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HYCAMTIN® gélule

topotécan

FORMES et PRÉSENTATIONS

Gélule à 0,25 mg (portant les impressions « Hycamtin » et « 0,25 mg » ; opaque, blanche à blanc cassé) et 1 mg (portant les impressions « Hycamtin » et « 1 mg » ; opaque, rose) : Boîtes de 10, sous plaquettes thermoformées.

COMPOSITION

	p gélule
Topotécan chlorhydrate exprimé en topotécan	0,25 mg
ou	1 mg

Excipients (communs) : huile végétale hydrogénée, monostéarate de glycéril. Enveloppe de la gélule : gélatine, dioxyde de titane E 171, oxyde de fer rouge E 172 (gél à 1 mg). Encre d'impression noire : oxyde de fer noir E 172, laque, alcool déshydraté (cf notice pour plus d'information), propylèneglycol, alcool isopropylique, alcool butylique, solution d'ammoniac forte et hydroxyde de potassium. Scellage : gélatine.

INDICATIONS

Les gélules d'Hycamtin sont indiquées en monothérapie pour le traitement des patients adultes atteints d'un cancer du poumon à petites cellules (CPPC) en rechute, chez lesquels la réintroduction de la première ligne de traitement n'est pas appropriée (cf Pharmacodynamie).

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Posologie :

Hycamtin gélule doit être uniquement prescrit et le traitement surveillé par un médecin expérimenté dans l'utilisation d'agents chimiothérapiques.

Posologie initiale :: La dose recommandée d'Hycamtin gélule est de 2,3 mg/m² de surface corporelle/jour administrée pendant 5 jours consécutifs, avec un intervalle de 3 semaines entre le début de chaque cure. S'il est bien toléré, le traitement pourra être poursuivi jusqu'à progression de la maladie (cf Effets indésirables, Pharmacodynamie).; Coût du traitement journalier : 78,54 à 84,34 euro(s) (pour une surface corporelle moyenne de 1,8 m²).; Les gélules doivent être avalées entières, et ne doivent pas être mâchées, écrasées ou coupées.; Les gélules d'Hycamtin peuvent être prises pendant ou en dehors des repas (cf Pharmacocinétique).; Avant l'administration de la première cure de topotécan, les patients doivent avoir un nombre de polynucléaires neutrophiles >= 1,5 × 10⁹/l, un nombre de plaquettes >= 100 × 10⁹/l et un taux d'hémoglobine >= 9 g/dl (après transfusion si nécessaire).

Posologie ultérieure :: Le topotécan ne doit pas être réadministré à moins que le nombre de neutrophiles soit >= 1 × 10⁹/l, le nombre de plaquettes >= 100 × 10⁹/l et si le taux d'hémoglobine >= 9 g/dl (après transfusion si nécessaire).; La pratique médicale usuelle en oncologie pour la prise en charge d'une neutropénie est soit d'administrer le topotécan avec d'autres médicaments (par exemple G-CSF), soit de réduire la dose pour maintenir le nombre de neutrophiles.; Si l'on choisit de réduire la dose pour les patients ayant eu une neutropénie sévère (nombre de neutrophiles < 0,5 × 10⁹/l) pendant 7 jours ou plus, ou une neutropénie sévère associée à de la fièvre ou à une infection, ou dont le traitement a été retardé en raison d'une neutropénie, la dose doit être réduite de 0,4 mg/m²/jour pour obtenir 1,9 mg/m²/jour (voire une réduction ultérieure à 1,5 mg/m²/jour si nécessaire).; Les doses doivent être réduites de la même manière si le nombre de plaquettes est inférieur à 25 × 10⁹/l. Au cours des essais cliniques, le topotécan était arrêté s'il était nécessaire de réduire la dose à moins de 1,5 mg/m².; Pour les patients présentant une diarrhée de grade 3 ou 4, la dose doit être réduite de 0,4 mg/m²/jour pour les cures suivantes (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). Pour les patients présentant une diarrhée de grade 2, la dose pourra être réduite selon les mêmes modalités.; Une prise en charge précoce de la diarrhée à l'aide de médicaments antidiarrhéiques est importante. En cas de diarrhée sévère, une réhydratation hydroélectrolytique orale ou intraveineuse peut s'avérer nécessaire avec interruption du traitement par le topotécan (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Effets indésirables).

Posologie chez les patients insuffisants rénaux :: Les patients ayant un carcinome pulmonaire à petites cellules qui ont participé aux essais cliniques avec le topotécan oral avaient un taux de créatinine inférieur ou égal à 1,5 mg/dl (133 µmol/l) ou une clairance à la créatinine supérieure ou égale à 60 ml/min.; Les recommandations de doses chez les patients recevant du topotécan oral avec une Clcr inférieure à 60 ml/min n'ont pas été établies (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Posologie chez les patients insuffisants hépatiques :: La pharmacocinétique d'Hycamtin gélule n'a pas été spécifiquement étudiée chez les patients ayant une fonction hépatique diminuée. Les données disponibles sont insuffisantes avec Hycamtin gélule pour établir une recommandation de dose pour ce groupe de patients (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Population pédiatrique :: Les données chez l'enfant sont limitées, c'est pourquoi aucune recommandation de traitement par Hycamtin dans la population pédiatrique ne peut être apportée (cf Pharmacodynamie).

Posologie chez les personnes âgées :: Aucune différence d'efficacité n'a été observée entre les patients de plus de 65 ans et les adultes plus jeunes. Toutefois, dans les deux études où le topotécan était administré à la fois par voie orale et intraveineuse, les patients âgés de plus de 65 ans recevant du topotécan oral ont présenté une augmentation des diarrhées chimio-induites par rapport aux patients âgés de moins de 65 ans (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Effets indésirables).

CONTRE-INDICATIONS

Antécédents de réactions sévères d'hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
Allaitement (cf Fertilité/Grossesse/Allaitement).
Myélosuppression sévère antérieure au début de la première cure, avec un nombre de polynucléaires neutrophiles < 1,5 × 10⁹/l et/ou de plaquettes < 100 × 10⁹/l.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

La toxicité hématologique est liée à la dose et l'hémogramme complet incluant les plaquettes doit être surveillé régulièrement (cf Posologie et Mode d'administration).
Comme avec d'autres médicaments cytotoxiques, le topotécan peut entraîner une myélosuppression sévère. Une myélosuppression conduisant à des sepsis et des décès liés à des sepsis ont été rapportés chez des patients traités par topotécan (cf Effets indésirables).
Les neutropénies induites par le topotécan peuvent être à l'origine de colites neutropéniques. Des colites neutropéniques d'évolution fatale ont été rapportées au cours d'essais cliniques réalisés avec le topotécan. Une colite neutropénique doit être suspectée chez les patients présentant une fièvre, une neutropénie et des douleurs abdominales évocatrices de cette pathologie.
Le topotécan a été associé à des cas de pathologie pulmonaire interstitielle, certaines ayant eu une évolution fatale (cf Effets indésirables). Les facteurs de risque sous-jacents comprennent : antécédents de pathologie pulmonaire interstitielle, fibrose pulmonaire, cancer du poumon, irradiations thoraciques et prise de médicaments pneumotoxiques et/ou de facteurs de croissance. Les patients doivent être suivis pour des symptômes pulmonaires révélateurs d'une pathologie pulmonaire interstitielle (par exemple : toux, fièvre, dyspnée et/ou hypoxie), et le topotécan doit être arrêté si un nouveau diagnostic de pathologie pulmonaire interstitielle est confirmé.
Le topotécan seul et le topotécan en association avec le cisplatine est couramment associé à des thrombocytopénies cliniquement significatives. Cela doit être pris en compte lors de la prescription d'Hycamtin, par exemple dans le cas où l'on envisage de traiter des patients présentant un risque accru de saignements de la tumeur.
Comme attendu, les patients avec un faible indice de performance (PS > 1) ont un taux de réponse plus faible et une incidence plus élevée de complications, telles qu'une fièvre, une infection et un sepsis (cf Effets indésirables). Une évaluation précise de l'indice de performance au moment où le traitement est administré est importante, afin de s'assurer que l'état des patients ne s'est pas dégradé en indice de performance 3.
Le topotécan est en partie éliminé par voie rénale et une insuffisance rénale peut entraîner une augmentation de l'imprégnation en topotécan. La dose recommandée pour les patients recevant du topotécan oral avec une Clcr inférieure à 60 ml/min n'a pas été établie. Il n'existe pas de données suffisantes sur l'utilisation du topotécan oral et intraveineux chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 20 ml/min). Il n'est pas recommandé d'utiliser le topotécan chez ces patients.
Un faible nombre de patients insuffisants hépatiques (bilirubinémie comprise entre 1,5 et 10 mg/dl) ont reçu une dose de topotécan par voie intraveineuse de 1,5 mg/m² pendant 5 jours, toutes les 3 semaines. Une réduction de la clairance du topotécan a été observée ; cependant, il n'existe pas de données suffisantes pour recommander une posologie chez ces patients. Il n'existe pas de données sur l'utilisation du topotécan chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère (bilirubinémie >= 10 mg/dl). Il n'est pas recommandé d'utiliser le topotécan chez ces patients.
Des diarrhées, incluant des diarrhées sévères nécessitant une hospitalisation, ont été rapportées au cours d'un traitement par topotécan oral. Les diarrhées liées au topotécan oral peuvent survenir au même moment que les neutropénies chimio-induites et leurs séquelles. Une communication avec les patients sur ces effets indésirables avant l'administration du produit et une prise en charge précoce de tous les premiers signes et symptômes de la diarrhée sont importantes. Les diarrhées chimio-induites sont associées à une morbidité significative et peuvent menacer le pronostic vital. En cas de diarrhées survenant en cours de traitement par du topotécan oral, il est conseillé aux médecins de prendre en charge de manière intensive les diarrhées. Les recommandations cliniques décrivant la prise en charge intensive des diarrhées chimio-induites incluent des recommandations spécifiques pour l'information et la sensibilisation des patients, la prise en compte des premiers signes annonciateurs, l'utilisation d'agents antidiarrhéiques et d'antibiotiques, les modifications concernant l'hydratation et le régime alimentaire, et la nécessité d'une hospitalisation (cf Posologie et Mode d'administration, Effets indésirables).
L'administration intraveineuse du topotécan doit être envisagée dans les situations cliniques suivantes : vomissements incontrôlés, difficulté à avaler, diarrhées incontrôlées, état clinique et prise de médicament pouvant altérer la mobilité gastro-intestinale et l'absorption du médicament.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :
Aucune étude de pharmacocinétique d'interaction in vivo chez l'homme n'a été réalisée.
Le topotécan n'inhibe pas chez l'homme les enzymes P450 (cf Pharmacocinétique). Au cours d'une étude de population avec la forme intraveineuse, la pharmacocinétique du topotécan total (formes active et inactive) ne semble pas avoir été significativement modifiée par l'association au granisétron, à l'ondansétron, à la morphine ou aux corticostéroïdes.
Le topotécan est un substrat de l'ABCB1 (glycoprotéine P) et de l'ABCG2 (BCRP). Les inhibiteurs de l'ABCB1 et ABCG2 administrés avec le topotécan oral ont entraîné une augmentation de l'exposition au topotécan.
La ciclosporine A (un inhibiteur de l'ABCB1, ABCC1 [MRP-1], et du CYP3A4) administrée avec le topotécan oral a augmenté d'environ 2 à 2,5 fois l'ASC du topotécan par rapport au contrôle.
La survenue de réactions indésirables doit être étroitement surveillée chez les patients lorsque le topotécan oral est administré avec un médicament connu pour inhiber l'ABCB1 ou de l'ABCG2 (cf Pharmacocinétique).
Lorsque le topotécan est utilisé en association avec d'autres produits de chimiothérapie, les doses de chacun de ces médicaments peuvent être réduites afin d'améliorer leur tolérance. Cependant, il existe une interaction distincte et séquence-dépendante en cas d'association à des dérivés du platine. Cette interaction dépend du jour d'administration du dérivé du platine : jour 1 ou jour 5 de l'administration du topotécan. Si le cisplatine ou le carboplatine est donné au premier jour d'administration du topotécan, une dose plus faible de chacun des produits doit être administrée afin d'améliorer la tolérance, en comparaison avec la dose de chacun des produits qui doit être donnée si le dérivé du platine est administré le 5^e jour de l'administration du topotécan. Les données sur l'association de topotécan avec d'autres chimiothérapies sont actuellement insuffisantes.
La pharmacocinétique du topotécan est généralement inchangée lorsqu'il est coadministré avec la ranitidine.

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Contraception chez les hommes et les femmes :

Comme avec les autres médicaments cytotoxiques, des méthodes de contraception efficaces doivent être conseillées lorsque l'un des partenaires est traité par le topotécan.

Femmes en âge d'avoir des enfants :

Les études précliniques ont montré que le topotécan est responsable de malformations et de mortalité embryofoetale (cf Sécurité préclinique). Comme avec les autres médicaments cytotoxiques, le topotécan peut entraîner une souffrance foetale et il est donc conseillé aux femmes en âge de procréer d'éviter toute grossesse durant le traitement par le topotécan.

Grossesse :

Si le topotécan est utilisé durant la grossesse, ou si la patiente tombe enceinte durant le traitement par le topotécan, elle doit être avertie des dangers probables pour le foetus.

Allaitement :

Le topotécan est contre-indiqué pendant l'allaitement (cf Contre-indications). En l'absence de données relatives au passage du topotécan dans le lait maternel humain, l'allaitement doit être interrompu dès le début du traitement.

Fécondité :

Aucun effet sur la fertilité masculine ou féminine n'a été observé dans les études de toxicité de la reproduction chez le rat (cf Sécurité préclinique). Cependant, comme d'autres produits cytotoxiques, le topotécan est génotoxique et des effets sur la fertilité, y compris la fertilité masculine, ne peuvent être exclus.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Aucune étude n'a été conduite sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Toutefois, au cas où une fatigue ou une asthénie persiste, l'attention doit être attirée sur les risques liés à la conduite ou à l'utilisation de machines.

EFFETS INDÉSIRABLES

Au cours des essais cliniques réalisés chez des patients atteints de cancer du poumon à petites cellules en rechute, la toxicité hématologique du topotécan oral en monothérapie était dose-limitante. La toxicité était prévisible et réversible. Il n'y avait pas de signes de toxicité cumulative hématologique ou non hématologique.
Les fréquences associées aux effets indésirables hématologiques et non hématologiques présentés sont celles des effets indésirables considérés comme étant liés/possiblement liés au traitement par le topotécan oral.
Les effets indésirables sont classés ci-dessous par classe d'organe et par fréquence absolue (à partir de tous les effets indésirables rapportés). Les fréquences sont définies comme : très fréquent (>= 1/10), fréquent (>= 1/100 à < 1/10), peu fréquent (>= 1/1000 à < 1/100), rare (>= 1/10 000 à < 1/1000), très rare (< 1/10 000), y compris les cas isolés et les fréquences non connues (ne pouvant être estimées à partir des données disponibles).
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Affections hématologiques et du système lymphatique :

Très fréquent : neutropénie fébrile, neutropénie (voir Affections gastro-intestinales), thrombocytopénie, anémie, leucopénie.
Fréquent : pancytopénie.
Fréquence indéterminée : saignements sévères (associés à la thrombocytopénie).

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Rare : pathologie pulmonaire interstitielle (dont certains cas d'évolution fatale).

Affections gastro-intestinales :

Très fréquent : nausées, vomissements et diarrhées (pouvant tous être sévères) pouvant entraîner une déshydratation (cf Posologie et Mode d'administration, Mises en garde et Précautions d'emploi).
Fréquent : douleurs abdominales^*, constipation, mucite, dyspepsie.

^* Des colites neutropéniques, d'évolution parfois fatale, ont été rapportées comme complication d'une neutropénie induite par le topotécan (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Très fréquent : alopécie.
Fréquent : prurit.

Troubles de la nutrition et du métabolisme :

Très fréquent : anorexie (qui peut être sévère).

Infections et infestations :

Très fréquent : infection.
Fréquent : sepsis^**.

^** Des décès dus à une septicémie ont été rapportés chez des patients traités avec le topotécan (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

Très fréquent : fatigue.
Fréquent : asthénie, pyrexie, malaise.

Affections du système immunitaire :

Fréquent : réaction d'hypersensibilité, dont rash.
Non connu : réaction anaphylactique, angio-oedème, urticaire.

Affections hépatobiliaires :

Fréquent : hyperbilirubinémie.

L'incidence des effets indésirables listés ci-dessus peut potentiellement être plus élevée chez les patients ayant un faible indice de performance.
Les données de sécurité présentées sont basées sur des données intégrant un groupe de 682 patients avec un cancer du poumon en rechute, à qui ont été administrées 2536 cures de topotécan en monothérapie par voie orale (275 patients avec CPPC en rechute et 407 avec un cancer du poumon non à petites cellules en rechute).

Hématologiques :

Neutropénie : des neutropénies sévères (grade 4 - nombre de neutrophiles < 0,5 × 10⁹/l) sont survenues chez 32 % des patients, au cours de 13 % des cures. Le délai médian d'apparition d'une neutropénie sévère était de 12 jours avec une durée médiane de 7 jours. Dans 34 % des cures avec neutropénie sévère, la durée était > 7 jours. Lors de la cure 1, l'incidence était de 20 %, à la quatrième cure, l'incidence était de 8 %. Une infection, un sepsis et une neutropénie fébrile sont survenus chez 17 %, 2 % et 4 % des patients. Un décès lié à un sepsis est survenu chez 1 % des patients. Une pancytopénie a été rapportée (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). Des facteurs de croissance ont été administrés chez 19 % des patients au cours de 8 % des cures (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
Thrombocytopénie : des thrombocytopénies sévères (grade 4 - plaquettes inférieures à 10 × 10⁹/l) sont survenues chez 6 % des patients, au cours de 2 % des cures. Le délai médian d'apparition d'une thrombocytopénie sévère était de 15 jours avec une durée médiane de 2,5 jours. Au cours de 18 % des cures avec thrombocytopénie sévère, la durée était > 7 jours. Les thrombocytopénies modérées (grade 3 - plaquettes entre 10 et 50 × 10⁹/l) sont survenues chez 29 % des patients au cours de 14 % des cures. Une transfusion de plaquettes a été effectuée chez 10 % des patients au cours de 4 % des cures. Des cas de séquelles significatives liées à la thrombocytopénie incluant des décès dus à des saignements de la tumeur ont été peu fréquemment rapportés.
Anémie : des anémies modérées à sévères (grades 3 et 4-Hb <= 8,0 g/dl) survenant chez 25 % des patients (12 % des cures). Le délai médian d'apparition d'une anémie modérée à sévère était de 12 jours avec une durée médiane de 7 jours. Dans 46 % des cures avec anémie modérée à sévère, la durée était > 7 jours. Une transfusion de globules rouges a été effectuée chez 30 % des patients (13 % des cures). De l'érythropoïétine a été administrée chez 10 % des patients dans 8 % des cures.

Non hématologiques :: Les effets non hématologiques le plus souvent rapportés, quelle que soit la causalité, ont été des nausées (37 %), diarrhée (29 %), fatigue (26 %), vomissements (24 %), alopécies (21 %) et anorexie (18 %). Pour les cas sévères (CTC grade 3/4) rapportés comme étant liés/possiblement liés à l'administration de topotécan, l'incidence était de 5 % pour les diarrhées (cf Mises en garde et Précautions d'emploi), de 4 % pour la fatigue, de 3 % pour les vomissements, de 3 % pour les nausées et de 2 % pour l'anorexie.; L'incidence totale des diarrhées induites par le topotécan était de 22 %, dont 4 % de grade 3 et 0,4 % de grade 4. Les diarrhées induites par le topotécan étaient plus fréquentes chez les patients de plus de 65 ans (28 %) que chez les moins de 65 ans (19 %).; Une alopécie complète liée/possiblement liée à l'administration de topotécan a été observée chez 9 % des patients et une alopécie partielle liée/possiblement liée à l'administration de topotécan chez 11 % des patients.; La prise en charge thérapeutique des effets indésirables non hématologiques a inclus des agents antiémétiques, donnés à 47 % des patients au cours de 38 % des cures, et des agents antidiarrhéiques, donnés à 15 % des patients au cours de 6 % des cures. Un antagoniste 5HT3 a été administré à 30 % des patients au cours de 24 % des cures. Le lopéramide a été administré à 13 % des patients dans 5 % des cures. Le délai médian de l'apparition des diarrhées de grade 2 ou plus était de 9 jours.

SURDOSAGE

Il n'y a aucun antidote connu pour les surdosages au topotécan. Les complications principales d'un surdosage pourraient être une myélodépression et une mucite.

PHARMACODYNAMIE

Groupe pharmacothérapeutique : autre agent antinéoplasique (code ATC : L01XX17).

L'activité antitumorale du topotécan se caractérise par l'inhibition de la topo-isomérase I, enzyme qui joue un rôle essentiel dans la réplication de l'ADN, en levant la contrainte de torsion en aval de la fourche de réplication. Le topotécan inhibe la topo-isomérase I en stabilisant le complexe covalent enzyme/ADN (ayant une cassure monobrin), étape intermédiaire du mécanisme catalytique. L'inhibition de la topo-isomérase I par le topotécan se traduit au niveau cellulaire par l'induction de lésions simple-brin de l'ADN.

Cancer du poumon à petites cellules en rechute :

Une étude de phase III (étude 478) comparait le topotécan oral et le traitement symptomatique optimal [BSC] (n = 71) avec le BSC seul (n = 70) chez des patients ayant eu une rechute après un traitement de première ligne (le temps médian de progression [TMP] après traitement de première ligne : 84 jours pour le topotécan oral + le BSC, 90 jours pour le BSC seul) et chez qui la réintroduction de la première ligne de chimiothérapie intraveineuse n'était pas appropriée. Le groupe topotécan oral + BSC présentait une amélioration significative de la survie globale comparé au groupe BSC seul (log-rank p = 0,0104). Le hazard ratio non ajusté du groupe topotécan oral + BSC comparé au groupe BSC seul était de 0,64 (95 % IC : 0,45-0,90). La médiane de survie des patients traités avec topotécan + BSC était de 25,9 semaines (95 % IC 18,3 ; 31,6) contre 13,9 semaines (95 % IC 11,1 ; 18,6) pour les patients recevant le BSC seul (p = 0,0104). L'autoévaluation des symptômes des patients utilisant une évaluation ouverte montre une tendance à l'amélioration des symptômes avec le topotécan oral + le BSC. Une étude de phase II (étude 065) et une étude de phase III (étude 396) ont été menées pour évaluer l'efficacité du topotécan oral versus le topotécan intraveineux chez des patients en rechute depuis plus de 90 jours après la fin d'un premier traitement par chimiothérapie (voir tableau 1). Le topotécan oral et intraveineux montre une palliation des symptômes similaires chez les patients ayant un CPPC en rechute sensible autoévaluant leurs symptômes sur une échelle ouverte dans chacune de ces deux études.

Tableau 1 : Résumé de la survie, du taux de réponse, et du temps de progression chez des patients atteints d'un CPPC traités par Hycamtin oral ou Hycamtin IV :
	Étude 065		Étude 396
	Topotécan oral (N = 52)	Topotécan IV (N = 54)	Topotécan oral (N = 153)	Topotécan IV (N = 151)
Médiane de survie (semaines)	32,3	25,1	33,0	35,0
(IC 95 %)	(26,3 - 40,9)	(21,1 - 33,0)	(29,1 - 42,4)	(31,0 - 37,1)
Hazard ratio (IC 95 %)	0,88 (0,59 - 1,31)		0,88 (0,7 - 1,11)
Taux de réponse (%)	23,1	14,8	18,3	21,9
(IC 95 %)	(11,6 - 34,5)	(5,3 - 24,3)	(12,2 - 24,4)	(15,3 - 28,5)
Différence entre les taux de réponse (IC 95 %)	8,3 (-6,6 - 23,1)		-3,6 (-12,6 - 5,5)
Temps médian de progression (semaines)	14,9	13,1	11,9	14,6
(IC 95 %)	(8,3 - 21,3)	(11,6 - 18,3)	(9,7 - 14,1)	(13,3 - 18,9)
Hazard ratio (IC 95 %)	0,90 (0,60 - 1,35)		1,21 (0,96 - 1,53)

N : nombre total de patients traités ; IC : intervalle de confiance.

Pédiatrie :: La tolérance et l'efficacité du topotécan oral n'ont pas été étudiées dans la population pédiatrique.

PHARMACOCINÉTIQUE

La pharmacocinétique du topotécan après administration orale a été évaluée chez les patients atteints de cancer après administration de doses de 1,2 à 3,1 mg/m²/jour et 4 mg/m²/jour pendant 5 jours. La biodisponibilité du topotécan oral (sous forme totale et lactone) chez l'homme est d'environ 40 %. Les concentrations plasmatiques du topotécan total (i.e. formes lactone et carboxylate) et du topotécan lactone (forme active) présentent un pic respectivement à environ 2 heures et 1,5 heure, et diminuent de manière biexponentielle avec une demi-vie moyenne terminale d'environ 3,0 à 6,0 heures. L'imprégnation totale (ASC) augmente à peu près proportionnellement avec la dose. Il n'y a pas, ou peu, d'accumulation du topotécan lors de l'administration de doses répétées journalières et il n'a pas été mis en évidence de modification de la PK après administration de doses multiples. Les études précliniques indiquent une faible liaison du topotécan aux protéines plasmatiques (35 %) et une distribution entre les cellules sanguines et le plasma assez homogène.

La voie principale de clairance du topotécan est l'hydrolyse du cycle lactone pour former un carboxylate à cycle ouvert. A part l'hydrolyse, le topotécan est principalement éliminé par les reins, dont une petite partie est métabolisée en un métabolite N-déméthylé (SB-209780) identifié dans le plasma, les urines et les fèces. La quantité totale de molécules apparentées au topotécan après 5 jours de traitement quotidien retrouvées représente 49 à 72 % de la dose de topotécan administrée par voie orale. Approximativement, 20 % est éliminé sous forme de topotécan total et 2 % sous forme de N-déméthyl-topotécan dans l'urine. L'élimination fécale du topotécan sous forme totale représente 33 % alors que l'élimination fécale du N-déméthyl-topotécan est de 1,5 %. Au total, le métabolite N-déméthylé représente en moyenne moins de 6 % (intervalle entre 4 et 8 %) de l'ensemble des molécules apparentées au médicament retrouvées dans l'urine et les fèces. Les dérivés O-glucuronoconjugué du topotécan et du N-déméthyl-topotécan ont été retrouvés dans les urines. Le rapport moyen des ASC métabolite/molécule mère était inférieur à 10 % à la fois pour le topotécan total et le topotécan lactone.

In vitro, le topotécan n'a pas inhibé chez l'homme ni les enzymes P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A ou CYP4A, ni les enzymes cytosoliques (la dihydropyrimidine ou la xanthine oxydase).

Après la coadministration de l'inhibiteur de ABCB1 (P-gp) et ABCG2 (BCRP), d'elacridar (GF120918), à 100 à 1000 mg avec du topotécan oral, l'AUC0-infini du topotécan lactone et du topotécan total augmentait d'environ 2,5 fois (cf Interactions pour conseil).

L'administration de ciclosporine A (15 mg/kg) par voie orale, un inhibiteur des transporteurs ABCB1 (P-gp) et ABCC1 (MRP-1), également métabolisé par l'enzyme CYP3A4, dans les 4 heures suivant la prise de topotécan oral a augmenté l'ASC normalisée à la dose du topotécan lactone et du topotécan total respectivement d'environ 2,0 et 2,5 fois (cf Interactions).

La mesure de l'imprégnation était similaire après un repas riche en graisse et à jeun alors que le Tmax était retardé de 1,5 à 3 heures (topotécan lactone) et de 3 à 4 heures (topotécan total).

La pharmacocinétique du topotécan oral n'a pas été étudiée chez les patients avec une insuffisance rénale ou hépatique (cf Posologie et Mode d'administration, Mises en garde et Précautions d'emploi).

Une analyse croisée incluant 217 patients avec des tumeurs solides à un stade avancé indiquait que le sexe ne modifiait pas la pharmacocinétique d'Hycamtin gélule de manière cliniquement pertinente. Il n'y a pas de données suffisantes pour déterminer un effet de la race sur la pharmacocinétique du topotécan oral.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Le topotécan, de par son mécanisme d'action, s'est montré génotoxique in vitro lors des tests sur cellules de mammifères (cellules de lymphome de souris et lymphocytes humains) et in vivo sur les cellules de la moelle osseuse de souris. Le topotécan s'est également révélé embryotoxique et foetotoxique lorsqu'il est administré chez le rat et le lapin.

Dans les études de toxicité de la reproduction chez le rat avec le topotécan, il n'y a pas eu d'effet sur la fertilité mâle et/ou femelle ; cependant, chez les femelles, une ovulation multiple et une légère augmentation de la perte préimplantatoire ont été observées. Le potentiel carcinogène du topotécan n'a pas été étudié.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 3 ans.

Conserver au froid (entre 2 °C et 8 °C).

Conserver les plaquettes thermoformées dans leur emballage extérieur afin de protéger ce médicament de la lumière.

Ne pas congeler.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Les gélules d'Hycamtin ne doivent pas être ouvertes ou écrasées.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie, ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
AMM	EU/1/96/027/006 ; CIP 3400938487657 (2008, RCP rév 28.10.2010) 0,25 mg.
	EU/1/96/027/007 ; CIP 3400938487718 (2008, RCP rév 28.10.2010) 1 mg.


Prix :	213.90 euros (10 gélules à 0,25 mg).
	796.78 euros (10 gélules à 1 mg).
Remb Séc soc à 100 %. Collect.

Prix ou tarif de responsabilité (HT) par UCD :	UCD 9311581 (gélule à 0,25 mg) : 17.813 euros.
	UCD 9311598 (gélule à 1 mg) : 71.25 euros.
Inscrit sur la liste des spécialités prises en charge en sus des GHS.

Laboratoire GlaxoSmithKline
100, route de Versailles. 78163 Marly-le-Roi cdx
Tél : 01 39 17 80 00
Info médic :
Tél : 01 39 17 84 44. Fax : 01 39 17 84 45
Pharmacovigilance : Tél : 01 39 17 80 16

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