml/min/kg. L'élimination rénale du candésartan se fait à la fois par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active.
Après administration orale de candésartan cilexetil marqué au carbone 14, environ 26 % de la dose sont excrétés dans l'urine sous forme de candésartan et 7 % sous forme de métabolite inactif ; environ 56 % de la dose sont retrouvés dans les fèces sous forme de candésartan et 10 % sous forme de métabolite inactif.
Populations à risque :
  • Sujets âgés (de plus de 65 ans) :
    La Cmax et l'aire sous la courbe du candésartan sont augmentées respectivement d'environ 50 % et 80 % comparativement à celles des sujets jeunes. Cependant, la réponse tensionnelle et l'incidence des effets secondaires ont été similaires après administration d'une même dose de candésartan chez les patients jeunes et chez les patients âgés de 65 à 75 ans.
  • Insuffisance rénale légère à modérée :
    La Cmax et l'aire sous la courbe du candésartan augmentent au cours de doses répétées d'environ 50 % et 70 % respectivement, mais la demi-vie d'élimination n'est pas modifiée par rapport à celle des patients dont la fonction rénale est normale.
    Les modifications correspondantes dans l'insuffisance rénale sévère sont d'environ 50 % et 110 % respectivement.
    La demi-vie terminale du candésartan est approximativement doublée dans l'insuffisance rénale sévère (cf Contre-indications). Les paramètres pharmacocinétiques des patients hémodialysés sont similaires à ceux des patients présentant une insuffisance rénale sévère.
  • Insuffisance hépatique légère à modérée :
    L'aire sous la courbe du candésartan est augmentée de 23 %.
Lié à l'hydrochlorothiazide :
Absorption, distribution :
L'hydrochlorothiazide est rapidement absorbé à partir du tractus gastro-intestinal avec une biodisponibilité absolue d'environ 70 %. La prise concomitante de nourriture augmente l'absorption d'environ 15 %.
La fixation de l'hydrochlorothiazide aux protéines plasmatiques est d'environ 60 %, le volume apparent de distribution d'environ 0,8 l/kg.
Métabolisme, élimination :
L'hydrochlorothiazide n'est pas métabolisé ; il est excrété pratiquement entièrement sous forme inchangée par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active. La demi-vie terminale de l'hydrochlorothiazide est d'environ 8 heures. Environ 70 % de la dose administrée par voie orale sont éliminés dans les urines en 48 heures.
Populations à risque :
La demi-vie terminale de l'hydrochlorothiazide est augmentée chez les patients présentant une altération de la fonction rénale.
Lié à l'association :
L'administration concomitante de l'hydrochlorothiazide et du candésartan n'a pas d'effet sur la pharmacocinétique de chacun des produits.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Lié à l'association :
Il n'y a aucune preuve d'une toxicité systémique anormale ou d'une toxicité particulière concernant un organe cible aux doses cliniques habituelles d'administration de l'association candésartan cilexetil et hydrochlorothiazide, par rapport aux données disponibles avec chacun des constituants.

CONDITIONS DE CONSERVATION

A conserver à une température ne dépassant pas + 30 °C.


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I
AMM3400937201728 (2005 rév 25.11.2008) 30 cp 8 mg/12,5 mg.
3400937201957 (2005 rév 25.11.2008) 90 cp 8 mg/12,5 mg.
3400935556844 (2000 rév 25.11.2008) 30 cp 16 mg/12,5 mg.
3400937202787 (2005 rév 25.11.2008) 90 cp 16 mg/12,5 mg.
  
Prix :21.67 euros (30 cp 8 mg/12,5 mg).
56.57 euros (90 cp 8 mg/12,5 mg).
22.74 euros (30 cp 16 mg/12,5 mg).
59.19 euros (90 cp 16 mg/12,5 mg).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.


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