ORMANDYL® Gé

bicalutamide

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé pelliculé à 50 mg (rond, biconvexe, avec l'inscription « BC50 » sur une face ; blanc à blanchâtre) :  Boîte de 30, sous plaquettes thermoformées.

COMPOSITION

	p cp
Bicalutamide (DCI)	50 mg

Excipients : lactose monohydraté, carboxyméthylamidon sodique (type A), povidone K 30, stéarate de magnésium. Pelliculage : Opadry blanc Y-1-7000 (dioxyde de titane E 171, hypromellose, macrogol 400).

INDICATIONS

• Cancer avancé de la prostate :
  Traitement du cancer avancé de la prostate associé à un traitement par un analogue de l'hormone de libération de la lutéinostimuline (LHRH) ou à une castration chirurgicale (dose quotidienne : 50 mg de bicalutamide).
  
• Cancer de la prostate localement avancé :
  Ormandyl Gé est indiqué soit en monothérapie, soit en traitement adjuvant à une prostatectomie radicale ou à une radiothérapie chez des patients atteints de cancer de la prostate localement avancé présentant un risque élevé de progression de la maladie (dose quotidienne : 150 mg), cf Pharmacodynamie.
  

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Posologie :

Mode d'administration :

Le comprimé est à prendre avec de l'eau sans être mâché.

L'observance est améliorée si le médicament est pris à la même heure chaque jour.

CONTRE-INDICATIONS

• Femmes.
  
• Enfants et adolescents.
  
• Hypersensibilité au bicalutamide ou à l'un des excipients.
  
• Antécédents de toxicité hépatique associée à la prise de bicalutamide.
  
• Administration de terfénadine, d'astémizole ou de cisapride concomitante à la prise de bicalutamide (cf Interactions).
  

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

• Le bicalutamide est métabolisé dans le foie. Les résultats des recherches laissent penser que l'élimination du bicalutamide est susceptible d'être ralentie chez les patients insuffisants hépatiques sévères et que ce ralentissement pourrait entraîner une augmentation de l'accumulation du bicalutamide. En conséquence, le bicalutamide doit être utilisé avec prudence chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique modérée à sévère.
  
• De rares atteintes hépatiques sévères ont été observées avec le bicalutamide (cf Effets indésirables). Le traitement par bicalutamide doit être arrêté en cas de changements sévères.
  
• Des tests périodiques de la fonction hépatique sont justifiés pour mettre en évidence d'éventuels changements hépatiques. La majorité des changements est attendue au cours des 6 premiers mois du traitement avec le bicalutamide.
  
• Étant donné qu'il n'y a pas de données sur l'utilisation du bicalutamide chez les patients insuffisants rénaux sévères (clairance de la créatinine < 30 ml/min), le bicalutamide doit être utilisé avec prudence chez ces patients.
  
• Il est recommandé de pratiquer une surveillance périodique de la fonction cardiaque chez les patients présentant une cardiopathie.
  
• Ce produit contient du lactose. Les patients souffrant de problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose ou du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
  

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :

• Aucune interaction pharmacologique ou pharmacocinétique n'a été mise en évidence entre le bicalutamide et les analogues de la LHRH.
  
• Des études in vitro ont montré que l'énantiomère (R) du bicalutamide est un inhibiteur du CYP 3A4 avec des effets inhibiteurs moindres sur l'activité des CYP 2C9, 2C19 et 2D6.
  
• Bien que des études in vitro aient indiqué la possibilité que le bicalutamide inhibe le cytochrome 3A4, plusieurs études cliniques montrent que l'échelle de cette inhibition pour la plupart des médicaments métabolisés par le cytochrome P450 n'est probablement pas cliniquement significative.
  
• Néanmoins, pour les médicaments ayant un indice thérapeutique étroit métabolisés dans le foie, l'inhibition du CYP3A4 provoquée par le bicalutamide pourrait ne pas être négligeable. De ce fait, l'utilisation concomitante de terfénadine, d'astémizole ou de cisapride est contre-indiquée.
  
• L'administration concomitante au bicalutamide de composés tels que la ciclosporine et les inhibiteurs calciques doit être pratiquée avec prudence. Une diminution du dosage de ces médicaments pourra être nécessaire, en particulier en cas de réaction médicamenteuse excessive ou indésirable. Concernant la ciclosporine, il est recommandé de surveiller étroitement les concentrations plasmatiques et l'état clinique du patient après l'initiation ou l'arrêt du traitement avec le bicalutamide.
  
• La prudence est de mise lors de l'administration de bicalutamide à des patients prenant des médicaments inhibant les processus d'oxydation dans le foie, par exemple la cimétidine ou le kétoconazole. Cela pourrait entraîner une élévation des concentrations plasmatiques de bicalutamide qui pourrait, en théorie, conduire à une augmentation des effets indésirables.
  
• Des études in vitro ont montré que le bicalutamide peut déloger la warfarine, anticoagulant à base de coumarine, de son site de liaison protéique. Par conséquent, il est recommandé de surveiller étroitement le temps de prothrombine si le bicalutamide est débuté chez des patients recevant déjà des anticoagulants à base de coumarine.
  

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Ormandyl Gé 50 mg est contre-indiqué chez les femmes.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Il faut cependant noter que des sensations vertigineuses ou une somnolence peuvent occasionnellement survenir (cf Effets indésirables). Tout patient ressentant ces effets doit exercer son activité avec prudence.

EFFETS INDÉSIRABLES

Très fréquent (>= 1/10) ; fréquent (de >= 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (de >= 1/1000 à < 1/100) ; rare (de >= 1/10 000 à < 1/1000) ; très rare (< 1/10 000) ; non connu (ne pouvant être estimé au vu des données disponibles).
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

• Peu fréquent : Maladie pulmonaire interstitielle.
  

Affections gastro-intestinales :

• Fréquent : Diarrhée, nausée.
  
• Rare : Vomissement.
  

Affections rénales et urinaires :

• Peu fréquent : Hématurie.
  

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

• Fréquent : Prurit, sécheresse cutanée.
  

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

• Très fréquent : Bouffées de chaleur⁽¹⁾, asthénie.
  

Troubles du système immunitaire :

• Peu fréquent : Réactions d'hypersensibilité, notamment oedème angioneurotique et urticaire.
  

Affections hépatobiliaires :

• Fréquent : Changements hépatiques (élévation des niveaux de transaminases, bilirubinémie, hépatomégalie, cholestase et jaunisse)⁽²⁾.
  
• Rare : Insuffisance hépatique sévère, insuffisance hépatique⁽³⁾.
  

Affections du système reproducteur et affections mammaires :

• Très fréquent : Douleur de la poitrine au toucher⁽¹⁾, gynécomastie⁽¹⁾.
  

Affections psychiatriques :

• Peu fréquent : Dépression.
  

En outre, les réactions indésirables suivantes ont été signalées dans des essais cliniques au cours d'un traitement avec le bicalutamide avec et sans analogue de la LHRH  :
Affections cardiaques :

• Très rare : Insuffisance cardiaque, angor, troubles de la conduction (notamment allongement des intervalles PR et QT), arythmies et changements non spécifiques de l'ECG.
  

Affections du sang et du système lymphatique :

• Fréquent : Anémie.
  
• Très rare : Thrombocytopénie.
  

Affections du système nerveux :

• Fréquent : Sensations vertigineuses, somnolence.
  
• Peu fréquent : Insomnie.
  

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

• Peu fréquent : Dyspnée.
  

Affections gastro-intestinales :

• Fréquent : Constipation.
  
• Peu fréquent : Sécheresse buccale, trouble gastro-intestinal, dyspepsie, flatulences.
  

Affections rénales et urinaires  :

• Peu fréquent : Nocturie.
  

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

• Fréquent : Éruption cutanée, éruption maculopapulaire, sueurs, hirsutisme, alopécie.
  

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

• Fréquent : Diabète, prise de poids.
  
• Peu fréquent : Anorexie, hyperglycémie, perte de poids.
  

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

• Fréquent : OEdème (visage, extrémités, tronc), douleur généralisée, douleur pelvienne, frissons.
  
• Peu fréquent : Douleur abdominale, douleur thoracique, mal de tête, douleur au niveau du dos, douleur au niveau du cou.
  

Affections du système reproducteur et affections mammaires :

• Très fréquent : Diminution de la libido, dysfonction érectile, impuissance.
  

⁽¹⁾  Peuvent être réduites par une castration concomitante.

⁽²⁾  Les changements hépatiques sont rarement sévères, le plus souvent transitoires, disparaissant ou s'améliorant avec la poursuite du traitement ou suite à l'arrêt du traitement (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).

⁽³⁾  Une insuffisance hépatique est survenue très rarement chez des patients traités par le bicalutamide, mais aucune relation de cause à effet n'a été établie avec certitude. Des tests périodiques de la fonction hépatique doivent être envisagés (cf également Mises en garde/Précautions d'emploi).

SURDOSAGE

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté à ce jour.
Le bicalutamide appartenant aux composés anilide, il existe un risque théorique de développement d'une méthémoglobinémie. Une méthémoglobinémie a été observée chez l'animal suite à un surdosage. En conséquence, un patient présentant une intoxication aiguë peut être atteint de cyanose. En l'absence d'antidote, le traitement devra être symptomatique.
En raison de la forte liaison du bicalutamide aux protéines plasmatiques, la dialyse n'est pas appropriée (le bicalutamide n'étant pas retrouvé inchangé dans les urines). Un traitement symptomatique général, incluant une surveillance fréquente des signes vitaux, est indiqué.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : Antiandrogène (code ATC : L02BB03 ; L : antinéoplasiques et immunomodulateurs).

Le bicalutamide est un antiandrogène non stéroïdien, spécifique des récepteurs androgéniques, dépourvu de toute autre activité endocrinienne.

Il induit une régression du cancer de la prostate en bloquant l'activité des androgènes au niveau de leurs récepteurs.

Sur le plan clinique, l'arrêt du bicalutamide peut entraîner un syndrome de retrait chez certains patients.

Le bicalutamide 150 mg a été étudié dans le traitement de patients atteints de cancer de la prostate non métastasé, localisé (T1-T2, N0 ou NX, M0) ou localement avancé (T3-T4, tout N, M0 ; T1-T2, N+, M0), d'après une analyse combinée de 3 études en double aveugle, contrôlées contre placebo, chez 8113 patients, dans lesquelles le bicalutamide était administré en traitement hormonal immédiat ou en traitement adjuvant à une prostatectomie radicale ou une radiothérapie (irradiation externe principalement). A 7,4 ans de suivi médian, respectivement 27,4 % et 30,7 % de l'ensemble des patients recevant le bicalutamide et le placebo présentaient une progression objective de la maladie.

Une réduction du risque de progression objective de la maladie a été observée dans la plupart des groupes de patients. Cette réduction était particulièrement manifeste dans les groupes présentant un risque élevé de progression de la maladie. En conséquence, les cliniciens peuvent décider que la stratégie médicale optimale pour un patient à faible risque de progression de la maladie, en particulier dans le cadre d'un traitement adjuvant faisant suite à une prostatectomie radicale, peut consister à retarder l'hormonothérapie jusqu'à l'apparition de signes de progression de la maladie.

A 7,4 ans de suivi médian, aucune différence n'a été observée en termes de survie globale, avec 22,9 % de mortalité (RR = 0,99 ; IC à 95 % : 0,91 à 1,09). Toutefois, des analyses exploratoires des sous-groupes ont mis en lumière quelques tendances.

Les données relatives à la survie sans progression et à la survie globale chez les patients atteints de cancer localement avancé sont récapitulées dans les tableaux suivants :

Tableau 1 : Survie sans progression dans le cadre d'un cancer localement avancé, présentée par sous-groupe de traitement

Population d'analyse	Événements (%) chez les patients sous bicalutamide	Événements (%) chez les patients sous placebo	Risque relatif (IC à 95 %)
Surveillance attentive	193/335 (57,6)	222/322 (68,9)	0,60 (de 0,49 à 0,73)
Radiothérapie	66/161 (41,0)	86/144 (59,7)	0,56 (de 0,40 à 0,78)
Prostatectomie radicale	179/870 (20,6)	213/849 (25,1)	0,75 (de 0,61 à 0,91)

Tableau 2 : Survie globale dans le cadre d'un cancer localement avancé, présentée par sous-groupe de traitement

Population d'analyse	Événements (%) chez les patients sous bicalutamide	Événements (%) chez les patients sous placebo	Risque relatif (IC à 95 %)
Surveillance attentive	164/335 (49,0)	183/322 (56,8)	0,81 (de 0,66 à 1,01)
Radiothérapie	49/161 (30,4)	61/144 (42,4)	0,65 (de 0,44 à 0,95)
Prostatectomie radicale	137/870 (15,7)	122/849 (14,4)	1,09 (de 0,85 à 1,39)

Chez les patients atteints de cancer localisé recevant le bicalutamide en monothérapie, aucune différence significative de la survie sans progression n'a été observée. De plus, ces patients présentaient une tendance vers une diminution de la survie comparativement aux patients recevant le placebo (RR = 1,16 ; IC 95 % de 0,99 à 1,37). De ce fait, le profil bénéfice-risque de l'utilisation du bicalutamide est jugé défavorable dans ce groupe de patients.

Le bicalutamide est un racémique dont l'activité antiandrogène appartient presque exclusivement à l'énantiomère (R).

PHARMACOCINÉTIQUE

Le bicalutamide est bien absorbé, après administration orale. La prise de nourriture n'a entraîné aucun effet cliniquement significatif sur la biodisponibilité.

L'énantiomère (S) est éliminé beaucoup plus rapidement que l'énantiomère (R), dont la demi-vie plasmatique d'élimination est d'environ une semaine.

Après une administration à long terme du bicalutamide, le pic de concentration plasmatique de l'énantiomère (R) est environ 10 fois supérieur à celle obtenue après une prise unique de 50 mg de bicalutamide.

Une posologie de 50 mg de bicalutamide par jour entraîne une concentration au plateau de l'énantiomère (R) de 9 µg/ml et en raison de sa longue demi-vie, le plateau de concentration est atteint après environ 1 mois de traitement.

Les paramètres pharmacocinétiques de l'énantiomère (R) ne sont pas modifiés par l'âge, l'insuffisance rénale et l'insuffisance hépatique légère à modérée. En cas d'insuffisance hépatique sévère, l'élimination plasmatique de l'énantiomère (R) est ralentie.

Le bicalutamide est fortement lié aux protéines plasmatiques (racémique à 96 %, énantiomère (R) > 99 %) et est essentiellement métabolisé par voie hépatique (oxydation et glucuroconjugaison). Ses métabolites sont éliminés par les voies rénale et biliaire en proportions approximativement égales.

Dans une étude clinique, la concentration moyenne de l'énantiomère (R) dans le liquide séminal des hommes recevant le bicalutamide (150 mg/jour) était de 4,9 µg/ml. La quantité de bicalutamide potentiellement transmise à la partenaire au cours d'un rapport sexuel est faible (environ 0,3 µg/ml). Cette quantité est inférieure au seuil susceptible de provoquer des changements chez la progéniture des animaux de laboratoire.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Le bicalutamide est un antagoniste des récepteurs aux androgènes chez l'animal d'expérimentation et chez l'homme.

Sa deuxième action pharmacologique majeure est l'induction, dans le foie, des enzymes oxydatives mixtes dépendantes du CYP 450. Chez l'animal, des modifications des organes cibles sont sans conteste en rapport avec ces deux actions pharmacologiques du bicalutamide. Ces modifications consistent notamment en une involution des tissus dépendants des androgènes, des adénomes folliculaires thyroïdiens, des hyperplasies hépatique et à cellules de Leydig et des néoplasies ou cancers, un dérèglement de la différenciation sexuelle des descendants mâles, une atteinte réversible de la fécondité chez les mâles. Cette induction oxydative observée chez l'animal n'a pas été retrouvée chez l'homme. Les études de génotoxicité n'ont révélé aucun potentiel mutagène du bicalutamide. Aucun des effets indésirables observés dans les études chez l'animal n'est significatif dans le traitement de patients atteints de cancer avancé de la prostate.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

AMM	3400937853323 (2008 rév 11.08.2009).

Prix :	77.03 euros (30 comprimés).
Remb Séc soc à 100 %. Collect.

PIERRE FABRE MÉDICAMENT Laboratoires PIERRE FABRE
45, place Abel-Gance. 92100 Boulogne
Info médic : Tél : 08 00 32 12 73
Pharmacovigilance :
Tél : 01 49 10 96 18 (ligne directe)

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