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TYVERB®

lapatinib

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé pelliculé à 250 mg (ovale, biconvexe ; gravé « GS XJG » sur une face ; jaune) :
Boîte de 140 (2 étuis de 70), sous plaquettes thermoformées de 10, présentant chacune une ligne de perforation par le milieu afin de permettre la séparation en dose quotidienne de 5 comprimés (posologie Tyverb/capécitabine).Boîte de 84, sous plaquettes thermoformées de 12, présentant chacune une ligne de perforation par le milieu afin de permettre la séparation en dose quotidienne de 6 comprimés (posologie Tyverb/inhibiteur de l'aromatase).Modèle hospitalier : Boîte de 70.

COMPOSITION

	p cp
Lapatinib (DCI) ditosylate monohydraté exprimé en lapatinib	250 mg

Excipients : cellulose microcristalline, povidone K 30, carboxyméthylamidon sodique (type A), stéarate de magnésium. Pelliculage : hypromellose, dioxyde de titane E 171, macrogol/PEG 400, polysorbate 80, oxydes de fer jaune et rouge E 172.

INDICATIONS

Tyverb est indiqué, dans le traitement du cancer du sein, avec surexpression des récepteurs HER2 (ErbB2) en association à la capécitabine, chez les patients ayant une maladie avancée ou métastatique en progression après un traitement antérieur ayant comporté une anthracycline, un taxane et un traitement ayant inclus du trastuzumab en situation métastatique (cf Pharmacodynamie).
Tyverb est indiqué, dans le traitement du cancer du sein, avec surexpression des récepteurs HER2 (ErbB2) en association à un inhibiteur de l'aromatase, chez les patientes ménopausées ayant une maladie métastatique avec des récepteurs hormonaux positifs et pour lesquelles la chimiothérapie n'est actuellement pas envisagée. Les patientes de l'étude d'enregistrement n'avaient pas été précédemment traitées par trastuzumab ou par un inhibiteur de l'aromatase (cf Pharmacodynamie).

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Le traitement par Tyverb doit être initié uniquement par un médecin expérimenté dans l'administration d'agents anticancéreux.
La surexpression des récepteurs HER2 (ErbB2) est définie par un score IHC3+, ou IHC2+ par immunohistochimie avec amplification génique, ou par amplification génique seule. Le statut HER2 devra être déterminé en utilisant une méthode précise et dûment validée.
La dose quotidienne de Tyverb ne doit pas être divisée. Tyverb doit être pris au moins une heure avant, ou une heure après un repas. Afin de minimiser la variabilité intra patient, l'administration de Tyverb devra être standardisée par rapport à la prise de nourriture, par exemple, systématiquement précéder un repas (cf Interactions, Pharmacocinétique pour les informations relatives à l'absorption).
Coût du traitement journalier : 90,63 euro(s).En cas d'oubli d'une prise, la dose oubliée ne devra pas être remplacée et la suivante sera prise comme prévu à la posologie journalière recommandée (cf Surdosage).
Se reporter au résumé des caractéristiques du produit du médicament coadministré avec Tyverb pour les détails concernant leur posologie incluant les réductions de doses, les contre-indications et les informations de sécurité d'emploi.

Posologie de Tyverb en association avec la capécitabine :: La posologie recommandée de Tyverb est de 1250 mg (soit 5 comprimés) en une prise par jour, en continu.; La dose recommandée de capécitabine est de 2000 mg/m²/jour, en deux prises à 12 heures d'intervalle, du jour J1 à J14 d'un cycle de 21 jours (cf Pharmacodynamie). La capécitabine doit être prise au cours d'un repas, ou dans les 30 minutes suivant la prise alimentaire. Voir le résumé des caractéristiques du produit de la capécitabine.

Posologie de Tyverb en association avec un inhibiteur de l'aromatase :: La posologie recommandée de Tyverb est de 1500 mg (soit six comprimés) en une prise par jour, en traitement continu.; Pour la dose de l'inhibiteur d'aromatase coadministré, se référer au résumé des caractéristiques du produit correspondant.

Report de prise et réduction de la posologie :

Événements cardiaques :: Le traitement par Tyverb doit être arrêté en cas de diminution symptomatique de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG), ce qui constitue un événement de grade 3 ou plus selon la classification du NCI - CTCAE (National Cancer Institute - Common Terminology Criteria for Adverse Events), ou si la valeur de la FEVG décroît à une valeur inférieure à la limite normale (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). Tyverb pourra être réadministré à une posologie réduite (1000 mg/jour quand il est administré avec la capécitabine ou 1250 mg/jour quand il est administré avec un inhibiteur de l'aromatase) après une interruption d'au moins 2 semaines et à condition que la FEVG soit revenue à une valeur normale et que le patient soit asymptomatique.

Atteinte pulmonaire interstitielle/pneumopathie :: Le traitement par Tyverb devra être arrêté chez les patients présentant des symptômes pulmonaires de grade 3 ou plus selon la classification du NCI - CTCAE (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Autres toxicités :: Une interruption ou un arrêt du traitement par Tyverb doit être envisagé chez les patients présentant une toxicité de grade 2 ou plus selon la classification du NCI - CTCAE. Après diminution de la toxicité, soit un retour au grade 1 ou à la normale, la reprise du traitement pourra être envisagée à une posologie de 1250 mg/jour en association avec la capécitabine, ou 1500 mg/jour en association avec un inhibiteur de l'aromatase. En cas de réapparition de la toxicité, le traitement par Tyverb pourra être repris à une posologie réduite (1000 mg/jour en association avec la capécitabine ou 1250 mg/jour en association avec un inhibiteur de l'aromatase).

Insuffisance rénale :: Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée. Tyverb doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère, en raison de l'absence de données dans cette population (cf Pharmacocinétique).

Insuffisance hépatique :: En cas d'altérations sévères de la fonction hépatique, le traitement par Tyverb devra être arrêté et ne pas être réintroduit (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).; L'administration de Tyverb chez des patients ayant une insuffisance hépatique modérée à sévère devra être envisagée avec prudence en raison d'une augmentation de l'exposition systémique au médicament. Les données chez des patients insuffisants hépatiques sont actuellement insuffisantes pour émettre des recommandations en termes d'adaptation posologique (cf Pharmacocinétique).

Enfants :: Tyverb n'est pas recommandé chez l'enfant du fait de l'insuffisance des données en termes de sécurité et d'efficacité.

Sujets âgés :: Les données actuellement disponibles quant à l'utilisation de Tyverb et de la capécitabine chez les sujets âgés de plus de 65 ans sont limitées.; Dans l'étude de phase III de Tyverb en association avec le létrozole, sur la totalité des patientes ayant un cancer du sein métastatique avec des récepteurs hormonaux positifs (population en intention de traiter : N = 642), 44 % étaient âgées de plus de 65 ans. Globalement, aucune différence en termes d'efficacité et de tolérance n'a été observée entre ces patientes et les patientes de moins de 65 ans.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Des cas de diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ont été rapportés avec le lapatinib (cf Effets indésirables). Le lapatinib n'a pas été évalué chez des patients souffrant d'insuffisance cardiaque symptomatique. L'administration de Tyverb devra faire l'objet d'une attention particulière chez les patients dont la fonction ventriculaire gauche est susceptible d'être diminuée (incluant la coadministration d'agents potentiellement cardiotoxiques). Chez tous les patients, une évaluation de la fonction cardiaque, incluant la détermination de la FEVG devra être réalisée préalablement à toute initiation de traitement par Tyverb afin de s'assurer que la valeur de base de la FEVG se situe dans les limites normales. La FEVG devra être contrôlée tout au long du traitement par Tyverb afin de s'assurer de l'absence de diminution de la FEVG en dessous des valeurs limites acceptables (cf Posologie et Mode d'administration).
Dans certains cas, la diminution de la FEVG peut être sévère et conduire à une insuffisance cardiaque. Des cas de décès ont été rapportés, la causalité de ces décès étant cependant incertaine.
Aucune étude spécifique n'a été conduite pour évaluer le potentiel du lapatinib à allonger l'intervalle QT. Une faible augmentation de l'intervalle QTc, concentration-dépendante, a été observée dans une étude d'escalade de dose du lapatinib, ouverte, non contrôlée chez des patients ayant un cancer avancé, de telle sorte qu'un effet sur l'intervalle QT ne peut être exclu. Tyverb doit être administré avec prudence chez des patients ayant des facteurs favorisant l'allongement de l'intervalle QTc (incluant une hypokaliémie, une hypomagnésémie, un syndrome du QT long congénital ou une coadministration avec des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT). L'hypokaliémie ou l'hypomagnésémie doit être corrigée avant le traitement. Des électrocardiogrammes avec mesure du QT doivent être effectués avant l'administration de Tyverb et pendant le traitement.
L'utilisation de lapatinib a été associée à des cas de toxicité pulmonaire, notamment des atteintes pulmonaires interstitielles et des pneumopathies (cf Effets indésirables). Les patients devront être étroitement surveillés afin de détecter les symptômes d'une éventuelle toxicité pulmonaire (dyspnée, toux, fièvre) et le traitement doit être arrêté chez les patients présentant des symptômes de grade 3 ou plus, selon le NCI-CTCAE. La toxicité pulmonaire peut être sévère et conduire à une insuffisance respiratoire. Des cas de décès ont été rapportés, la causalité de ces décès étant cependant incertaine.
Des cas d'hépatotoxicité, d'évolution rarement fatale, sont survenus lors de l'utilisation de Tyverb. A l'initiation du traitement, les patients doivent être prévenus du risque d'hépatotoxicité. La fonction hépatique (transaminases, bilirubine, phosphatases alcalines) doit être évaluée avant l'initiation du traitement, puis mensuellement ou selon la situation clinique. Tyverb doit être arrêté et ne pas être réintroduit en cas d'altérations sévères de la fonction hépatique.
Chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée à sévère, le traitement par Tyverb devra faire l'objet d'une attention particulière (cf Posologie et Mode d'administration, Pharmacocinétique).
Chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère, Tyverb devra être utilisé avec précaution (cf Posologie et Mode d'administration, Pharmacocinétique).
Des cas de diarrhée, parfois sévère, ont été rapportés sous traitement par Tyverb (cf Effets indésirables). A l'initiation du traitement, le transit intestinal des patients et autres symptômes (tels que fièvre, crampes, nausée, vomissements, sensation vertigineuse et soif) doivent être évalués pour détecter tout changement pendant le traitement et identifier les patients à risque plus élevé de diarrhées. Il est indispensable de demander aux patients de signaler rapidement toute modification de leur transit intestinal. Une prise en charge précoce de la diarrhée à l'aide de médicaments antidiarrhéiques est importante. En cas de diarrhée sévère, une réhydratation hydroélectrolytique orale ou intraveineuse peut s'avérer nécessaire avec interruption ou arrêt du traitement par Tyverb (cf Posologie et Mode d'administration : Report de prise et réduction de la posologie, Autres toxicités).
L'administration concomitante d'inducteurs du cytochrome CYP3A4 doit être évitée en raison du risque de diminution de l'exposition au lapatinib (cf Interactions).
L'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du cytochrome CYP3A4 doit être évitée en raison du risque d'augmentation de l'exposition au lapatinib (cf Interactions).
La consommation de jus de pamplemousse doit être évitée pendant le traitement par le Tyverb (cf Interactions).
La coadministration de Tyverb avec des médicaments administrés par voie orale, substrats du cytochrome CYP3A4 et ayant un index thérapeutique étroit, doit être évitée (cf Interactions).
La coadministration de Tyverb avec des médicaments substrats du cytochrome CYP2C8 et ayant un index thérapeutique étroit doit être évitée (cf Interactions).
L'administration concomitante d'un traitement contenant des substances augmentant le pH gastrique doit être évitée, en raison du risque de diminution de la solubilité et de l'absorption du lapatinib (cf Interactions).

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :

Effets des autres médicaments sur le lapatinib :: Le lapatinib est essentiellement métabolisé via le cytochrome CYP3A (cf Pharmacocinétique).; Chez les volontaires sains recevant du kétoconazole, puissant inhibiteur du cytochrome CYP3A4, à la dose de 200 mg deux fois par jour pendant 7 jours, l'exposition systémique au lapatinib (100 mg par jour) a été augmentée d'environ 3,6 fois et la demi-vie de 1,7 fois. La coadministration de Tyverb avec les inhibiteurs puissants du cytochrome CYP3A4 (par exemple : ritonavir, saquinavir, télithromycine, kétoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole, néfazodone) doit être évitée. La coadministration de Tyverb avec des inhibiteurs modérés du cytochrome CYP3A4 devra faire l'objet d'une attention particulière et les effets indésirables devront être étroitement surveillés.; Chez les volontaires sains recevant de la carbamazépine, un inducteur du cytochrome CYP3A4, à la dose de 100 mg deux fois par jour pendant 3 jours et 200 mg deux fois par jour pendant 17 jours, l'exposition systémique au lapatinib a été diminuée d'environ 72 %. La coadministration de Tyverb avec les inducteurs connus du cytochrome CYP3A4 (par exemple : rifampicine, rifabutine, carbamazépine, phénytoïne ou millepertuis [Hypericum perforatum]) doit être évitée.; Le lapatinib est un substrat des protéines de transport Pgp et BCRP. Les inhibiteurs (kétoconazole, itraconazole, quinidine, vérapamil, ciclosporine, érythromycine) et les inducteurs (rifampicine, millepertuis) de ces protéines peuvent altérer l'exposition et/ou la distribution du lapatinib (cf Pharmacocinétique).; La solubilité du lapatinib est pH-dépendante. L'administration concomitante d'un traitement contenant des substances augmentant le pH gastrique doit être évitée, en raison du risque de diminution de la solubilité et de l'absorption du lapatinib.

Effets du lapatinib sur les autres médicaments :: In vitro, le lapatinib inhibe le cytochrome CYP3A4 à des concentrations cliniquement pertinentes. La coadministration de Tyverb et du midazolam par voie orale a entraîné une augmentation de l'ASC du midazolam d'environ 45 %. Aucune augmentation cliniquement significative n'a été observée après administration du midazolam par voie intraveineuse. La coadministration de lapatinib et de médicaments, administrés par voie orale, ayant un index thérapeutique étroit et substrats du CYP3A4 (par exemple : cisapride, pimozide et quinidine) doit être évitée (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Pharmacocinétique).; In vitro, le lapatinib inhibe le cytochrome CYP2C8 à des concentrations cliniquement pertinentes. La coadministration de Tyverb et de médicaments ayant un index thérapeutique étroit et substrats du CYP2C8 (par exemple : répaglinide) doit être évitée (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Pharmacocinétique).; La coadministration de lapatinib et de paclitaxel par voie intraveineuse a augmenté l'imprégnation en paclitaxel de 23 % en raison de l'inhibition du cytochrome CYP2C8 et/ou de la Pgp par le lapatinib. Une augmentation de l'incidence et de la sévérité des diarrhées et neutropénies a été observée avec cette association dans les essais cliniques. La prudence est recommandée lors de la coadministration de lapatinib et de paclitaxel.; La coadministration de lapatinib et de docétaxel administré par voie intraveineuse n'a pas entraîné de modification significative de l'ASC ou de la Cmax pour aucune de ces deux substances actives. Toutefois, une augmentation des neutropénies induites par le docétaxel a été observée.; La coadministration de Tyverb et d'irinotécan (administré dans le cadre du protocole de chimiothérapie FOLFIRI) a entraîné une augmentation de l'ASC du SN-38, le métabolite actif d'irinotécan, d'environ 40 %. Le mécanisme précis de cette interaction n'est pas connu, mais est supposé résulter de l'inhibition par le lapatinib d'une ou plusieurs protéines de transport. En cas de coadministration de Tyverb et d'irinotécan, les effets indésirables doivent être étroitement surveillés et une diminution de la posologie d'irinotécan doit être envisagée.; In vitro, le lapatinib inhibe la protéine de transport Pgp à des concentrations cliniquement pertinentes. La coadministration de lapatinib et de digoxine administrée par voie orale a entraîné une augmentation de l'ASC de la digoxine d'environ 80 %. Il faudra faire preuve de prudence en cas d'administration concomitante de lapatinib et de médicaments substrats de la Pgp à index thérapeutique étroit et une diminution de la dose du substrat de la Pgp devra être envisagée.; In vitro, le lapatinib inhibe les protéines de transport BCRP et OATP1B1. La pertinence clinique de cet effet n'a pas été évaluée. Il ne peut être exclu que le lapatinib affecte la pharmacocinétique des substrats de la BCRP (par exemple topotécan) et de l'OATP1B1 (par exemple rosuvastatine) ; cf Pharmacocinétique.; L'administration concomitante de Tyverb avec la capécitabine, le létrozole ou le trastuzumab ne modifie pas significativement la pharmacocinétique de ces médicaments (ou des métabolites de la capécitabine) ou du lapatinib.

Interactions nutritionnelles :

Interactions avec la prise de nourriture et de boisson :: La biodisponibilité du lapatinib est augmentée jusqu'à environ 4 fois par la nourriture, en fonction par exemple, de la teneur en graisses du repas (cf Posologie et Mode d'administration, Pharmacocinétique).; Le jus de pamplemousse peut inhiber le cytochrome CYP3A4 dans l'intestin et augmenter la biodisponibilité du lapatinib ; sa consommation doit être évitée pendant le traitement par Tyverb.

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Il n'y a pas de données suffisamment pertinentes sur l'utilisation de Tyverb chez la femme enceinte. Chez l'animal, les études ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (cf Sécurité préclinique). Le risque potentiel dans l'espèce humaine est inconnu.
Tyverb ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue. Il est recommandé aux femmes en âge de procréer d'avoir recours à une méthode efficace de contraception et d'éviter de débuter une grossesse pendant le traitement par Tyverb.
L'innocuité de Tyverb pendant l'allaitement n'a pas été établie. Aucune donnée sur le passage du lapatinib dans le lait maternel n'est disponible. Un retard de croissance a été observé chez les jeunes rats exposés au lapatinib via le lait maternel. L'allaitement doit être interrompu chez les femmes recevant un traitement contenant Tyverb.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Aucune étude n'a été réalisée concernant les effets du lapatinib sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. De par sa pharmacologie, il est peu probable que le lapatinib ait un effet délétère sur ces activités. L'état clinique du patient et le profil des effets indésirables du lapatinib doivent être pris en considération lors de l'évaluation de l'aptitude du patient à effectuer des tâches exigeant des compétences motrices ou cognitives, ou des facultés de discernement.

EFFETS INDÉSIRABLES

La sécurité d'emploi du lapatinib a été évaluée en monothérapie ou en association à d'autres chimiothérapies dans divers cancers chez plus de 11 000 patients, incluant 198 patients ayant reçu du lapatinib en association avec la capécitabine et 654 patients ayant reçu du lapatinib en association avec le létrozole (cf Pharmacodynamie).
Les effets indésirables le plus fréquemment observés (> 25 %) au cours du traitement avec le lapatinib étaient des évènements gastro-intestinaux (tels que les diarrhées, nausées et vomissements) et des rashs. L'érythro-dysesthésie palmo-plantaire était également fréquente (> 25 %) quand le lapatinib était administré avec la capécitabine. L'incidence de l'érythro-dysesthésie palmo-plantaire était similaire entre les bras lapatinib + capécitabine et capécitabine seule. La diarrhée a été l'effet indésirable ayant conduit le plus fréquemment à un arrêt du traitement quand le lapatinib était administré en association avec la capécitabine ou avec le létrozole.
La convention suivante a été utilisée pour la classification de la fréquence des effets indésirables : très fréquent (>= 1/10) ; fréquent (>= 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (>= 1/1000 à < 1/100) ; rare (>= 1/10 000 à < 1/1000) ; très rare (< 1/10 000) et non connu (les données disponibles ne permettant aucune estimation).
Pour chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Les effets indésirables suivants ont été rapportés comme étant associés au lapatinib seul ou en association avec la capécitabine ou le létrozole :
Affections du système immunitaire :

Rare : Réactions d'hypersensibilité (incluant anaphylaxie) : cf Contre-indications.

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Très fréquent : Anorexie.

Affections psychiatriques :

Très fréquent : Insomnie⁽¹⁾.

Affections du système nerveux :

Très fréquent : Céphalées⁽²⁾.
Fréquent : Céphalées⁽¹⁾.

Affections cardiaques :

Fréquent : Diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (cf Posologie et Mode d'administration : Réduction de la posologie, Événements cardiaques, Mises en garde et Précautions d'emploi).

Affections vasculaires :

Très fréquent : Bouffées de chaleur⁽²⁾.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Très fréquent : Epistaxis⁽²⁾, toux⁽²⁾, dyspnée⁽²⁾.
Peu fréquent : Atteinte pulmonaire interstitielle, pneumopathie.

Affections gastro-intestinales :

Très fréquent : Diarrhées pouvant conduire à une déshydratation (cf Posologie et Mode d'administration : Report de prise et réduction de la posologie, Autres toxicités, Mises en garde et Précautions d'emploi), nausée, vomissements, dyspepsie⁽¹⁾, stomatite⁽¹⁾, constipation⁽¹⁾, douleurs abdominales⁽¹⁾.
Fréquent : Constipation⁽²⁾.

Affections hépatobiliaires :

Fréquent : Hyperbilirubinémie, hépatotoxicité (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Très fréquent : Rash, incluant dermatite acnéiforme (cf Posologie et Mode d'administration : Report de prise et réduction de la posologie, Autres toxicités), sécheresse cutanée⁽¹⁾⁽²⁾, érythrodysesthésie palmo-plantaire⁽¹⁾, alopécie⁽²⁾, prurit⁽²⁾.
Fréquent : Affections de l'ongle (incluant paronychie).

Affections musculosquelettiques et systémiques :

Très fréquent : Douleurs au niveau des extrémités⁽¹⁾⁽²⁾, douleurs dorsales⁽¹⁾⁽²⁾, arthralgies⁽²⁾.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

Très fréquent : Fatigue, inflammation des muqueuses⁽¹⁾, asthénie⁽²⁾.

⁽¹⁾ Ces effets indésirables ont été observés quand le lapatinib était administré en association avec la capécitabine.

⁽²⁾ Ces effets indésirables ont été observés quand le lapatinib était administré en association avec le létrozole.

Diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) et allongement de l'intervalle QT :: Des cas de diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ont été rapportés chez environ 1 % des patients traités par lapatinib et étaient asymptomatiques dans plus de 90 % des cas. Les diminutions de la FEVG ont été totalement corrigées ou ont été améliorées dans plus de70 % des cas, dans 60 % de ces cas après l'arrêt du traitement par lapatinib, et dans 40 % de ces cas alors que le lapatinib a été poursuivi. Des diminutions de la FEVG symptomatiques ont été observées chez environ 0,2 % des patients traités par lapatinib en monothérapie ou en association avec d'autres agents anticancéreux. Les symptômes observés ont inclus une dyspnée, une insuffisance cardiaque et des palpitations. Au total, 58 % des patients symptomatiques ont présenté une disparition totale des symptômes. Les diminutions de la FEVG ont été rapportées chez 2,5 % des patients ayant reçu le lapatinib en association avec la capécitabine, par rapport à 1,0 % avec la capécitabine seule. Une diminution de la FEVG a été rapportée dans 3,1 % des patients ayant reçu du lapatinib en association avec le létrozole comparé à 1,3 % des patients ayant reçu du létrozole plus placebo.; Une faible augmentation de l'intervalle QTc, concentration-dépendante, a été observée dans une étude non contrôlée de phase I. Le potentiel du lapatinib à allonger l'intervalle QTc ne peut être exclu (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Diarrhée :: Une diarrhée a été observée chez environ 65 % des patients traités par lapatinib associé à la capécitabine et chez 64 % des patients traités par lapatinib associé au létrozole. La plupart des cas de diarrhée étaient de grade 1 ou 2 et n'ont pas nécessité un arrêt du traitement par lapatinib. Les diarrhées ont en général bien répondu au traitement lors d'une prise en charge précoce (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).; Toutefois, quelques cas d'insuffisance rénale aiguë, secondaires à une déshydratation sévère induite par une diarrhée, ont été rapportés.

Rash :: Un rash a été observé chez environ 28 % des patients traités par lapatinib associé à la capécitabine et chez 45 % des patients ayant reçu du lapatinib en association avec le létrozole. En général, les rashs ont été de faible grade et n'ont pas nécessité l'arrêt du traitement par lapatinib. Il est recommandé aux médecins prescripteurs d'effectuer un examen cutané avant le traitement et régulièrement pendant le traitement. Il est fortement suggéré aux patients présentant des réactions cutanées d'éviter toute exposition au soleil et d'appliquer un écran solaire d'indice élevé > 30. Si une réaction cutanée apparaît, un examen corporel complet doit être effectué à chaque visite jusqu'à 1 mois après la résolution. Les patients avec des réactions cutanées étendues ou persistantes doivent être orientés vers un dermatologue.

SURDOSAGE

Aucun antidote spécifique de l'inhibition de la phosphorylation des récepteurs à activité tyrosine kinase EGFR (ErbB1) et/ou HER2 (ErbB2) n'existe. La dose maximale de lapatinib administrée par voie orale dans les études cliniques est de 1800 mg en une prise par jour.
Des cas, asymptomatiques et symptomatiques, de surdosage ont été rapportés chez des patients traités par Tyverb. Chez les patients ayant reçu jusqu'à 5000 mg de lapatinib, les symptômes observés incluent les effets indésirables connus comme étant liés au lapatinib (cf Effets indésirables) et, dans certains cas, des douleurs au niveau du cuir chevelu et/ou une inflammation de la muqueuse. Dans un cas unique d'un patient ayant pris 9000 mg de Tyverb, une tachycardie sinusale (avec un ECG normal, par ailleurs) a également été observée.
Le lapatinib n'est pas excrété au niveau rénal de manière significative et est fortement lié aux protéines plasmatiques. Par conséquent, l'hémodialyse n'apparaît pas être une méthode efficace pour augmenter l'élimination du lapatinib.
Toute prise en charge complémentaire doit être définie selon le tableau clinique ou selon les recommandations des centres antipoison, lorsqu'elles sont disponibles.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : Inhibiteur de protéine kinase (code ATC : L01XE07).

Une autorisation de mise sur le marché « conditionnelle » a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie que des preuves supplémentaires sont attendues pour ce produit. L'Agence européenne du médicament (EMA) réévaluera toute nouvelle information sur ce médicament chaque année et, si nécessaire, le RCP sera mis à jour.

L'Agence européenne du médicament (EMA) a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Tyverb dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique, dans le traitement du carcinome du sein (cf Posologie et Mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Mécanisme d'action :: Le lapatinib, une 4-anilino-quinazoline, est un inhibiteur des domaines intracellulaires de la tyrosine kinase des récepteurs EGFR (ErbB1) et HER2 (ErbB2 ) [Valeur estimée du Ki^app : respectivement, 3nM et 13 nM], avec une faible dissociation à partir de ces récepteurs (demi-vie supérieure ou égale à 300 minutes). Le lapatinib inhibe la croissance des cellules tumorales dépendantes des récepteurs ErbB in vitro et chez plusieurs espèces animales.; L'effet inhibiteur de croissance du lapatinib a été testé sur des lignées cellulaires conditionnées avec du trastuzumab. In vitro, le lapatinib maintient une activité significative sur des lignées cellulaires de tumeurs du sein sélectionnées pour avoir une croissance à long terme sur un milieu contenant du trastuzumab.

Études cliniques :

Association Tyverb et capécitabine :

L'efficacité et la sécurité d'emploi de Tyverb utilisé en association à la capécitabine dans le cancer du sein chez des patientes ayant un bon indice de performance ont été évaluées au cours d'un essai clinique randomisé de phase III. A l'inclusion, les patientes éligibles avaient un cancer du sein à un stade localement avancé ou métastatique, surexprimant HER2, en progression après un traitement antérieur incluant taxanes, anthracyclines et trastuzumab. Toutes les patientes ont eu une évaluation de la FEVG (échocardiogramme ou scintigraphie cardiaque) avant initiation du traitement par Tyverb afin de s'assurer que la valeur de base de la FEVG était dans les limites normales. Lors de l'essai clinique, la FEVG a été contrôlée environ toutes les 8 semaines pendant la durée du traitement par Tyverb afin de s'assurer de l'absence de diminution de la FEVG en dessous de la valeur limite acceptable. La majorité (plus de 60 %) des diminutions de la FEVG ont été observées au cours des neuf premières semaines de traitement. Cependant, les données disponibles concernant des durées d'exposition plus longues sont limitées.

Les patientes étaient randomisées afin de recevoir, soit 1250 mg de Tyverb une fois par jour (sans interruption), en association à la capécitabine (2000 mg/m²/jour, du jour 1 au jour 14 d'un cycle de traitement de 21 jours), soit un traitement par capécitabine seule (2500 mg/m²/jour, du jour 1 au jour 14 d'un cycle de traitement de 21 jours). Le critère principal de l'étude était le délai jusqu'à la progression de la maladie (TTP : Time To Progression). L'évaluation a été effectuée par les investigateurs de l'étude et par un comité indépendant de surveillance des données (en aveugle pour ce dernier). L'étude a été arrêtée sur la base des résultats d'une analyse intermédiaire définie a priori montrant une amélioration du TTP chez les patientes traitées par Tyverb associé à la capécitabine. Dans l'intervalle de temps entre l'analyse intermédiaire et la fin des inclusions, 75 patients supplémentaires ont été inclus dans l'étude.

Le tableau 1 détaille l'analyse faite par les investigateurs sur la base des données recueillies à l'arrêt des inclusions :

Tableau 1 : Délai jusqu'à progression : données issues de l'étude EGF100151 (Tyverb/capécitabine)
	Évaluation des investigateurs
	Tyverb (1250 mg/j) + capécitabine (2000 mg/m²/j)	Capécitabine (2500 mg/m²/j)
	N = 198	N = 201
Nombre d'événements pour le TTP	121	126
TTP médian (sem)	23,9	18,3
Hazard ratio	0,72
(IC 95 %)	(0,56 ; 0,92)
Valeur du p	0,008

L'évaluation des données par un comité indépendant a également démontré que Tyverb, lorsqu'il était administré en association à la capécitabine, retardait significativement la progression de la maladie (Hazard ratio 0,57 [IC 95 % : 0,43 - 0,77], p = 0,0001), en comparaison à la capécitabine seule.

Les résultats de l'analyse actualisée de la survie globale au 28 septembre 2007 sont présentés dans le tableau 2 :

Tableau 2 : Données de survie globale de l'étude EGF100151 (Tyverb/capécitabine)

	Tyverb (1250 mg/j) + capécitabine (2000 mg/m²/j)	Capécitabine (2500 mg/m²/j)
	N = 207	N = 201
Nombre de patientes décédées	148	154
Survie globale médiane (sem)	74,0	65,9
Hazard ratio	0,9
(IC 95 %)	(0,71 ; 1,12)
Valeur du p	0,03

Dans le bras associant lapatinib et capécitabine, 4 (2 %) cas de progression de la maladie au niveau du système nerveux central ont été rapportés, par rapport à 13 (6 %) dans le bras capécitabine seule.

Association Tyverb et létrozole :

Tyverb a été étudié en association avec le létrozole pour le traitement des cancers avancés ou métastatiques, chez des femmes ménopausées ayant des récepteurs hormonaux positifs (récepteurs estrogènes [ER] positifs et/ou récepteurs progestérone [PgR] positifs).

L'étude de phase III (EGF30008) était une étude randomisée, en double aveugle versus placebo. Les patientes incluses dans cette étude n'avaient jamais reçu de traitement pour leur maladie métastatique. La période d'inclusion de l'étude (décembre 2003 - décembre 2006) a précédé la validation de l'utilisation du trastuzumab en association avec un inhibiteur de l'aromatase. Aucune étude comparative entre lapatinib et trastuzumab n'a été réalisée dans cette population de patients.

Dans la population surexprimant HER2, seules 2 patientes incluses avaient déjà reçu du trastuzumab, 2 patientes avaient déjà reçu un inhibiteur de l'aromatase et environ la moitié avait reçu du tamoxifène.

Les patientes étaient randomisées pour recevoir du létrozole 2,5 mg une fois par jour en association avec 1500 mg de Tyverb en une prise par jour ou du létrozole avec placebo. La randomisation était stratifiée selon les sites métastatiques de la maladie et selon le délai depuis la fin du traitement adjuvant par antiestrogène. Le statut HER2 a été déterminé rétrospectivement par un laboratoire central d'analyse. Parmi tous les patients randomisés pour recevoir le traitement, 219 patients avaient une tumeur surexprimant HER2 ; cette population constituait la population prédéfinie pour l'analyse du critère principal d'efficacité. 952 patientes avaient une tumeur HER2-négative et pour 115 patientes, le statut n'était pas confirmé (pas d'échantillon de tumeur, pas de résultat biologique ou autre raison).

Chez les patientes avec cancer du sein métastatique surexprimant HER2, la survie sans progression évaluée par les investigateurs était significativement supérieure dans le bras létrozole plus Tyverb comparé au bras létrozole plus placebo. Dans la population négative pour HER2, il n'y avait aucun bénéfice en terme de survie sans progression dans le bras létrozole plus Tyverb comparé au bras létrozole plus placebo (voir le tableau 3).

Tableau 3 : Données de survie sans progression de l'étude EGF 30008 (Tyverb/létrozole)
	Population surexprimant HER2		Population négative pour HER2
	N = 111	N = 108	N = 478	N = 474
	Tyverb 1500 mg/jour + Létrozole 2,5 mg/jour	Létrozole 2,5 mg/jour + placebo	Tyverb 1500 mg/jour + Létrozole 2,5 mg/jour	Létrozole 2,5 mg/jour + placebo
PFS médiane, semaines (IC 95 %)	35,4 (24,1-39,4)	13,0 (12,0-23,7)	59,7 (48,6-69,7)	58,3 (47,9-62,0)
Hazard Ratio	0,71 (0,53-0,96)		0,90 (0,77-1,05)
Valeur du p	0,019		0,188
Réponse objective (RO)	27,9 %	14,8 %	32,6 %	31,6 %
Odds Ratio	0,4 (0,2-0,9)		0,9 (0,7-1,3)
Valeur du p	0,021		0,26
Bénéfice clinique (BC)	47,7 %	28,7 %	58,2 %	31,6 %
Odds Ratio	0,4 (0,2-0,8)		1,0 (0,7-1,2)
Valeur du p	0,003		0,199

IC = intervalle de confiance.

Surexpression HER2 = IHC 3+ et/ou test FISH positif ; HER2 négative = test IHC 0, 1+ ou 2+ et/ou FISH négatif. Le bénéfice clinique a été défini comme étant la somme des réponses complètes, partielles et maladies stables depuis plus de 6 mois.

Au moment de l'analyse, les données de survie globale n'étaient pas matures et la différence entre les 2 groupes n'était pas significative (association Tyverb + létrozole HR = 0,77 [IC 95 % 0,52-1,14] p = 0,185). Cependant, rien ne préjugeait d'un effet négatif sur la survie globale.

PHARMACOCINÉTIQUE

La biodisponibilité absolue suite à l'administration orale de lapatinib n'est pas connue mais l'absorption est incomplète et variable (coefficient de variation de l'ASC [aire sous la courbe] d'environ 70 %). Les concentrations sériques apparaissent après un temps de latence médian de 0,25 heure (intervalle compris entre 0 et 1,5 heure). Les pics des concentrations plasmatiques (Cmax) de lapatinib sont atteints environ 4 heures après administration. Une dose journalière de 1250 mg entraîne des valeurs de moyennes géométriques (coefficient de variation) de Cmax à l'état d'équilibre de 2,43 µg/ml (76 %) et des valeurs de l'ASC de 36,2 µg.hr/ml (79 %).

L'exposition systémique au lapatinib est augmentée par la prise de nourriture. Les valeurs de l'ASC du lapatinib étaient environ 3 et 4 fois plus élevées (valeurs de Cmax environ 2,5 et 3 fois plus élevées) lorsque les doses avaient été administrées avec un repas respectivement peu riche en graisses (5 % de graisses, 500 calories) ou très riche en graisses (50 % de graisses, 1000 calories).

Le lapatinib est fortement lié (plus de 99 %) à l'albumine et à l'alpha-1 glycoprotéine acide. Des études in vitro indiquent que le lapatinib est un substrat pour les transporteurs BCRP (ABCG1) et pour la glycoprotéine p (ABCB1). In vitro, il a aussi été montré que le lapatinib inhibait ces transporteurs d'efflux de même que le transporteur d'influx hépatique OATP 1B1, à des concentrations cliniquement pertinentes (valeurs d'IC₅₀ = 2,3 µg/ml). La signification clinique de ces effets sur la pharmacocinétique d'autres médicaments ou sur l'activité pharmacologique d'autres agents anticancéreux n'est pas connue.

Le lapatinib est fortement métabolisé, principalement par les cytochromes CYP3A4 et CYP3A5, avec une faible contribution des cytochromes CYP2C19 et CYP2C8 conduisant à la formation de nombreux métabolites oxydés, aucun d'entre eux ne représentant plus de 14 % de la dose retrouvée au niveau des fèces ou plus de 10 % de la concentration plasmatique de lapatinib.

In vitro, le lapatinib inhibe les cytochromes CYP3A (Ki = 0,6 à 2,3 µg/ml) et le cytochrome CYP2C8 (Ki = 0,3 µg/ml) à des concentrations cliniquement pertinentes. Le lapatinib n'inhibe pas de façon significative les enzymes suivantes au niveau des microsomes hépatiques humains : CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 et CYP2D6 ou les enzymes UGT (valeurs d'IC₅₀ mesurées in vitro supérieures ou égales à 6,9 µg/ml).

La demi-vie d'élimination du lapatinib mesurée après administration de doses uniques augmente proportionnellement à l'augmentation des doses. Cependant, après administration quotidienne de lapatinib, l'état d'équilibre est observé dans les 6 à 7 jours, indiquant une demi-vie effective de 24 heures. L'élimination du lapatinib se fait essentiellement par métabolisme via les cytochromes CYP3A4/5. L'excrétion biliaire peut aussi contribuer à son élimination. Le lapatinib et ses métabolites sont principalement éliminés par les fèces. La quantité médiane de lapatinib non modifiée retrouvée au niveau des fèces est de l'ordre de 27 % (intervalle : 3 à 67 %) de la dose ingérée. Moins de 2 % de la dose administrée par voie orale sont retrouvés (sous forme de lapatinib et métabolites) dans les urines.

Les paramètres pharmacocinétiques du lapatinib n'ont pas été spécifiquement étudiés chez les insuffisants rénaux ni chez les patients sous hémodialyse. Cependant, les données disponibles suggèrent qu'aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée.

Les paramètres pharmacocinétiques du lapatinib ont été examinés chez des sujets ayant une insuffisance hépatique modérée (n = 8) ou sévère (n = 4) avec un score de Child-Pugh respectivement de 7-9, ou supérieur à 9, et chez 8 volontaires sains. Après administration d'une dose orale unique de 100 mg, l'exposition systémique (ASC) au lapatinib est augmentée d'approximativement 56 % et 85 % chez les sujets ayant respectivement une insuffisance hépatique modérée et sévère. Le lapatinib devra être administré avec prudence chez les patients ayant une insuffisance hépatique (cf Posologie et Mode d'administration, Mises en garde et Précautions d'emploi).

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Le lapatinib a été étudié chez des rates et des lapines gravides à des doses orales de 30, 60 et 120 mg/kg/jour. Aucun effet tératogène n'a été observé. Cependant, des anomalies mineures ont été observées chez la rate (incidence plus élevée du nombre d'artères ombilicales positionnées à gauche, côtes cervicales et ossification précoce) à une dose >= 60 mg/kg/jour (dose représentant 4 fois l'exposition clinique attendue chez l'homme). Chez la lapine, le lapatinib a été associé à une toxicité maternelle aux doses de 60 et 120 mg/kg/jour (respectivement 8 % et 23 % de l'exposition clinique attendue chez l'homme) et à des avortements à la dose de 120 mg/kg/jour. A des doses >= 60 mg/kg/jour, une diminution du poids des foetus et des variations mineures au niveau squelettique ont été observées. Dans une étude portant sur le développement pré et postnatal chez le rat, une diminution du taux de survie entre la naissance et le 21^e jour postnatal s'est produite à des doses de 60 mg/kg/jour ou plus élevées (5 fois l'exposition clinique attendue chez l'homme). Dans cette étude, la dose sans effet la plus élevée était de 20 mg/kg/jour.

Lors d'études de carcinogénicité par voie orale menées avec le lapatinib, des lésions cutanées sévères ont été observées aux plus fortes doses évaluées, donnant une imprégnation basée sur l'ASC, jusqu'à 2 fois chez les souris et les rats mâles, et jusqu'à 15 fois chez les rats femelles, celle relevée chez l'homme après administration de 1250 mg de lapatinib une fois par jour. Aucun effet carcinogène n'a été mis en évidence chez la souris. Chez le rat, une augmentation de l'incidence des hémangiomes bénins au niveau des ganglions mésentériques a été observée dans certains groupes par rapport aux groupes contrôles correspondants. Une augmentation des infarctus rénaux et des nécroses papillaires a également été observée chez la rate à des imprégnations de 7 à 10 fois celle relevée chez l'homme après administration de 1250 mg de lapatinib une fois par jour. La signification de ces données est incertaine chez l'homme.

Aucun effet n'a été observé sur la fonction gonadique des rats mâles ou femelles, ni sur l'accouplement ou la fertilité à des doses allant jusqu'à 120 mg/kg/jour (femelles) et 180 mg/kg/jour (mâles), respectivement 8 et 3 fois l'exposition clinique attendue chez l'homme. Chez l'homme, l'effet sur la fertilité n'est pas connu.

Aucun effet clastogène ni mutagène n'a été observé avec le lapatinib après une batterie de tests incluant : test d'aberration chromosomique chez le hamster chinois, test d'Ames, test d'aberration chromosomique sur lymphocyte humain et test d'aberration chromosomique réalisé in vivo sur moelle osseuse de rat.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 2 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Médicament soumis à prescription hospitalière.
Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie, ou aux médecins compétents en cancérologie.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
AMM	EU/1/07/440/002 ; CIP 3400938379518 (2008, RCP rév 28.07.2010) 140 cp.
	EU/1/07/440/003 ; CIP 3400949164349 (2008, RCP rév 28.07.2010) 84 cp.
	EU/1/07/440/001 ; CIP 3400938379457 (2008, RCP rév 28.07.2010) 70 cp.


Prix :	2537.74 euros (140 comprimés).
	1532.99 euros (84 comprimés).
Boîte de 140 cp : Remb séc soc à 100 % dans l'indication « Traitement du cancer du sein, avec surexpression des récepteurs HER2 (ErbB2) en association à la capécitabine ». Boîte de 84 cp : Remb séc soc à 100 % dans l'indication « Traitement du cancer du sein, avec surexpression des récepteurs HER2 (ErbB2) en association à un inhibiteur de l'aromatase ». Collect.
Modèle hospitalier : Collect.

Titulaire de l'AMM : Glaxo Group Limited, Berkeley Avenue, Greenford, Middlesex UB6 ONN, Royaume-Uni.

Laboratoire GlaxoSmithKline
100, route de Versailles. 78163 Marly-le-Roi cdx
Tél : 01 39 17 80 00
Info médic :
Tél : 01 39 17 84 44. Fax : 01 39 17 84 45
Pharmacovigilance : Tél : 01 39 17 80 16

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