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MYCAMINE®

micafungine

FORMES et PRÉSENTATIONS

Poudre (compacte ; blanche) pour solution pour perfusion à 50 mg et 100 mg : Flacons de 10 ml, boîtes unitaires.

COMPOSITION

	p flacon
Micafungine (DCI) sodique	50 mg
ou	100 mg

Excipients (communs) : lactose monohydraté, acide citrique anhydre et hydroxyde de sodium (pour ajuster le pH).

Teneur en lactose : 200 mg/flacon.

Après reconstitution chaque ml contient respectivement 10 mg (Mycamine 50 mg) et 20 mg (Mycamine 100 mg) de micafungine (sous forme sodique).

INDICATIONS

Mycamine est indiqué pour :

Adulte, adolescent >= 16 ans et personnes âgées :
- Traitement de la candidose invasive.
- Traitement de la candidose oesophagienne chez les patients pour lesquels un traitement intraveineux est approprié.
- Prévention des infections à candida chez les patients bénéficiant d'une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques ou chez les patients chez qui une neutropénie est attendue (taux absolu de neutrophiles < 500 cellules/µl) pendant au moins 10 jours.
Enfant (y compris nouveau-né) et adolescent < 16 ans :
- Traitement de la candidose invasive.
- Prévention des infections à candida chez les patients bénéficiant d'une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques ou chez les patients chez qui une neutropénie est attendue (taux absolu de neutrophiles < 500 cellules/µl) pendant au moins 10 jours.

La décision d'utiliser Mycamine doit tenir compte du risque potentiel de développement de tumeurs hépatiques (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). Ainsi, Mycamine ne doit être utilisé que si l'administration d'autres antifongiques n'est pas appropriée.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Il convient de tenir compte des recommandations officielles/nationales concernant l'utilisation appropriée des antifongiques.
Le traitement par Mycamine doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge des infections fongiques.
Les prélèvements destinés à la culture fongique et les autres examens de laboratoire pertinents (y compris l'histopathologie) doivent être réalisés avant le traitement afin d'isoler et d'identifier le ou les agent(s) pathogène(s) en cause. Le traitement peut être instauré avant de connaître les résultats des cultures et des autres examens de laboratoire. Cependant, une fois que ces résultats sont disponibles, le traitement antifongique doit être adapté en conséquence.
La posologie de Mycamine dépend du poids du patient comme indiqué dans les tableaux suivants :

Utilisation chez l'adulte, l'adolescent >= 16 ans et les personnes âgées :

Indication	Poids corporel > 40 kg	Poids corporel <= 40 kg
Traitement de la candidose invasive	100 mg/jour^*	2 mg/kg/jour^*
Traitement de la candidose oesophagienne	150 mg/jour	3 mg/kg/jour
Prévention des infections à candida	50 mg/jour	1 mg/kg/jour

^* Si la réponse au traitement est insuffisante, par exemple en cas de persistance de cultures positives ou en l'absence d'amélioration du tableau clinique, la posologie peut être augmentée à 200 mg/jour chez les patients dont le poids est > 40 kg ou à 4 mg/kg/jour chez les patients dont le poids est <= 40 kg.
Durée du traitement :

Candidose invasive : la durée du traitement de l'infection à candida doit être au moins de 14 jours. Le traitement antifongique doit être poursuivi pendant au moins 1 semaine après obtention de deux hémocultures négatives successives et après résolution des signes cliniques et des symptômes infectieux.
Candidose oesophagienne : dans le cadre du traitement de la candidose oesophagienne, Mycamine doit être administré pendant au moins 1 semaine après résolution des signes cliniques et des symptômes.
Prévention des infections à candida : dans un contexte de prévention des infections à candida, Mycamine doit être administré pendant au moins 1 semaine après la résolution de la neutropénie.

Utilisation chez l'enfant (y compris le nouveau-né) et l'adolescent < 16 ans :

Indication Poids corporel > 40 kg Poids corporel <= 40 kg

Traitement de la candidose invasive 100 mg/jour^* 2 mg/kg/jour^*

Prévention des infections à candida 50 mg/jour 1 mg/kg/jour

^* Si la réponse au traitement est insuffisante, par exemple, en cas de persistance de cultures positives ou en l'absence d'amélioration clinique, la posologie peut être augmentée à 200 mg/jour chez les patients dont le poids corporel est > 40 kg ou à 4 mg/kg/jour chez les patients dont le poids corporel est <= 40 kg.
Durée du traitement :
- Candidose invasive : la durée du traitement de l'infection à candida doit être au moins de 14 jours. Le traitement antifongique doit être poursuivi pendant au moins 1 semaine après obtention de deux hémocultures négatives successives et après résolution des signes cliniques et des symptômes infectieux.
- Prévention des infections à candida : dans un contexte de prévention des infections à candida, Mycamine doit être administré pendant au moins 1 semaine après la résolution de la neutropénie. L'expérience clinique disponible avec Mycamine chez les patients âgés de moins de 2 ans est limitée.
Sexe/Ethnie : Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire en fonction du sexe ou de l'ethnie (cf Pharmacocinétique).
Utilisation chez les patients ayant une atteinte hépatique : Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients ayant une atteinte hépatique légère à modérée (cf Pharmacocinétique). Actuellement, les données disponibles concernant l'utilisation de Mycamine chez les patients ayant une atteinte hépatique sévère sont insuffisantes et son utilisation n'est pas recommandée chez ces patients (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Pharmacocinétique).
Utilisation chez les patients atteints d'insuffisance rénale : Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale (cf Pharmacocinétique).

Après reconstitution et dilution, la solution doit être administrée en perfusion intraveineuse en 1 heure environ. Des perfusions plus rapides peuvent entraîner une plus grande fréquence des réactions liées à l'histamine.
Pour les instructions concernant la reconstitution : cf Modalités de manipulation et d'élimination.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Effets hépatiques :
Le développement de foyers d'altérations hépatocytaires (FHA) et de tumeurs hépatocellulaires après un traitement d'une durée de 3 mois ou plus a été observé chez le rat. Le seuil présumé de développement de tumeurs chez le rat se situe approximativement dans la fourchette de l'exposition clinique. La pertinence de cette donnée lors de l'utilisation thérapeutique chez l'homme ne peut pas être écartée. La fonction hépatique doit faire l'objet d'une surveillance étroite au cours d'un traitement par micafungine. Afin de réduire les risques de régénération adaptative et de formation potentielle ultérieure de tumeur hépatique, l'interruption précoce du traitement est recommandée en présence d'une élévation importante et persistante des ALAT/ASAT. Le traitement par micafungine doit être conduit après une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque, en particulier chez les patients ayant une altération sévère de la fonction hépatique ou des atteintes hépatiques chroniques connues comme pouvant correspondre à un stade précancéreux telles qu'une fibrose hépatique avancée, une cirrhose, une hépatite virale, des hépatopathies néonatales ou des déficits enzymatiques congénitaux ou en cas de traitement concomitant hépatotoxique et/ou génotoxique.

Le traitement par micafungine a été associé à une altération importante de la fonction hépatique (augmentation des ALAT, ASAT ou de la bilirubine totale > 3 fois la limite supérieure de la normale [LSN]) chez les volontaires sains et chez les patients. Chez certains patients, des cas plus sévères d'atteinte de la fonction hépatique, d'hépatite ou d'insuffisance hépatique parfois mortelles ont été rapportés. Les enfants < 1 an sembleraient plus à risque de développer des lésions hépatiques (cf Effets indésirables).
Au cours de l'administration de la micafungine, des réactions anaphylactoïdes/anaphylactiques, y compris un choc, peuvent survenir. Si ces réactions apparaissent, la perfusion de micafungine doit être interrompue et un traitement approprié doit être administré.
De rares cas d'hémolyse y compris une hémolyse intravasculaire aiguë ou une anémie hémolytique ont été rapportés chez des patients traités par micafungine. Les patients qui développent des signes biologiques ou cliniques d'hémolyse lors du traitement par micafungine doivent être étroitement surveillés pour déceler des signes d'aggravation de ces états pathologiques, et le rapport bénéfice/risque de la poursuite du traitement par micafungine doit être évalué.
La micafungine peut être à l'origine de troubles rénaux, d'insuffisance rénale et d'anomalies des tests de la fonction rénale. Les patients doivent être surveillés étroitement à la recherche d'aggravation de la fonction rénale.
L'administration concomitante de micafungine et d'amphotéricine B désoxycholate doit être uniquement envisagée si les bénéfices dépassent clairement les risques, en surveillant étroitement la toxicité de l'amphotéricine B désoxycholate (cf Interactions).
La toxicité du sirolimus, de la nifédipine ou de l'itraconazole doit être surveillée chez les patients recevant du sirolimus, de la nifédipine ou de l'itraconazole en association avec Mycamine, et la posologie de ces médicaments doit être réduite si nécessaire (cf Interactions).
L'incidence de certaines réactions indésirables a été plus importante chez les enfants que chez les adultes (cf Effets indésirables).
Ce médicament pour administration par voie intraveineuse contient du lactose. Les patients présentant des maladies héréditaires rares telles qu'une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :
La micafungine a un faible potentiel d'interactions avec les médicaments métabolisés par les voies du CYP3A.
Des études d'interaction médicamenteuse chez des volontaires sains ont été menées afin d'évaluer le potentiel d'interaction entre la micafungine et le mycophénolate mofétil, la ciclosporine, le tacrolimus, la prednisolone, le sirolimus, la nifédipine, le fluconazole, le ritonavir, la rifampicine, l'itraconazole, le voriconazole et l'amphotéricine B. Dans ces études, aucun signe de modification de la pharmacocinétique de la micafungine n'a été observé. Aucune adaptation de la posologie de micafungine n'est nécessaire lorsque ces médicaments sont administrés de façon concomitante. L'exposition (aire sous la courbe : ASC) de l'itraconazole, du sirolimus et de la nifédipine a légèrement augmenté en présence de la micafungine (respectivement 22 %, 21 % et 18 %).
L'administration concomitante de micafungine et d'amphotéricine B désoxycholate a été associée à une augmentation de 30 % de l'exposition à l'amphotéricine B désoxycholate. Comme cela peut avoir un retentissement clinique, cette administration concomitante doit être uniquement envisagée si les bénéfices dépassent clairement les risques, en surveillant étroitement la toxicité de l'amphotéricine B désoxycholate (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
La toxicité du sirolimus, de la nifédipine ou de l'itraconazole doit être surveillée chez les patients recevant du sirolimus, de la nifédipine ou de l'itraconazole en association avec Mycamine, et la posologie de ces médicaments doit être réduite si nécessaire (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de la micafungine chez la femme enceinte. Chez l'animal, la micafungine traverse la barrière placentaire et une toxicité sur la reproduction a été observée (cf Sécurité préclinique). Le risque potentiel en clinique n'est pas connu. Mycamine ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins d'une nécessité absolue.
On ne sait pas si la micafungine est excrétée dans le lait humain. Les études expérimentales chez l'animal ont montré une excrétion de la micafungine dans le lait maternel. La décision de poursuivre/interrompre l'allaitement ou de poursuivre/interrompre le traitement par Mycamine doit être prise en tenant en compte des avantages de l'allaitement pour l'enfant et des bénéfices d'un traitement par Mycamine pour la mère.
Une toxicité testiculaire a été observée chez l'animal (cf Sécurité préclinique). La micafungine pourrait potentiellement affecter la fertilité masculine chez l'homme.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Des réactions indésirables pouvant influencer l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines peuvent toutefois se manifester (cf Effets indésirables).

EFFETS INDÉSIRABLES

Le profil de tolérance de la micafungine est fondé sur les données issues de 3028 patients traités par micafungine dans le cadre d'essais cliniques : 2002 patients atteints d'infections à candida (y compris, candidémie, candidose invasive et candidose oesophagienne), 375 patients atteints d'aspergillose invasive (principalement infections réfractaires) et 651 patients en prévention d'infections fongiques systémiques.
Les patients traités par micafungine dans le cadre des essais cliniques représentent une population de patients dans un état critique nécessitant la prise de nombreux médicaments, incluant chimiothérapie anticancéreuse, immunosuppresseurs systémiques puissants et antibiotiques à large spectre. Ces patients présentaient de nombreuses pathologies sous-jacentes complexes, telles qu'hémopathies malignes et infections à VIH, ou avaient bénéficié d'une greffe et/ou étaient traités en soins intensifs. Les patients traités en prévention avec de la micafungine avaient bénéficié d'une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) et présentaient un risque élevé de développer des infections fongiques.
Au total, des réactions indésirables sont survenues, chez 32,2 % des patients. Les réactions indésirables le plus fréquemment rapportées ont été des nausées (2,8 %), une augmentation des phosphatases alcalines sanguines (2,7 %), des phlébites (2,5 %, principalement chez les patients infectés par le VIH, porteurs de cathéters périphériques), des vomissements (2,5 %) et l'augmentation de l'aspartate aminotransférase (2,3 %). Aucune différence cliniquement significative n'a été observée lorsque les données de tolérance ont été analysées en fonction du sexe ou de l'ethnie.
Dans la liste suivante, les effets indésirables sont présentés par classe de systèmes d'organes et selon la terminologie MedDRA. Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Fréquence : fréquent (>= 1/100, < 1/10), peu fréquent (>= 1/1000, < 1/100), rare (>= 1/10 000, < 1/1000), fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Affections hématologiques et du système lymphatique :

Fréquent : leucopénie, neutropénie, anémie.
Peu fréquent : pancytopénie, thrombopénie, éosinophilie, hypoalbuminémie.
Rare : anémie hémolytique, hémolyse (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Affections du système immunitaire :

Peu fréquent : réaction anaphylactique/anaphylactoïde (cf Mises en garde et Précautions d'emploi), hypersensibilité.

Affections endocriniennes :

Peu fréquent : hyperhidrose.

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Fréquent : hypokaliémie, hypomagnésémie, hypocalcémie.
Peu fréquent : hyponatrémie, hyperkaliémie, hypophosphatémie, anorexie.

Affections psychiatriques :

Peu fréquent : insomnie, anxiété, confusion.

Affections du système nerveux :

Fréquent : céphalées.
Peu fréquent : somnolence, tremblements, sensation vertigineuse, dysgueusie.

Affections cardiaques :

Peu fréquent : tachycardie, palpitations, bradycardie.

Affections vasculaires :

Fréquent : phlébite.
Peu fréquent : hypotension, hypertension, bouffées congestives.
Indéterminé : choc.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Peu fréquent : dyspnée.

Affections gastro-intestinales :

Fréquent : nausées, vomissements, diarrhée, douleur abdominale.
Peu fréquent : dyspepsie, constipation.

Affections hépatobiliaires :

Fréquent : augmentation des phosphatases alcalines (PA), augmentation de l'aspartate aminotransférase (ASAT), augmentation de l'alanine aminotransférase (ALAT), augmentation de la bilirubinémie (y compris hyperbilirubinémie), anomalie des tests hépatiques.
Peu fréquent : insuffisance hépatique (cf Mises en garde et Précautions d'emploi), augmentation des gamma- GT, ictère, cholestase, hépatomégalie, hépatite.
Indéterminé : atteintes hépatocellulaires parfois mortelles (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Fréquent : éruption cutanée.
Peu fréquent : urticaire, prurit, érythème.
Indéterminé : toxidermie.

Affections du rein et des voies urinaires :

Peu fréquent : augmentation de la créatinine, augmentation de l'urée sanguine, aggravation de l'insuffisance rénale.
Indéterminé : atteinte rénale (cf Mises en garde et Précautions d'emploi), insuffisance rénale aiguë.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

Fréquent : pyrexie, frissons.
Peu fréquent : thrombose au site d'injection, inflammation au site de perfusion, douleur au site d'injection, oedèmes périphériques.

Investigations :

Peu fréquent : augmentation de la lactate déshydrogénase sanguine.

Symptômes possibles de type allergique :: Des symptômes tels qu'une éruption cutanée et des frissons ont été rapportés dans les essais cliniques. La majorité d'entre eux étaient d'intensité légère à modérée et n'étaient pas limitant pour le traitement. Des réactions graves (par exemple, 0,2 % de réaction anaphylactoïde, 6/3028) ont été peu fréquemment rapportées lors du traitement par micafungine et seulement chez des patients atteints de pathologies sous-jacentes graves (par exemple, SIDA à un stade avancé, tumeurs malignes) nécessitant de multiples traitements concomitants.

Effets indésirables hépatiques :: L'incidence globale des effets indésirables hépatiques dans les essais cliniques avec la micafungine a été de 8,6 % (260/3028) des patients traités par micafungine. La majorité des effets indésirables hépatiques ont été légers à modérés. Les réactions les plus fréquentes ont été l'augmentation des PA (2,7 %), de l'ASAT (2,3 %), de l'ALAT (2,0 %), de la bilirubinémie (1,6 %) et des anomalies des tests hépatiques (1,5 %). Peu de patients (1,1 % ; 0,4 % de cas graves) ont interrompu le traitement en raison d'événements hépatiques. Des cas d'anomalies graves de la fonction hépatique sont survenus peu fréquemment (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Réactions au site d'injection :: Aucun des effets indésirables au site d'injection n'a limité le traitement.

Enfants :

L'incidence de certaines réactions indésirables (listées dans la liste ci-après) a été plus élevée chez les enfants que chez les adultes. De plus, les enfants < 1 an ont présenté environ 2 fois plus souvent une augmentation des ALAT, ASAT et PA que les enfants plus âgés (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). La raison la plus probable de ces différences a été l'existence de différentes pathologies sous-jacentes par rapport aux adultes ou enfants plus âgés au cours des études cliniques. Au moment de l'inclusion dans l'étude, la proportion d'enfants avec une neutropénie était beaucoup plus importante que celle des patients adultes (40,2 % des enfants et 7 % des adultes respectivement) de même pour l'allogreffe GCSH (29,4 % et 13,4 % respectivement) et les hématopathies malignes (29,1 % et 8,7 % respectivement).

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Fréquent : thrombopénie.

Affections cardiaques :

Fréquent : tachycardie.

Affections vasculaires :

Fréquent : hypertension, hypotension.

Affections hépatobiliaires

Fréquent : hyperbilirubinémie, hépatomégalie.

Affections du rein et des voies urinaires :

Fréquent : insuffisance rénale aiguë, augmentation de l'urée sanguine.

SURDOSAGE

Dans le cadre des essais cliniques, des doses quotidiennes répétées allant jusqu'à 8 mg/kg (dose totale maximale de 896 mg) ont été administrées chez des patients adultes sans qu'aucune toxicité dose-limitante n'ait été rapportée. Un cas d'erreur de posologie à 7,8 mg/kg/jour pendant 7 jours a été signalé chez un nouveau-né. Aucune réaction indésirable associée à cette dose élevée n'a été signalée. Aucun cas de surdosage de micafungine n'a été rapporté. En cas de surdosage, des mesures générales doivent être prises et un traitement symptomatique doit être administré. La micafungine est fortement liée aux protéines et n'est pas dialysable.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : autres antimycosiques pour usage systémique (code ATC : J02AX05).

Mode d'action :: La micafungine inhibe de façon non compétitive la synthèse du bêta-(1,3)-D-glucane, un constituant essentiel de la paroi cellulaire fongique. Le bêta-(1,3)-D-glucane n'est pas présent dans les cellules des mammifères.; La micafungine a montré une activité fongicide sur la plupart des espèces de candida et inhibe de façon importante la croissance active des filaments mycéliens d'aspergillus.

Relation PK/PD :: Une interaction pharmacodynamique de type additionnel ou synergique de la micafungine et de l'amphotéricine B a été constatée dans un modèle de souris présentant une aspergillose pulmonaire (immunodépression par hydrocortisone, infection intranasale par Aspergillus fumigatus).

Mécanisme(s) de résistance :: Comme pour tous les agents antimicrobiens, des cas de diminution de la sensibilité et de résistance ont été rapportés et des résistances croisées avec d'autres échinocandines ne peuvent être exclues. Une diminution de la sensibilité aux échinocandines a été associée à des mutations du gène Fks1 codant pour une sous-unité importante de la glucane synthase.

Valeurs critiques de sensibilité :

Un test de sensibilité a été réalisé selon des modifications de la méthode M27-A2 (espèces candida) et de la méthode M38-A (espèces aspergillus), respectivement, mises au point par le « Clinical and Laboratory Standards Institute » (CLSI). À ce jour, aucune technique standardisée des tests de sensibilité vis-à-vis des inhibiteurs de la synthèse du bêta-(1,3)-D-glucane n'a été mise au point, et les résultats des études de sensibilité ne sont pas nécessairement corrélés à l'évolution clinique.

Bien qu'aucune valeur critique de sensibilité n'ait été établie pour les échinocandines, une CMI <= 2 mg/l comprend > 99 % de tous les isolats cliniques de Candida sp sans scinder une espèce particulière et représente une concentration qui est facilement maintenue pendant l'intervalle entre deux prises. Les infections dues au Candida sp dans cet intervalle de CMI sont susceptibles de répondre au traitement.

La prévalence de la résistance peut varier géographiquement et avec le temps pour des espèces sélectionnées ; des informations sur les résistances observées localement sont souhaitables en particulier lors du traitement d'infections sévères. Cette information n'est qu'un indicateur de la probabilité que les espèces soient sensibles ou non à la micafungine. Le cas échéant, l'intervalle des résistances acquises pour chaque micro-organisme en Europe est indiqué entre parenthèses.

Espèces fréquemment sensibles [intervalles de la CMI en Europe, mg/l] :

Candida albicans [0,007-0,25] ; Candida glabrata [0,007-0,12] ; Candida tropicalis [0,007-0,12] ; Candida krusei [0,015-0,12] ; Candida kefyr [0,03-0,06] ; Candida parapsilosis [0,12-2] ; Candida guilliermondii [0,5] ; Candida lusitaniae [0,12-0,25] ; Candida spp [0,015-0,5] incluant Candida famata, Candida dubliniensis, Candida lipolytica, Candida pelliculosa, Candida rugosa, Candida stellatoidea et Candida zeylanoides.
Aspergillus fumigatus, Aspergillus flavus, Aspergillus niger, Aspergillus terreus, Aspergillus nidulans, Aspergillus versicolor
Forme mycélienne de champignons dimorphiques (par exemple Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis).

Espèces ayant pu développer une résistance acquise :: Aucune

Organismes présentant une résistance inhérente :: Cryptococcus sp, Pseudallescheria sp, Scedosporium sp, Fusarium sp, Trichosporon sp, Zygomycetes sp.

Informations issues des études cliniques :

Candidémie et candidose invasive :

La micafungine (100 mg/jour ou 2 mg/kg/jour) a été aussi efficace et mieux tolérée que l'amphotéricine B liposomale (3 mg/kg) comme traitement de première intention de la candidémie et de la candidose invasive dans une étude internationale de non-infériorité randomisée, en double aveugle. La micafungine et l'amphotéricine B liposomale ont été administrées pendant une durée médiane de 15 jours (fourchette de 4 à 42 jours chez l'adulte ; 12 à 42 jours chez l'enfant).

La non-infériorité a été prouvée chez les patients adultes et des résultats semblables ont été démontrés pour les sous-groupes de patients pédiatriques (y compris les nouveau-nés et les prématurés). Les résultats d'efficacité étaient concordants, indépendamment de l'espèce de candida infectante, du site primaire d'infection et du statut neutropénique (voir tableau). La micafungine a montré une baisse plus faible du pic moyen de la filtration glomérulaire estimée au cours du traitement (p < 0,001) ainsi qu'une plus faible incidence des réactions liées à la perfusion (p = 0,001) que l'amphotéricine B liposomale.

Succès thérapeutique global per protocole, essai sur la candidose invasive
	Micafungine		Amphotéricine B liposomale		Différence en % [IC 95 %]
	N	n (%)	N	n (%)	Différence en % [IC 95 %]
Patients adultes
Succès thérapeutique global	202	181 (89,6)	190	170 (89,5)	0,1 [-5,9 ; 6,1]⁽¹⁾
Succès thérapeutique global selon le statut neutropénique :
- Neutropénie à l'inclusion	24	18 (75,0)	15	12 (80,0)	0,7 [-5,3 ; 6,7]⁽²⁾
- Pas de neutropénie à l'inclusion	178	163 (91,6)	175	158 (90,3)	0,7 [-5,3 ; 6,7]⁽²⁾
Patients pédiatriques
Succès thérapeutique global	48	35 (72,9)	50	38 (76,0)	-2,7 [-17,3 ; 11,9]⁽³⁾
< 2 ans	26	21 (80,8)	31	24 (77,4)
Prématurés	10	7 (70,0)	9	6 (66,7)
Nouveau-nés (âgés de 0 jours à < 4 semaines)	7	7 (100)	5	4 (80)
De 2 à 15 ans	22	14 (63,6)	19	14 (73,7)
Résultats combinés (adultes et enfants), succès thérapeutique global selon l'espèce de candida
Candida albicans	102	91 (89,2)	98	89 (90,8)
Espèces non albicans⁽⁴⁾ : toutes	151	133 (88,1)	140	123 (87,9)
Candida tropicalis	59	54 (91,5)	51	49 (96,1)
Candida parapsilosis	48	41 (85,4)	44	35 (79,5)
Candida glabrata	23	19 (82,6)	17	14 (82,4)
Candida krusei	9	8 (88,9)	7	6 (85,7)

⁽¹⁾ Proportion micafungine moins proportion amphotéricine B liposomale, et intervalle de confiance bilatéral à 95 % de la différence du taux de succès global.

⁽²⁾ Ajusté selon le statut neutropénique ; critère principal.

⁽³⁾ La taille de la population pédiatrique n'a pas été déterminée pour tester la non-infériorité.

⁽⁴⁾ L'efficacité clinique a également été observée (< 5 patients) dans les espèces à Candida suivantes : Candida guilliermondii, Candida famata, Candida lusitaniae, Candida utilis, Candida inconspicua et Candida dubliniensis.

Candidose oesophagienne :: 518 patients ont reçu au moins une dose du médicament de l'essai dans une étude randomisée, menée en double aveugle ayant comparé la micafungine au fluconazole dans le traitement de la candidose oesophagienne en première intention. La durée médiane du traitement a été de 14 jours et la posologie quotidienne médiane était de 150 mg pour la micafungine (N = 260) et de 200 mg pour le fluconazole (N = 258). Un score endoscopique de 0 (guérison endoscopique) à la fin du traitement a été observé chez respectivement 87,7 % (228/260) et 88,0 % (227/258) des patients traités par micafungine et fluconazole (IC à 95 % de la différence [-5,9 % ; 5,3 %]). La limite inférieure de l'IC à 95 % s'est située au-dessus de la marge de non-infériorité de -10 %, prédéfinie, prouvant la non-infériorité. La nature et l'incidence des effets indésirables ont été comparables dans les deux groupes.

Prévention :: La micafungine a été plus efficace que le fluconazole en prévention des infections fongiques invasives au sein d'une population de patients à haut risque de développer une infection fongique systémique (patients bénéficiant d'une greffe de cellules souches hématopoïétiques [GCSH] dans une étude randomisée, multicentrique, en double aveugle). Le succès du traitement préventif a été défini comme l'absence d'infection fongique systémique prouvée, probable ou suspectée, jusqu'à l'arrêt du traitement et l'absence d'infection fongique systémique prouvée ou probable jusqu'à la fin de l'étude. La plupart des patients (97 % ; N = 882) avaient une neutropénie lors de l'inclusion (< 200 neutrophiles/µl). La neutropénie a persisté pendant une durée médiane de 13 jours. La dose quotidienne fixe de micafungine était de 50 mg (1,0 mg/kg) et la dose quotidienne fixe de fluconazole de 400 mg (8 mg/kg). La durée moyenne de traitement a été de 19 jours pour la micafungine et de 18 jours pour le fluconazole pour les adultes (N = 798) et de 23 jours dans les deux groupes d'enfants (N = 84).; Le taux de succès thérapeutique a été statistiquement plus élevé pour la micafungine que pour le fluconazole (survenue d'infections sous traitement de 1,6 % contre 2,4 %). La survenue d'infections sous traitement à aspergillus a été observée chez 1 patient traité par micafungine et chez 7 patients traités par le fluconazole et la survenue d'infections sous traitement prouvées ou probables à candida a été observée chez respectivement 4 et 2 patients. Les autres survenues d'infections sous traitement ont été causées par fusarium (1 et 2 patients, respectivement) et par zygomycetes (1 et 0 patient, respectivement). La nature et l'incidence des réactions indésirables ont été semblables dans les 2 groupes de traitement.

PHARMACOCINÉTIQUE

Absorption :: La micafungine est un médicament administré par voie intraveineuse.; La pharmacocinétique est linéaire pour des posologies quotidiennes comprises entre 12,5 mg et 200 mg et entre 3 mg/kg et 8 mg/kg. Aucune accumulation systémique n'a été mise en évidence après administration répétée et l'état d'équilibre est généralement atteint dans les 4 à 5 jours.

Distribution :: Après administration intraveineuse, les concentrations de micafungine décroissent de façon biexponentielle. Le médicament est rapidement distribué dans les tissus.; Dans la circulation systémique, la micafungine est fortement liée aux protéines plasmatiques (> 99 %), principalement à l'albumine. La liaison à l'albumine est indépendante de la concentration de micafungine (10-100 µg/ml).; Le volume de distribution à l'état d'équilibre (VD) a été d'environ 18-19 litres.

Métabolisme :: La micafungine inchangée est le principal composant circulant dans la circulation systémique. La micafungine s'est révélée être métabolisée en plusieurs composés, parmi lesquels M-1 (forme catéchol), M-2 (forme méthoxy de M-1) et M-5 (hydroxylation de la chaîne latérale), qui ont été détectés dans la circulation systémique. L'exposition à ces métabolites est faible et les métabolites ne contribuent pas à l'efficacité globale de la micafungine.; Même si la micafungine est un substrat du CYP3A in vitro, l'hydroxylation par le CYP3A n'est pas une voie majeure pour le métabolisme in vivo de la micafungine.

Élimination et excrétion :: La demi-vie terminale moyenne est d'environ 10-17 heures et reste constante jusqu'à des doses de 8 mg/kg et après administration unique ou répétée. La clairance totale a été de 0,15-0,3 ml/min/kg chez le sujet sain et le patient adulte, et est indépendante de la dose que ce soit après administration unique ou répétée.; Après une dose unique intraveineuse de micafungine marquée au ¹⁴C (25 mg) administrée à des volontaires sains, 11,6 % de la radioactivité a été retrouvée dans les urines et 71,0 % dans les selles pendant 28 jours. Ces données indiquent que l'élimination de la micafungine est principalement extrarénale. Au niveau du plasma, les métabolites M-1 et M-2 n'ont été détectés qu'à l'état de traces et le métabolite M-5, le métabolite le plus abondant, a représenté au total 6,5 % du composant d'origine.

Populations spéciales :

Enfants :: Chez les enfants, les valeurs de l'ASC ont été proportionnelles à la dose pour des doses allant de 0,5 à 4 mg/kg. La clairance a été influencée par l'âge, avec des valeurs moyennes de clairance chez les plus jeunes enfants (2-11 ans) environ 1,3 fois supérieures à celles observées chez les enfants plus âgés (12-17 ans). Les enfants plus âgés ont présenté des valeurs de clairance moyenne similaires à celles déterminées chez les patients adultes. La clairance moyenne chez les nouveau-nés prématurés (âge gestationnel d'environ 26 semaines) est environ 5 fois plus élevée que chez les adultes.

Sujet âgé :: Lorsque la micafungine a été administrée en perfusion unique d'une heure de 50 mg, la pharmacocinétique chez le sujet âgé (âgé de 66 à 78 ans) a été similaire à celle des sujets plus jeunes (20 à 24 ans). Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire chez le sujet âgé.

Patients ayant une atteinte hépatique :: Dans une étude réalisée chez les patients ayant une atteinte hépatique modérée (score de Child-Pugh 7-9 ; n = 8), la pharmacocinétique de la micafungine n'a pas été significativement différente de celle du sujet sain (n = 8). Ainsi, aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients ayant une atteinte hépatique légère à modérée. Dans une étude réalisée chez des patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh 10-12 ; n = 8), des concentrations plasmatiques de la micafungine plus faibles et des concentrations plasmatiques du métabolite hydroxyde (M-5) plus élevées ont été observées comparativement aux sujets sains (n = 8). Ces données sont insuffisantes pour recommander une adaptation posologique chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère.

Patients ayant une atteinte rénale :: Une atteinte rénale sévère (filtration glomérulaire [FG] < 30 ml/min) n'a pas affecté de façon importante la pharmacocinétique de la micafungine. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients ayant une atteinte rénale.

Sexe/Ethnie :: Le sexe ou l'ethnie (caucasienne, noire et orientale) n'a pas influencé de façon importante les paramètres pharmacocinétiques de la micafungine. Aucune adaptation posologique de la micafungine n'est nécessaire en fonction du sexe ou de l'ethnie.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Le développement de foyers d'altérations hépatocytaires (FHA) et de tumeurs hépatocellulaires chez le rat était dépendant à la fois de la posologie et de la durée du traitement par micafungine. Les FHA observés après un traitement de 13 semaines ou plus ont persisté au-delà de 13 semaines d'arrêt de traitement et ont évolués en tumeurs hépatocellulaires après une période sans traitement correspondant à la durée de l'espérance de vie des rats. Aucune étude de carcinogénicité standard n'a été réalisée mais le développement de FHA a été observé chez les rats femelles jusqu'à 20 mois et 18 mois après l'arrêt d'un traitement de 3 et 6 mois respectivement. Dans les deux études, l'augmentation du nombre/de l'incidence des tumeurs hépatocellulaires a été observée aussi bien après une période d'abstention thérapeutique de 18 et 20 mois dans le groupe recevant la dose élevée de 32 mg/kg/jour que dans le groupe traité par des doses plus faibles (bien que statistiquement non significatif). L'exposition plasmatique au seuil présumé de développement des tumeurs chez le rat (c'est-à-dire la dose à partir de laquelle aucune FHA et tumeurs hépatiques n'ont été détectées) se situait dans la même fourchette que l'exposition clinique. La pertinence du potentiel hépatocarcinogène de la micafungine lors de l'utilisation thérapeutique chez l'homme n'est pas connue.

La toxicologie de la micafungine suite à l'administration intraveineuse répétée chez le rat et/ou le chien a montré des effets indésirables au niveau du foie, des voies urinaires, des hématies et des organes de l'appareil reproducteur masculin. Les niveaux d'exposition pour lesquels ces effets ne se sont pas produits (NOAEL) ont été du même ordre que les niveaux d'expositions en clinique ou inférieurs à ceux-ci. Par conséquent, la survenue de ces effets indésirables peut être attendue lors de l'utilisation clinique de la micafungine chez l'homme.

Dans les tests pharmacologiques de tolérance standard, des effets histaminolibérateurs ainsi que des effets cardiovasculaires de la micafungine ont été mis en évidence et se sont révélés être dépendants de la durée au-dessus des valeurs seuil. L'augmentation de la durée de perfusion, réduisant la concentration plasmatique maximale, s'est révélée réduire ces effets.

Dans les études de toxicité à doses répétées menées chez le rat, les signes d'hépatotoxicité ont consisté en une augmentation des enzymes hépatiques et en des modifications dégénératives des hépatocytes, accompagnées de signes de régénération compensatrice. Chez le chien, les effets hépatiques ont consisté en une augmentation de poids et une hypertrophie centrolobulaire ; aucune modification dégénérative des hépatocytes n'a été observée.

Chez les rats, la vacuolisation de l'épithélium rénal pelvien, ainsi que la vacuolisation et l'épaississement (hyperplasie) de l'épithélium vésical ont été observés dans des études à doses répétées de 26 semaines. Dans une deuxième étude de 26 semaines, l'hyperplasie des cellules de transition dans la vessie est apparue avec une incidence bien plus faible. Ces observations ont montré une réversibilité sur une période de suivi de 18 mois. La durée de l'administration de micafungine dans ces études effectuées chez le rat (6 mois) a été supérieure à la durée habituelle de l'administration de micafungine chez les patients (cf Pharmacodynamie).

La micafungine a hémolysé le sang de lapin in vitro. Chez les rats, des signes d'anémie hémolytique ont été observés après injections répétées de micafungine en bolus. Aucune anémie hémolytique n'a été observée dans les études de doses répétées chez le chien.

Dans des études de reproduction et de développement, une réduction du poids de naissance des chiots a été observée. Un avortement s'est produit chez le lapin pour des doses de 32 mg/kg/jour. Les rats mâles traités par voie intraveineuse pendant 9 semaines ont montré une vacuolisation des cellules épithéliales du canal épididymaire, une augmentation de poids épididymaire et une diminution du nombre de spermatozoïdes (de 15 %). Cependant ces modifications ne se sont pas produites dans les études de 13 et 26 semaines. Chez les chiens adultes, une atrophie des tubes séminifères avec vacuolisation de l'épithélium séminifère et diminution du sperme dans les épididymes ont été constatées après un traitement prolongé (39 semaines) mais pas après 13 semaines de traitement. Chez les jeunes chiens, un traitement de 39 semaines n'a pas induit de lésions testiculaires ou épididymaires de manière dose-dépendante en fin de traitement, mais aux décours d'une période sans traitement de 13 semaines, une augmentation dose-dépendante de ces lésions a été notée dans les groupes traités en voie de guérison. Aucune altération de la fertilité chez le mâle ou la femelle n'a été observée dans les études évaluant la fertilité et le développement embryonnaire précoce chez le rat.

La micafungine n'a pas été mutagène ou clastogène lors de son évaluation au cours d'une série de tests standards in vitro et in vivo y compris des études in vitro sur la synthèse non programmée de l'ADN utilisant des hépatocytes de rats.

INCOMPATIBILITÉS

Ce médicament ne doit pas être mélangé ou perfusé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Modalités de manipulation/Élimination.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation (flacon non ouvert) :: 3 ans.

Flacon non ouvert : pas de précautions particulières de conservation.

Solution concentrée reconstituée dans le flacon :: La stabilité physicochimique a été démontrée jusqu'à 48 heures à 25 °C lorsque le produit est reconstitué avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) pour perfusion ou avec une solution de glucose à 50 mg/ml (5 %) pour perfusion.

Solution diluée pour perfusion :: La stabilité physicochimique a été démontrée jusqu'à 96 heures à 25 °C et à l'abri de la lumière, lorsque le produit est dilué avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) pour perfusion ou avec une solution de glucose à 50 mg/ml (5 %) pour perfusion.

Mycamine ne contient aucun conservateur. D'un point de vue microbiologique, les solutions à diluer reconstituées et diluées doivent être utilisées immédiatement. Si le produit n'est pas utilisé immédiatement, les durées et les conditions de conservation avant utilisation sont de la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C, à moins que la reconstitution et la dilution n'aient eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Mycamine ne doit pas être mélangé ou perfusé avec d'autres médicaments, à l'exception de ceux mentionnés ci-dessous. Mycamine doit être reconstitué et dilué comme suit dans des conditions aseptiques et à température ambiante :

Retirer le capuchon en plastique du flacon et désinfecter le bouchon à l'alcool.
Dans des conditions aseptiques, prélever 5 ml (d'un flacon/d'une poche de 100 ml) d'une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) pour perfusion ou d'une solution de glucose à 50 mg/ml (5 %) pour perfusion, puis les injecter lentement le long de la paroi interne du flacon de Mycamine. Bien que de la mousse se forme, on tâchera dans la mesure du possible d'en limiter la formation. Reconstituer le nombre suffisant de flacons de Mycamine pour obtenir la dose requise en mg (voir tableau ci-après).
Faire tourner délicatement le flacon. Ne pas agiter. La poudre va se dissoudre complètement. Utiliser la solution concentrée immédiatement. Le flacon est destiné à un usage unique. Par conséquent, prière de jeter immédiatement toute quantité inutilisée de la solution concentrée.
Prélever la totalité de la solution concentrée de chaque flacon et la réinjecter dans le flacon/la poche de perfusion d'origine. Utiliser la solution diluée pour perfusion immédiatement. La stabilité physicochimique a été démontrée jusqu'à 96 heures à 25 °C et à l'abri de la lumière lorsque le produit est dilué comme décrit ci-avant.
Retourner délicatement le flacon/la poche de perfusion pour disperser la solution diluée, mais ne pas agiter afin d'éviter toute formation de mousse. Ne pas utiliser la solution si elle est trouble ou si elle contient un précipité.
Conserver à l'abri de la lumière le flacon/la poche pour perfusion qui contient la solution diluée pour perfusion dans un sac opaque refermable.

Préparation de la solution pour perfusion :

Dose (mg)	Flacon de Mycamine à utiliser (mg/flacon)	Volume de chlorure de sodium (0,9 %) ou de glucose (5 %) à ajouter par flacon	Volume (concentration) de la poudre reconstituée	Solution pour perfusion standard (qsp 100 ml) Concentration finale
50	1 x 50	5 ml	environ 5 ml (10 mg/ml)	0,5 mg/ml
100	1 x 100	5 ml	environ 5 ml (20 mg/ml)	1,0 mg/ml
150	1 x 100 + 1 x 50	5 ml	environ 10 ml	1,5 mg/ml
200	2 x 100	5 ml	environ 10 ml	2,0 mg/ml

Après reconstitution et dilution, la solution doit être administrée sous forme de perfusion intraveineuse pendant environ 1 heure.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Médicament soumis à prescription hospitalière.
AMM	EU/1/08/448/001 ; CIP 3400938662726 (RCP rév 20.12.2010) 50 mg.
	EU/1/08/448/002 ; CIP 3400938662894 (RCP rév 20.12.2010) 100 mg.

Collect.

Prix ou tarif de responsabilité (HT) par UCD :	UCD 9314438 (flacon de poudre à 50 mg) : 266.00 euros.
	UCD 9314421 (flacon de poudre à 100 mg) : 430.00 euros.
Inscrit sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 65 %. Inscrit sur la liste des spécialités prises en charge en sus des GHS.

Titulaire de l'AMM : Astellas Pharma Europe BV, Elisabethhof 19, 2353 EW Leiderdorp, Pays-Bas.

ASTELLAS PHARMA
114, rue Victor-Hugo. 92300 Levallois-Perret
Tél : 01 55 91 75 00. Fax : 01 55 91 75 69
Info médic : Tél : 01 55 91 75 56

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