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XELEVIA®

sitagliptine

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé pelliculé à 100 mg (rond, portant l'inscription « 277 » sur une face ; beige) : Boîte de 28, sous plaquettes thermoformées opaques.

COMPOSITION

	p cp
Sitagliptine (DCI) phosphate monohydraté exprimée en sitagliptine	100 mg

Excipients : cellulose microcristalline (E 460), hydrogénophosphate de calcium anhydre (E 341), croscarmellose sodique (E 468), stéarate de magnésium (E 470b), fumarate de stéaryle sodique. Pelliculage : alcool polyvinylique, macrogol 3350, talc (E 553b), dioxyde de titane (E 171), oxyde de fer rouge (E 172), oxyde de fer jaune (E 172).

INDICATIONS

Chez les patients diabétiques de type 2, Xelevia est indiqué pour améliorer le contrôle de la glycémie :

En monothérapie : chez les patients insuffisamment contrôlés par le régime alimentaire et l'exercice physique seuls et pour lesquels la metformine est contre-indiquée ou n'est pas tolérée.
En bithérapie orale, en association à :
- la metformine, lorsque celle-ci, utilisée en monothérapie avec régime alimentaire et exercice physique, ne permet pas d'obtenir un contrôle adéquat de la glycémie ;
- un sulfamide hypoglycémiant, lorsque celui-ci, utilisé en monothérapie, à la dose maximale tolérée, avec régime alimentaire et exercice physique, ne permet pas d'obtenir un contrôle adéquat de la glycémie et lorsque la metformine est contre-indiquée ou n'est pas tolérée ;
- un agoniste des récepteurs activateurs de la prolifération des peroxysomes gamma (PPARgamma) [thiazolidinedione], lorsque celui-ci est approprié et que son utilisation en monothérapie avec régime alimentaire et exercice physique, ne permet pas d'obtenir un contrôle adéquat de la glycémie.
En trithérapie orale, en association à :
- un sulfamide hypoglycémiant et à la metformine, lorsqu'une bithérapie avec ces deux médicaments avec régime alimentaire et exercice physique ne permet pas d'obtenir un contrôle adéquat de la glycémie ;
- un agoniste des récepteurs PPARgamma et à la metformine, lorsque l'agoniste des récepteurs PPARgamma est approprié et qu'une bithérapie avec ces deux médicaments avec régime alimentaire et exercice physique ne permet pas d'obtenir un contrôle adéquat de la glycémie.
Xelevia est également indiqué en addition à l'insuline (avec ou sans metformine) lorsqu'une dose stable d'insuline avec régime alimentaire et exercice physique ne permet pas d'obtenir un contrôle adéquat de la glycémie.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Posologie :

La posologie de Xelevia est de 100 mg une fois par jour. Quand Xelevia est utilisé en association à la metformine et/ou à un agoniste des récepteurs PPARgamma, la posologie de la metformine et/ou de l'agoniste des récepteurs PPARgamma doit être maintenue, et Xelevia administré de façon concomitante.

Coût du traitement journalier : 1,60 euro(s).

Quand Xelevia est utilisé en association à un sulfamide hypoglycémiant ou à l'insuline, une réduction de la posologie du sulfamide hypoglycémiant ou de l'insuline peut être envisagée pour diminuer le risque d'hypoglycémie (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

En cas d'oubli d'une dose de Xelevia, le patient doit prendre cette dose dès qu'il s'en rend compte. Il ne faut pas prendre une double dose le même jour.

Populations particulières :

Insuffisance rénale :
Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine [CICr] >= 50 ml/min), aucune adaptation posologique de Xelevia n'est nécessaire.
Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère, l'expérience au cours des études cliniques avec Xelevia est limitée. L'utilisation de Xelevia n'est donc pas recommandée dans cette population (cf Pharmacocinétique).
Insuffisance hépatique : chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, aucune adaptation posologique n'est nécessaire. Xelevia n'a pas été étudié chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère.
Sujet âgé : aucune adaptation posologique n'est nécessaire en fonction de l'âge. On dispose de données limitées de tolérance chez les patients âgés >= 75 ans. La prudence est donc requise.
Population pédiatrique : compte tenu de l'absence de données d'efficacité et de tolérance, Xelevia n'est pas recommandé chez l'enfant de moins de 18 ans.

Mode d'administration :

Xelevia peut être pris au cours ou en dehors des repas.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Effets indésirables).

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Générales :: Xelevia ne doit pas être utilisé chez les patients diabétiques de type 1 ou pour le traitement de l'acidocétose diabétique.

Pancréatite :: Depuis la commercialisation, des cas de pancréatite aiguë ont été spontanément rapportés. Les patients doivent être informés du symptôme caractéristique d'une pancréatite aiguë : douleur abdominale intense et persistante. Une résolution de la pancréatite a été observée après arrêt de la sitagliptine (avec ou sans traitement d'appoint), mais de très rares cas de pancréatite nécrosante ou hémorragique et/ou de décès ont été rapportés. En cas de suspicion de pancréatite, Xelevia sera arrêté ainsi que les autres médicaments potentiellement suspects.

Hypoglycémie en association à d'autres antihyperglycémiants :: Au cours des essais cliniques réalisés avec Xelevia soit en monothérapie, soit en association avec des médicaments qui n'entraînent habituellement pas d'hypoglycémie (par exemple metformine et/ou un agoniste des récepteurs PPARgamma), l'incidence des hypoglycémies observées avec la sitagliptine était similaire à celle observée chez les patients sous placebo. Lorsque la sitagliptine était ajoutée à un traitement par sulfamide hypoglycémiant ou insuline, l'incidence des hypoglycémies était augmentée par rapport au placebo (cf Effets indésirables). Pour réduire le risque d'hypoglycémie, une posologie plus faible du sulfamide hypoglycémiant ou de l'insuline peut donc être envisagée (cf Posologie et Mode d'administration).

Insuffisance rénale :: Compte tenu de l'expérience limitée, les patients ayant une insuffisance rénale modérée à sévère ne doivent pas être traités par Xelevia (cf Pharmacocinétique).

Réactions d'hypersensibilité :: Depuis la commercialisation, il a été rapporté, chez des patients traités par Xelevia, des cas graves de réactions d'hypersensibilité. Ces réactions incluent anaphylaxie, angio-oedème et lésions cutanées exfoliatives y compris syndrome de Stevens-Johnson. Ces réactions sont apparues dans les 3 premiers mois après l'initiation du traitement par Xelevia, certains cas apparaissant après la première prise. Si une réaction d'hypersensibilité est suspectée, arrêter Xelevia, évaluer les autres causes éventuelles, et instaurer un autre traitement pour le diabète (cf Effets indésirables).

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :

Effets d'autres médicaments sur la sitagliptine :

En association avec d'autres médicaments, les données cliniques décrites ci-dessous suggèrent que le risque d'interactions cliniquement significatives est faible.

Metformine : chez les patients diabétiques de type 2, l'administration en doses multiples de 1000 mg deux fois par jour de metformine et de 50 mg de sitagliptine n'a pas modifié de façon significative la pharmacocinétique de la sitagliptine.
Ciclosporine : une étude a été réalisée afin d'évaluer l'effet de la ciclosporine, un inhibiteur puissant de la glycoprotéine P, sur la pharmacocinétique de la sitagliptine. L'administration simultanée d'une dose unique par voie orale de 100 mg de sitagliptine et d'une dose unique par voie orale de 600 mg de ciclosporine a augmenté l'ASC et la Cmax de la sitagliptine, respectivement d'environ 29 % et 68 %. Ces modifications de la pharmacocinétique de la sitagliptine n'ont pas été considérées comme cliniquement significatives. La clairance rénale de la sitagliptine n'a pas été modifiée de façon significative. Aucune interaction significative n'est donc attendue avec d'autres inhibiteurs de la glycoprotéine P.
Des études in vitro ont montré que la principale enzyme responsable du métabolisme limité de la sitagliptine était le CYP3A4 avec une contribution du CYP2C8. Chez les patients ayant une fonction rénale normale, le métabolisme, y compris via le CYP3A4, ne joue qu'un faible rôle dans la clairance de la sitagliptine. Le métabolisme peut jouer un rôle plus important dans l'élimination de la sitagliptine dans le cadre d'une insuffisance rénale sévère ou terminale. Pour cette raison, chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère et terminale, il est possible que les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, le kétoconazole, l'itraconazole, le ritonavir, la clarithromycine) puissent modifier la pharmacocinétique de la sitagliptine. Les effets des inhibiteurs puissants du CYP3A4 dans le cadre d'une insuffisance rénale n'ont pas été évalués dans les études cliniques.
Les études de transport in vitro ont montré que la sitagliptine est un substrat pour la glycoprotéine P et le système de transport anionique organique 3 (OAT3). Le transport de la sitagliptine par l'intermédiaire du système anionique organique OAT3 a été inhibé in vitro par le probénécide, bien que le risque d'interactions cliniquement significatives soit considéré comme faible. L'administration concomitante d'inhibiteurs du système de transport anionique organique OAT3 n'a pas été évaluée in vivo.

Effets de la sitagliptine sur d'autres médicaments :

Des données in vitro suggèrent que les isoenzymes du CYP450 ne sont ni inhibées, ni induites par la sitagliptine. Dans les études cliniques, la sitagliptine n'a pas modifié de façon significative la pharmacocinétique de la metformine, du glibenclamide, de la simvastatine, de la rosiglitazone, de la warfarine ou des contraceptifs oraux, fournissant des preuves in vivo d'une faible capacité à provoquer des interactions avec les substrats du CYP3A4, du CYP2C8, du CYP2C9 et du système de transport cationique organique (OCT).
La sitagliptine a eu un faible effet sur les concentrations plasmatiques de la digoxine et peut être un faible inhibiteur de la glycoprotéine P in vivo.
Digoxine : la sitagliptine a eu un faible effet sur les concentrations plasmatiques de la digoxine. Après administration simultanée de 0,25 mg de digoxine et de 100 mg de Xelevia par jour pendant 10 jours, l'ASC plasmatique de la digoxine a été augmentée de 11 % en moyenne et la Cmax plasmatique de 18 % en moyenne. Aucun ajustement posologique de la digoxine n'est recommandé. Cependant, chez les patients pour lesquels il existe un risque de toxicité de la digoxine, une surveillance doit être effectuée en cas d'administration simultanée de sitagliptine et de digoxine.

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Grossesse :

Il n'existe pas de données suffisantes sur l'utilisation de Xelevia chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction à forte dose (cf Sécurité préclinique). Le risque potentiel en clinique n'est pas connu. En raison de l'absence de données dans l'espèce humaine, Xelevia ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse.

Allaitement :

On ne sait pas si la sitagliptine passe dans le lait maternel humain. Les études animales ont montré que la sitagliptine est retrouvée dans le lait maternel. Xelevia ne doit pas être utilisé au cours de l'allaitement.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Xelevia n'a pas d'effet connu sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, lors de la conduite de véhicules et l'utilisation de machines, il faut tenir compte du fait que des étourdissements et une somnolence ont été rapportés.
Les patients doivent de plus être avertis du risque d'hypoglycémie lorsque Xelevia est administré en association avec des sulfamides hypoglycémiants ou de l'insuline.

EFFETS INDÉSIRABLES

Dans 11 grands essais cliniques allant jusqu'à 2 ans, plus de 3200 patients ont reçu un traitement par Xelevia 100 mg par jour administré seul ou en association avec la metformine, un sulfamide hypoglycémiant (avec ou sans metformine), l'insuline (avec ou sans metformine) ou un agoniste des récepteurs PPARgamma (avec ou sans metformine). Dans une analyse poolée de 9 de ces essais, le taux d'arrêts de traitement en raison d'effets indésirables considérés comme imputables au médicament a été de 0,8 % avec Xelevia 100 mg par jour et de 1,5 % avec les autres traitements. Aucun effet indésirable considéré comme imputable au médicament n'a été rapporté chez les patients traités par la sitagliptine avec une fréquence supérieure (> 0,2 % et différence > 1 patient) à celle des patients du groupe contrôle. Dans une autre étude, en association à un agoniste des récepteurs PPARgamma (rosiglitazone) et à la metformine, aucun patient n'a interrompu l'étude pour effet indésirable considéré comme imputable au médicament.
Des effets indésirables considérés comme imputables au médicament et rapportés avec une plus grande fréquence (> 0,2 % et différence > 1 patient) chez les patients traités par sitagliptine que chez les patients sous placebo sont répertoriés ci-après par classes d'organe et fréquences. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (>= 1/10) ; fréquent (>= 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (>= 1/1000, < 1/100) ; rare (>= 1/10 000, < 1/1000) et très rare (< 1/10 000).

Fréquence, par traitement, des effets indésirables observés dans les études cliniques versus placebo :

Sitagliptine + metformine ; semaine 24⁽¹⁾ :

Affections du système nerveux :

Somnolence : peu fréquent.

Affections gastro-intestinales :

Diarrhée : peu fréquent.
Nausées : fréquent.
Douleur abdominale haute : peu fréquent.

Investigations :

Baisse de la glycémie : peu fréquent.

⁽¹⁾ Dans cette étude de 24 semaines, versus placebo, menée avec 100 mg de sitagliptine, une fois par jour, en association avec la metformine, l'incidence des effets indésirables considérés comme imputables au médicament a été respectivement de 9,3 % et 10,1 % chez les patients traités par sitagliptine + metformine et chez les patients traités par placebo + metformine.
Dans une étude supplémentaire d'1 an réalisée avec 100 mg de sitagliptine, une fois par jour, en association à la metformine, l'incidence des effets indésirables considérés comme imputables au médicament a été respectivement de 14,5 % et 30,3 % chez les patients traités par sitagliptine + metformine et chez les patients traités par sulfamide hypoglycémiant + metformine.
Dans les études regroupées d'une durée allant jusqu'à 1 an, comparant l'association sitagliptine/metformine à l'association sulfamide hypoglycémiant/metformine, les effets indésirables considérés comme imputables au médicament et rapportés avec une plus grande fréquence (> 0,2 % et différence > 1 patient) chez les patients traités par 100 mg de sitagliptine que chez les patients traités par le sulfamide hypoglycémiant sont les suivants : anorexie (Troubles du métabolisme et de la nutrition ; peu fréquent) et réduction du poids (Investigations ; peu fréquent).

Sitagliptine + sulfamide hypoglycémiant ; semaine 24⁽²⁾ :

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Hypoglycémie : fréquent. Dans les essais cliniques réalisés soit avec Xelevia en monothérapie, soit avec la sitagliptine en association à la metformine et/ou à un agoniste des récepteurs PPARgamma, l'incidence des hypoglycémies observées avec la sitagliptine était similaire à celle des patients sous placebo.

⁽²⁾ Dans cette étude de 24 semaines réalisée avec 100 mg de sitagliptine, une fois par jour, en association au glimépiride, l'incidence des effets indésirables considérés comme imputables au médicament était respectivement de 11,3 % et 6,6 % chez les patients traités par sitagliptine + glimépiride et chez ceux traités par placebo + glimépiride.

Sitagliptine + sulfamide hypoglycémiant et metformine ; semaine 24⁽³⁾ :

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Hypoglycémie : très fréquent. Dans les essais cliniques réalisés soit avec Xelevia en monothérapie, soit avec la sitagliptine en association à la metformine et/ou à un agoniste des récepteurs PPARgamma, l'incidence des hypoglycémies observées avec la sitagliptine était similaire à celle des patients sous placebo.

Affections gastro-intestinales :

Constipation : fréquent.

⁽³⁾ Dans cette étude de 24 semaines réalisée avec 100 mg de sitagliptine, une fois par jour, en association au glimépiride et à la metformine, l'incidence des effets indésirables considérés comme imputables au médicament était respectivement de 18,1 % et 7,1 % chez les patients traités par sitagliptine en association à glimépiride + metformine et chez ceux traités par placebo en association à glimépiride + metformine.

Sitagliptine + agoniste des récepteurs PPARgamma (pioglitazone) ; semaine 24⁽⁴⁾ :

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Hypoglycémie : fréquent. Dans les essais cliniques réalisés soit avec Xelevia en monothérapie, soit avec la sitagliptine en association à la metformine et/ou à un agoniste des récepteurs PPARgamma, l'incidence des hypoglycémies observées avec la sitagliptine était similaire à celle des patients sous placebo.

Affections gastro-intestinales :

Flatulence : fréquent.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

OEdème périphérique : fréquent.

⁽⁴⁾ Dans cette étude de 24 semaines réalisée avec 100 mg de sitagliptine, une fois par jour, en association à la pioglitazone, l'incidence des effets indésirables considérés comme imputables au médicament a été respectivement de 9,1 % et 9,0 % chez les patients traités par sitagliptine + pioglitazone et chez les patients traités par placebo + pioglitazone.

Sitagliptine + agoniste des récepteurs PPARgamma (rosiglitazone) et metformine ; semaine 18⁽⁵⁾ :

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Hypoglycémie : fréquent. Dans les essais cliniques réalisés soit avec Xelevia en monothérapie, soit avec la sitagliptine en association à la metformine et/ou à un agoniste des récepteurs PPARgamma, l'incidence des hypoglycémies observées avec la sitagliptine était similaire à celle des patients sous placebo.

Affections du système nerveux :

Céphalées : fréquent.

Affections gastro-intestinales :

Diarrhée : fréquent.
Vomissements : fréquent.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

OEdème périphérique : fréquent.

⁽⁵⁾ Dans cette étude réalisée pendant 54 semaines avec 100 mg de sitagliptine, une fois par jour, en association à la rosiglitazone et à la metformine, l'incidence des effets indésirables considérés comme imputables au médicament a été respectivement de 15,3 % et 10,9 % chez les patients traités par la sitagliptine en association et chez ceux traités par placebo en association. Une analyse à 54 semaines réalisée chez les patients traités par la sitagliptine plus association par rapport à ceux traités uniquement par l'association a montré que d'autres effets indésirables (fréquents) et imputables au traitement ont été rapportés avec une plus grande fréquence (> 0,2 % et différence > 1 patient) : céphalées, toux, vomissements, hypoglycémie, infection fongique cutanée et infection des voies respiratoires supérieures.

Sitagliptine + insuline (+/-) metformine ; semaine 24⁽⁶⁾ :

Infections et infestations :

Grippe : fréquent.

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Hypoglycémie : fréquent. Dans les essais cliniques réalisés soit avec Xelevia en monothérapie, soit avec la sitagliptine en association à la metformine et/ou à un agoniste des récepteurs PPARgamma, l'incidence des hypoglycémies observées avec la sitagliptine était similaire à celle des patients sous placebo.

Affections du système nerveux :

Céphalées : fréquent.

Affections gastro-intestinales :

Bouche sèche : peu fréquent.
Constipation : peu fréquent.

⁽⁶⁾ Dans cette étude de 24 semaines réalisée avec 100 mg de sitagliptine, une fois par jour, en addition à l'insuline (avec ou sans metformine), l'incidence des effets indésirables considérés comme imputables au médicament a été respectivement de 15,5 % et 8,5 % chez les patients traités par sitagliptine/insuline (avec ou sans metformine) et chez ceux traités par placebo/insuline (avec ou sans metformine). Dans cette étude, 0,9 % des patients traités par sitagliptine/insuline et 0,0 % des patients traités par placebo/insuline ont interrompu le traitement en raison d'effets indésirables considérés comme imputables au traitement.

En outre, dans des études en monothérapie d'une durée allant jusqu'à 24 semaines, réalisées avec 100 mg de sitagliptine, une fois par jour, versus placebo, les effets indésirables considérés comme imputables au médicament et rapportés avec une plus grande fréquence (> 0,2 % et différence > 1 patient) chez les patients traités par la sitagliptine que chez les patients sous placebo sont les céphalées, l'hypoglycémie, la constipation et les étourdissements.

En plus des effets indésirables imputables au médicament décrits ci-dessus, des effets indésirables ont été rapportés indépendamment de la relation de cause à effet avec le médicament chez au moins 5 % des patients, et plus fréquemment chez ceux traités par Xelevia. Ils comprenaient des infections des voies respiratoires supérieures et des rhinopharyngites. D'autres effets indésirables, rapportés indépendamment d'une relation de cause à effet avec le médicament, sont survenus plus fréquemment chez les patients traités par Xelevia (sans atteindre le seuil de 5 %, mais avec une incidence supérieure chez les patients traités par Xelevia de plus de 0,5 % par rapport au groupe contrôle). Ils comprenaient arthrose et douleurs des extrémités.

Dans une étude supplémentaire de 24 semaines comparant 100 mg de sitagliptine une fois par jour à la metformine, l'incidence des effets indésirables considérés comme imputables au traitement a été respectivement de 5,9 % et 16,7 % chez les patients traités par sitagliptine et chez ceux traités par metformine, principalement en raison d'une plus grande incidence des effets indésirables gastro-intestinaux dans le groupe metformine. Dans cette étude, 0,6 % des patients traités par sitagliptine et 2,3 % de ceux traités par metformine ont arrêté le traitement pour effets indésirables considérés comme imputables au traitement.

Dans une étude de 24 semaines réalisée avec l'association sitagliptine/metformine, en traitement initial, administrée 2 fois par jour (sitagliptine/metformine 50 mg/500 mg ou 50 mg/1000 mg), l'incidence globale des effets indésirables considérés comme imputables au médicament a été respectivement de 14,0 % et 9,7 % chez les patients traités par l'association sitagliptine/metformine et chez les patients sous placebo. L'incidence globale des effets indésirables considérés comme imputables au médicament chez les patients traités par l'association sitagliptine/metformine a été comparable à celle des patients traités par metformine seule (14,0 % dans chaque groupe) et supérieure à celle des patients traités par sitagliptine seule (6,7 %), les différences par rapport à la sitagliptine seule étant principalement dues aux effets indésirables gastro-intestinaux.

Dans l'ensemble des études cliniques, une légère augmentation du nombre de globules blancs (différence d'environ 200 globules blancs/microlitre versus placebo ; valeur moyenne de départ d'environ 6600 globules blancs/microlitre) a été observée, en raison d'une augmentation du nombre de neutrophiles. Cette observation a été constatée dans la plupart des études mais pas dans toutes. Cette modification des paramètres biologiques n'est pas considérée comme cliniquement pertinente.

Aucune modification cliniquement significative des signes vitaux ou de l'ECG (y compris l'intervalle QTc) n'a été observée avec le traitement par Xelevia.

Depuis la commercialisation :: Au cours de l'utilisation post-AMM de Xelevia, en monothérapie et/ou en association avec d'autres hypoglycémiants, des effets indésirables supplémentaires ont été rapportés (fréquence indéterminée) : réactions d'hypersensibilité incluant anaphylaxie, angio-oedème, rash, urticaire, vascularite cutanée et lésions cutanées exfoliatives, y compris syndrome de Stevens-Johnson (cf Mises en garde et Précautions d'emploi) ; pancréatite aiguë, y compris pancréatite hémorragique et nécrosante fatale ou non (cf Mises en garde et Précautions d'emploi) ; altération de la fonction rénale, y compris insuffisance rénale aiguë (nécessitant parfois le recours à la dialyse) ; vomissements.

SURDOSAGE

Au cours des essais cliniques contrôlés conduits chez des sujets sains, des doses uniques allant jusqu'à 800 mg de sitagliptine ont été généralement bien tolérées. Des allongements minimes du QTc, qui n'ont pas été considérés comme cliniquement pertinents, ont été observés dans une étude à la dose de 800 mg de sitagliptine. On ne dispose d'aucune expérience pour des doses supérieures à 800 mg dans les études cliniques. Dans les études de phase I à doses répétées, il n'a pas été observé d'effets indésirables cliniques dose-dépendants lors de l'administration de sitagliptine à des doses allant jusqu'à 600 mg par jour pendant des périodes allant jusqu'à 10 jours et à des doses jusqu'à 400 mg par jour pendant des périodes allant jusqu'à 28 jours.
En cas de surdosage, les mesures habituelles seront mises en oeuvre, si nécessaire : par exemple l'élimination du produit non absorbé du tube digestif, l'instauration d'une surveillance clinique (y compris électrocardiographique) et la mise en route d'un traitement symptomatique.
La sitagliptine est peu dialysable. Dans les études cliniques, environ 13,5 % de la dose ont été éliminés au cours d'une séance d'hémodialyse de 3 à 4 heures. Une hémodialyse prolongée peut être envisagée en fonction de la clinique. On ne sait pas si la sitagliptine est dialysable par dialyse péritonéale.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : médicaments utilisés dans le diabète, inhibiteur de la dipeptidylpeptidase 4 [DPP-4] (code ATC : A10BH01).

Xelevia appartient à une classe d'hypoglycémiants oraux appelés inhibiteurs de la dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4). L'amélioration du contrôle glycémique observée avec ce produit pourrait s'expliquer par l'augmentation des taux des hormones incrétines actives. Les hormones incrétines, notamment le glucagon-like peptide-1 (GLP-1) et le glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP), sont libérées par l'intestin tout au long de la journée et leurs taux augmentent en réponse à un repas. Les incrétines font partie d'un système endogène impliqué dans la régulation physiologique de l'homéostasie du glucose. Lorsque la glycémie est normale ou élevée, le GLP-1 et le GIP augmentent la synthèse et la libération d'insuline par les cellules bêta du pancréas par des voies de signalisation intracellulaire faisant intervenir l'AMP cyclique. Un traitement par le GLP-1 ou par des inhibiteurs de la DPP-4 dans des modèles animaux de diabète de type 2 a amélioré la sensibilité des cellules bêta au glucose et stimulé la biosynthèse et la libération d'insuline. L'augmentation des taux d'insuline entraîne une augmentation de la captation tissulaire du glucose. De plus, le GLP-1 diminue la sécrétion de glucagon par les cellules alpha du pancréas. La diminution des taux de glucagon associée à l'augmentation des taux d'insuline a entraîné une réduction de la production hépatique de glucose, avec pour conséquence une diminution de la glycémie. Les effets du GLP-1 et du GIP sont glucose-dépendants de sorte que lorsque la glycémie est basse, il n'y a pas de stimulation de la libération d'insuline et de suppression de la sécrétion de glucagon par le GLP-1. Pour le GLP-1 et le GIP, la stimulation de la libération d'insuline est accrue lorsque le glucose augmente au-delà des concentrations normales. De plus, le GLP-1 n'altère pas la réponse normale du glucagon à l'hypoglycémie. L'activité du GLP-1 et du GIP est limitée par l'enzyme DPP-4, qui hydrolyse rapidement les hormones incrétines en produits inactifs. La sitagliptine empêche l'hydrolyse des hormones incrétines par la DPP-4, d'où une augmentation des concentrations plasmatiques des formes actives du GLP-1 et du GIP. En augmentant les taux d'incrétines actives, la sitagliptine augmente la libération d'insuline et diminue les taux de glucagon d'une manière glucose-dépendante. Chez les patients diabétiques de type 2 avec hyperglycémie, ces modifications des taux d'insuline et de glucagon conduisent à une diminution du taux d'hémoglobine A_1c (HbA_1c) et une diminution des glycémies à jeun et postprandiale. Le mécanisme d'action glucose-dépendant de la sitagliptine se distingue de celui des sulfamides hypoglycémiants, qui augmentent la sécrétion d'insuline même lorsque la glycémie est basse et qui peuvent entraîner une hypoglycémie chez les patients diabétiques de type 2 et chez les sujets normaux. La sitagliptine est un inhibiteur puissant et hautement sélectif de l'enzyme DPP-4 et n'inhibe pas les enzymes étroitement apparentées DPP-8 ou DPP-9 aux concentrations thérapeutiques.

Dans une étude de 2 jours réalisée chez des sujets sains, la sitagliptine seule a augmenté la concentration de la forme active du GLP-1 alors que la metformine seule a augmenté à la fois la concentration totale du GLP-1 et la concentration de sa forme active dans des proportions similaires. L'administration simultanée de sitagliptine et de metformine a eu un effet additif sur les concentrations de la forme active du GLP-1. La sitagliptine augmente la concentration de la forme active du GIP, mais pas la metformine.

En résumé de ce qui suit, la sitagliptine, administrée en monothérapie ou en association, a amélioré le contrôle de la glycémie (voir tableau 1).

Deux études ont été réalisées afin d'évaluer l'efficacité et la tolérance de Xelevia en monothérapie. Le traitement par 100 mg de sitagliptine, une fois par jour, en monothérapie, a entraîné des améliorations significatives du taux d'HbA_1c, de la glycémie à jeun et de la glycémie postprandiale à 2 heures versus placebo dans deux études de 18 semaines et 24 semaines. Une amélioration des marqueurs intermédiaires de la fonction des cellules bêta, notamment l'indice HOMA-ß (Homeostasis Model Assessment-ß), le rapport pro-insuline/insuline et les mesures de la sensibilité des cellules bêta par le test de tolérance glucidique avec prélèvements répétés a été observée. Chez les patients traités par Xelevia, l'incidence des hypoglycémies observées était similaire à celle observée sous placebo. Dans aucune des études, le poids corporel n'a augmenté par rapport au poids initial au cours du traitement par la sitagliptine comparé à une petite réduction chez les patients ayant reçu le placebo.

Chez des patients présentant un diabète de type 2 et une insuffisance rénale chronique (clairance de la créatinine < 50 ml/min), une étude a montré que la sécurité d'emploi et la tolérance de doses réduites de sitagliptine étaient généralement similaires à celles du placebo. De plus, les diminutions des taux d'HbA_1c et de la glycémie à jeun observées avec la sitagliptine versus placebo étaient généralement similaires à celles observées dans d'autres études en monothérapie chez des patients ayant une fonction rénale normale (cf Pharmacocinétique). Le nombre de patients ayant une insuffisance rénale modérée à sévère était trop faible pour confirmer la sécurité d'emploi de la sitagliptine dans cette population de patients.

Dans deux études de 24 semaines réalisées avec la sitagliptine en ajout soit à la metformine dans l'une, soit à la pioglitazone dans l'autre, l'ajout de 100 mg de sitagliptine, une fois par jour, a permis d'améliorer significativement les paramètres glycémiques par rapport au placebo. La modification de poids par rapport à la valeur initiale était similaire chez les patients traités par la sitagliptine et chez ceux recevant le placebo. Dans ces études, l'incidence des hypoglycémies rapportées était similaire chez les patients traités par la sitagliptine ou le placebo.

Une étude de 24 semaines versus placebo a été réalisée afin d'évaluer l'efficacité et la sécurité d'emploi de la sitagliptine (100 mg une fois par jour) ajoutée au glimépiride seul ou au glimépiride associé à la metformine. L'ajout de la sitagliptine, soit au glimépiride seul, soit à l'association glimépiride/metformine, a entraîné des améliorations significatives des paramètres glycémiques. Le poids corporel a légèrement augmenté chez les patients traités par sitagliptine par rapport à ceux sous placebo.

Une étude de 54 semaines versus placebo a été réalisée afin d'évaluer l'efficacité et la sécurité d'emploi de la sitagliptine (100 mg une fois par jour) ajoutée à l'association rosiglitazone et metformine. L'ajout de la sitagliptine à l'association rosiglitazone et metformine a entraîné une amélioration significative des paramètres glycémiques à la semaine 18 (temps de l'analyse principale), avec un maintien de ces améliorations jusqu'à la fin de l'étude. La modification du poids par rapport au poids initial a été similaire chez les patients traités par la sitagliptine et ceux recevant le placebo (1,9 kg versus 1,3 kg).

Une étude de 24 semaines versus placebo a été réalisée afin d'évaluer l'efficacité et la sécurité d'emploi de la sitagliptine (100 mg une fois par jour) ajoutée à de l'insuline (à dose stable pendant au moins 10 semaines) avec ou sans metformine (au moins 1500 mg). Chez les patients prenant de l'insuline prémélangée, la dose quotidienne moyenne était de 70,9 U/jour. Chez les patients prenant de l'insuline non mélangée (d'action intermédiaire/lente), la dose quotidienne moyenne était de 44,3 U/jour. L'addition de la sitagliptine à l'insuline a entraîné des améliorations significatives des paramètres glycémiques. Dans aucun des groupes, il n'y a eu de modification significative du poids corporel par rapport au poids initial.

Dans une étude factorielle de 24 semaines versus placebo, la sitagliptine 50 mg deux fois par jour en association à la metformine (500 mg ou 1000 mg deux fois par jour), en traitement initial, a amélioré significativement les paramètres glycémiques par rapport à chacun des traitements en monothérapie. La réduction du poids avec l'association sitagliptine/metformine était similaire à celle observée avec la metformine seule ou le placebo ; aucune modification du poids par rapport aux valeurs initiales n'a été observée chez les patients traités par la sitagliptine seule. L'incidence des hypoglycémies était similaire entre les groupes de traitement.

Tableau 1 : Taux d'HbA_1c dans les études versus placebo en monothérapie et en association (population tous patients traités - analyse en intention de traiter)
Étude	Taux d'HbA_1c initiaux moyens (%)	Variation moyenne des taux d'HbA_1c par rapport aux valeurs initiales (%)^*	Variation moyenne des taux d'HbA_1c par rapport au placebo (%)^* (IC 95 %)
Études en monothérapie
100 mg de sitagliptine 1 fois/jour⁽¹⁾ (N = 193)	8,0	- 0,5	- 0,6^** (- 0,8 ; - 0,4)
100 mg de sitagliptine 1 fois/jour⁽²⁾ (N = 229)	8,0	- 0,6	- 0,8^** (- 1,0 ; - 0,6)
Études en association
Ajout de 100 mg de sitagliptine 1 fois/jour à un traitement en cours par la metformine⁽²⁾ (N = 453)	8,0	- 0,7	- 0,7^** (- 0,8 ; - 0,5)
Ajout de 100 mg de sitagliptine 1 fois/jour à un traitement en cours par la pioglitazone⁽²⁾ (N = 163)	8,1	- 0,9	- 0,7^** (- 0,9 ; - 0,5)
Ajout de 100 mg de sitagliptine 1 fois/jour à un traitement en cours par le glimépiride⁽²⁾ (N = 102)	8,4	- 0,3	- 0,6^** (- 0,8 ; - 0,3)
Ajout de 100 mg de sitagliptine 1 fois/jour à un traitement en cours par l'association glimépiride / metformine⁽²⁾ (N = 115)	8,3	- 0,6	- 0,9^** (- 1,1 ; - 0,7)
Ajout de 100 mg de sitagliptine 1 fois/jour à un traitement en cours par l'association rosiglitazone / metformine (N = 170)
- Semaine 18	8,8	- 1,0	- 0,7^** (- 0,9 ; - 0,5)
- Semaine 54	8,8	- 1,0	- 0,8^** (- 1,0 ; - 0,5)
Traitement initial (2 fois/jour)⁽²⁾ : 50 mg de sitagliptine + 500 mg de metformine (N = 183)	8,8	- 1,4	- 1,6^** (- 1,8 ; - 1,3)
Traitement initial (2 fois/jour)⁽²⁾ : 50 mg de sitagliptine + 1000 mg de metformine (N = 178)	8,8	- 1,9	- 2,1^** (- 2,3 ; - 1,8)
Ajout de 100 mg de sitagliptine 1 fois par jour à un traitement en cours par insuline (avec ou sans metformine)⁽²⁾ (N = 305)	8,7	- 0,6^(a)	- 0,6^** ^(a) (- 0,7 ; - 0,4)

^* Moyenne des moindres carrés ajustée en fonction du traitement antihyperglycémiant précédent et de la valeur initiale.

^** p < 0,001 comparé au placebo ou au placebo + traitement associé.

⁽¹⁾ Taux d'HbA_1c (%) à la semaine 18.

⁽²⁾ Taux d'HbA_1c (%) à la semaine 24.

^(a) Moyenne des moindres carrés ajustée en fonction de l'utilisation de metformine à la visite 1 (oui/non), du type d'insuline utilisé (prémélangée ou non [d'action intermédiaire ou d'action lente]) et de la valeur initiale. L'analyse par strate (utilisation de metformine et type d'insuline) n'a pas montré de différence significative (p > 0,10).

Une étude de 24 semaines contrôlée versus comparateur actif (metformine) a été réalisée pour comparer l'efficacité et la tolérance de 100 mg de sitagliptine une fois par jour (N = 528) à la metformine (N = 522) chez des patients dont le contrôle de la glycémie est insuffisant avec régime alimentaire et exercice physique et qui n'étaient pas sous traitement contre l'hyperglycémie (depuis au moins 4 mois). La dose moyenne de metformine était approximativement de 1900 mg par jour. La diminution du taux d'HbA1c par rapport aux valeurs moyennes initiales de 7,2 % a été de - 0,43 % pour la sitagliptine et - 0,57 % pour la metformine (analyse per protocole). L'incidence globale des effets indésirables gastro-intestinaux considérés comme imputables au traitement a été de 2,7 % chez les patients traités par la sitagliptine et 12,6 % chez ceux traités par la metformine. L'incidence des hypoglycémies n'a pas été significativement différente entre les 2 groupes de traitement (1,3 % pour la sitagliptine et 1,9 % pour la metformine). Le poids corporel a diminué dans les 2 groupes par rapport au poids initial (- 0,6 kg pour la sitagliptine et - 1,9 kg pour la metformine).

Chez des patients dont la glycémie est insuffisamment contrôlée par la metformine en monothérapie, une étude comparant l'efficacité et la tolérance de l'ajout de Xelevia 100 mg, une fois par jour, ou de glipizide (sulfamide hypoglycémiant) a montré que la diminution du taux d'HbA_1c était similaire pour la sitagliptine et le glipizide. La dose moyenne de glipizide utilisée dans le groupe comparateur était de 10 mg par jour avec environ 40 % des patients nécessitant une dose de glipizide <= 5 mg par jour tout au long de l'étude. Cependant, l'interruption du traitement pour manque d'efficacité a été plus fréquente dans le groupe sitagliptine que dans le groupe glipizide. Les patients traités par la sitagliptine ont présenté une diminution moyenne significative du poids par rapport au poids initial contre un gain de poids significatif chez les patients traités par le glipizide (- 1,5 kg versus + 1,1 kg). Dans cette étude, le rapport pro-insuline/insuline, marqueur de l'efficacité de la synthèse et de la libération de l'insuline, a été amélioré avec la sitagliptine et détérioré avec le traitement par le glipizide. L'incidence d'hypoglycémie dans le groupe sitagliptine (4,9 %) a été significativement plus faible que dans le groupe glipizide (32,0 %).

L'Agence européenne du médicament a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études dans le diabète de type 2 réalisées avec Xelevia dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique (cf Posologie et Mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

PHARMACOCINÉTIQUE

Absorption :: Après administration orale de 100 mg chez des sujets sains, la sitagliptine est rapidement absorbée avec un pic de concentrations plasmatiques (Tmax médian) atteint entre 1 et 4 heures après la dose, l'ASC plasmatique moyenne de la sitagliptine étant de 8,52 µM × h, la Cmax de 950 nM. La biodisponibilité absolue de la sitagliptine est d'environ 87 %. La prise simultanée d'un repas riche en graisses et de Xelevia n'ayant pas d'effet sur la pharmacocinétique de la sitagliptine, Xelevia peut être administré au cours ou en dehors des repas.; L'ASC plasmatique de la sitagliptine a augmenté proportionnellement à la dose. La proportionnalité par rapport à la dose de la Cmax et de la C_24h n'a pas été établie (la Cmax a augmenté plus que proportionnellement à la dose et la C_24h a augmenté moins que proportionnellement à la dose).

Distribution :: Le volume moyen de distribution à l'état d'équilibre après l'administration d'une dose unique par voie intraveineuse de 100 mg de sitagliptine à des sujets sains est d'environ 198 litres. La fraction de la sitagliptine qui se lie de manière réversible aux protéines plasmatiques est faible (38 %).

Biotransformation :: La sitagliptine est principalement éliminée dans l'urine sous forme inchangée ; la transformation métabolique étant une voie mineure. Environ 79 % de la sitagliptine sont éliminés par voie urinaire sous forme inchangée.; Après administration d'une dose orale de [¹⁴C]-sitagliptine, environ 16 % de la radioactivité ont été éliminés sous forme de métabolites de la sitagliptine. Six métabolites ont été détectés sous forme de traces et ne devraient pas contribuer à l'activité inhibitrice de la DPP-4 plasmatique de la sitagliptine. Des études in vitro ont indiqué que la principale enzyme responsable du métabolisme limité de la sitagliptine était le CYP3A4, avec une contribution du CYP2C8.; Des données in vitro ont montré que la sitagliptine n'est pas un inhibiteur des isoenzymes du cytochrome CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 ou 2B6, et n'est pas un inducteur du CYP3A4 et du CYP1A2.

Élimination :: Après administration d'une dose orale de [¹⁴C]-sitagliptine à des sujets sains, environ 100 % de la radioactivité administrée ont été éliminés dans les fèces (13 %) ou dans l'urine (87 %) au cours de la semaine qui a suivi l'administration. La t_1/2 apparente terminale après l'administration d'une dose orale de 100 mg de sitagliptine a été d'environ 12,4 heures. La sitagliptine ne s'accumule que de manière minimale en cas d'administration de doses multiples. La clairance rénale a été d'environ 350 ml/min.; L'élimination de la sitagliptine se produit principalement par excrétion rénale et elle fait intervenir une sécrétion tubulaire active. La sitagliptine est un substrat pour le système de transport des anions organiques humains 3 (hOAT-3), qui peut être impliqué dans son élimination rénale. La pertinence clinique du système hOAT-3 dans le transport de la sitagliptine n'a pas été établie. La sitagliptine est également un substrat pour la glycoprotéine P, qui peut également être impliquée dans son élimination rénale. Toutefois, la ciclosporine, inhibiteur de la glycoprotéine P, n'a pas réduit la clairance rénale de la sitagliptine. La sitagliptine n'est pas un substrat du système de transport cationique organique OCT2 ou du système de transport anionique organique OAT1 ou des transporteurs PEPT1/2. In vitro, la sitagliptine n'a pas inhibé le système de transport anionique organique OAT3 (CI 50 = 160 µM) ou le transport médié par la glycoprotéine P (jusqu'à 250 µM) à des concentrations plasmatiques significatives d'un point de vue thérapeutique. Dans une étude clinique, la sitagliptine a eu un léger effet sur les concentrations plasmatiques de la digoxine indiquant que la sitagliptine peut être un faible inhibiteur de la glycoprotéine P.

Populations particulières :

La pharmacocinétique de la sitagliptine est généralement similaire chez les sujets sains et chez les diabétiques de type 2.

Insuffisance rénale :
Une étude en ouvert à dose unique a été effectuée afin d'évaluer la pharmacocinétique d'une dose réduite de sitagliptine (50 mg) chez des patients avec divers degrés d'insuffisance rénale chronique comparativement à des sujets témoins sains normaux. L'étude a inclus des patients atteints d'insuffisance rénale définie, sur la base de la clairance de la créatinine, comme légère (50 à < 80 ml/min), modérée (30 à < 50 ml/min) ou sévère (< 30 ml/min) ainsi que des patients atteints d'insuffisance rénale terminale sous hémodialyse.
Les patients atteints d'insuffisance rénale légère n'ont pas présenté d'augmentation cliniquement significative de la concentration plasmatique de sitagliptine par rapport aux sujets témoins sains normaux. L'ASC plasmatique de la sitagliptine a environ doublé chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée ; elle a environ été multipliée par 4 chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère et chez les patients en insuffisance rénale terminale sous hémodialyse par rapport aux sujets témoins sains normaux. La sitagliptine a été peu éliminée par hémodialyse (13,5 % sur une séance d'hémodialyse de 3 à 4 heures débutée 4 heures après l'administration). Xelevia n'est pas recommandé chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée ou sévère, y compris chez les patients en insuffisance rénale terminale, l'expérience chez ces patients étant trop limitée (cf Posologie et Mode d'administration).
Insuffisance hépatique : aucune adaptation posologique de Xelevia n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère ou modérée (score Child-Pugh <= 9). On ne dispose d'aucune expérience clinique chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (score Child-Pugh > 9). Toutefois, comme la sitagliptine est principalement éliminée par voie rénale, une insuffisance hépatique sévère ne devrait pas affecter la pharmacocinétique de la sitagliptine.
Sujet âgé : aucune adaptation posologique n'est nécessaire en fonction de l'âge. L'âge n'a pas eu d'impact cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la sitagliptine sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population des données de phase I et de phase II. Les sujets âgés (65 à 80 ans) ont présenté des concentrations plasmatiques de sitagliptine supérieures d'environ 19 % à celles observées chez les sujets plus jeunes.
Population pédiatrique : aucune étude n'a été réalisée avec Xelevia chez des enfants.
Autres groupes de patients : aucune adaptation posologique n'est nécessaire en fonction du sexe, de l'origine ethnique ou de l'indice de masse corporelle (IMC). Ces caractéristiques n'ont eu aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la sitagliptine sur la base d'une analyse composite des données pharmacocinétiques de phase I et d'une analyse pharmacocinétique de population des données de phase I et de phase II.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Une toxicité rénale et une toxicité hépatique ont été observées chez des rongeurs pour des valeurs d'exposition systémique correspondant à 58 fois l'exposition humaine ; la dose sans effet toxique est 19 fois supérieure à la dose humaine. Des anomalies des incisives ont été observées chez des rats à des expositions correspondant à 67 fois l'exposition clinique ; la dose sans effet au regard de cette toxicité a été supérieure de 58 fois à la dose humaine sur la base d'une étude de 14 semaines chez le rat. La pertinence de ces observations pour l'homme est inconnue. Des signes physiques transitoires liés au traitement, dont certains sont évocateurs d'une neurotoxicité, ont été observés chez des chiens à des niveaux d'exposition d'environ 23 fois l'exposition clinique : respiration bouche ouverte, écoulement de salive, vomissements mousseux blancs, ataxie, tremblements, diminution de l'activité et/ou posture recroquevillée. De plus, une dégénérescence des muscles squelettiques, qualifiée de très légère à légère, a également été observée en histologie à des doses produisant une exposition systémique d'environ 23 fois l'exposition humaine. Une dose sans effet au regard de ces toxicités a été notée à une exposition de 6 fois l'exposition clinique.

La sitagliptine n'a pas été génotoxique dans les études précliniques. La sitagliptine n'a pas été carcinogène chez la souris. Chez le rat, on a noté une augmentation de l'incidence d'adénomes et de carcinomes hépatiques à des niveaux d'exposition systémique correspondant à 58 fois l'exposition humaine. Une corrélation ayant été mise en évidence entre l'hépatotoxicité et l'induction de cancers hépatiques chez le rat, cette augmentation de l'incidence des tumeurs hépatiques chez le rat est probablement secondaire à l'hépatotoxicité chronique observée à cette dose élevée. Compte tenu de la marge de sécurité élevée (19 fois la dose sans effet), ces modifications néoplasiques ne sont pas considérées comme pertinentes pour l'homme.

Aucun effet indésirable sur la fertilité n'a été observé chez des rats mâles et femelles ayant reçu la sitagliptine avant et pendant l'accouplement.

Dans une étude de développement pré/postnatal réalisée chez des rats, la sitagliptine n'a produit aucun effet indésirable.

Les études de reproduction ont mis en évidence une légère augmentation liée au traitement de l'incidence des malformations costales des foetus (côtes absentes, hypoplasiques ou ondulées) dans la descendance de rats à des niveaux d'exposition systémique plus de 29 fois supérieurs à l'exposition humaine. Une toxicité maternelle a été observée chez des lapins à plus de 29 fois l'exposition humaine. Compte tenu des marges de sécurité élevées, ces observations ne suggèrent pas qu'il y ait un risque pertinent pour la reproduction humaine. La sitagliptine est sécrétée en quantités importantes dans le lait des rates allaitantes (rapport lait/plasma : 4/1).

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 3 ans.

Pas d'exigences particulières.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

AMM	EU/1/07/382/014 ; CIP 3400937933087 (RCP rév 09.02.2011).

Prix :

44.69 euros (28 comprimés).

Remb Séc soc à 65 % à la date du 05.01.11 dans les seules indications :

Pour améliorer le contrôle de la glycémie chez les patients diabétiques de type 2 :

En bithérapie orale, en association à :
- la metformine, lorsque celle-ci, utilisée en monothérapie avec régime alimentaire et exercice physique, ne permet pas d'obtenir un contrôle adéquat de la glycémie ;
- un sulfamide hypoglycémiant, lorsque celui-ci, utilisé en monothérapie, à la dose maximale tolérée, avec régime alimentaire et exercice physique, ne permet pas d'obtenir un contrôle adéquat de la glycémie et lorsque la metformine est contre-indiquée ou n'est pas tolérée.
En trithérapie orale, en association à un sulfamide hypoglycémiant et à la metformine, lorsqu'une bithérapie avec ces deux médicaments avec régime alimentaire et exercice physique ne permet pas d'obtenir un contrôle adéquat de la glycémie.

Collect.

Titulaire de l'AMM : Merck Sharp & Dohme Ltd, Hertford Road, Hoddesdon, Hertfordshire EN119BU, Royaume-Uni.

PIERRE FABRE MÉDICAMENT Laboratoires PIERRE FABRE
45, place Abel-Gance. 92100 Boulogne
Info médic : Tél : 08 00 32 12 73
Pharmacovigilance :
Tél : 01 49 10 96 18 (ligne directe)

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