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FOSAMAX® 10 mg

alendronate monosodique

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé (blanc) : Boîte de 28, sous plaquettes thermoformées.Modèle hospitalier : Boîte de 50, sous plaquettes thermoformées.

COMPOSITION

	p cp
Acide alendronique (DCI)	10 mg
(sous forme d'alendronate monosodique trihydraté : 13,05 mg/cp)

Excipients : cellulose microcristalline, lactose anhydre, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium, cire de carnauba.

INDICATIONS

Traitement de l'ostéoporose postménopausique. Fosamax réduit le risque de fractures vertébrales et de la hanche (cf Pharmacodynamie).
Traitement de l'ostéoporose masculine (cf Pharmacodynamie).

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Traitement de l'ostéoporose postménopausique et de l'ostéoporose masculine : la posologie recommandée est de 1 comprimé à 10 mg, une fois par jour.
Coût du traitement journalier : 1,16 euro(s).L'alendronate doit être pris strictement au lever, à jeun, avec un grand verre d'eau du robinet (ou une eau minérale faiblement minéralisée en calcium et en magnésium), en position assise ou debout, au moins une demi-heure avant l'absorption des premiers aliments ou d'une autre boisson. Les autres boissons, les aliments et certains médicaments risquent de diminuer l'absorption de l'alendronate. Les patients ne doivent pas croquer le comprimé ou le laisser se dissoudre dans la bouche en raison du risque d'ulcérations oropharyngées. Les patients ne doivent absolument pas s'allonger pendant au moins 30 minutes après la prise du comprimé et, dans tous les cas, jusqu'à l'absorption des premiers aliments de la journée pour réduire le risque d'irritation oesophagienne.
Fosamax ne doit pas être pris au coucher.
L'expérience clinique actuelle est de 4 ans dans le traitement de l'ostéoporose postménopausique et de 2 ans dans le traitement de l'ostéoporose masculine.

CONTRE-INDICATIONS

Maladies de l'oesophage qui retardent le transit oesophagien telles que sténose et achalasie.
Hypersensibilité à l'un des constituants de ce médicament.
Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 35 ml/min).
Hypocalcémie (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).
Incapacité de se mettre en position verticale ou de se tenir assis en position verticale pendant au moins 30 minutes.
En cas de traitement par ce médicament, l'allaitement est contre-indiqué.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Effets indésirables au niveau de l'oesophage :: Des oesophagites, des ulcères et érosions oesophagiens, rarement suivis de sténoses oesophagiennes, ont été rapportés chez des patients traités avec Fosamax. Dans certains cas, ces réactions ont été sévères et ont nécessité l'hospitalisation. Les médecins doivent par conséquent être vigilants quant à l'existence de tout signe ou symptôme indiquant une possible réaction oesophagienne. Ils doivent donner les instructions aux patients d'arrêter Fosamax et de consulter s'ils présentent une dysphagie, une odynophagie, une douleur rétrosternale ou l'apparition ou l'aggravation de brûlures rétrosternales.; Le risque d'effets indésirables oesophagiens semble être plus important chez les patients qui s'allongent après avoir pris Fosamax et/ou qui n'avalent pas le comprimé avec un grand verre d'eau, et/ou qui continuent à prendre Fosamax après avoir eu des symptômes évocateurs d'une irritation oesophagienne.; Par conséquent, il est très important que toutes les instructions concernant l'administration de Fosamax soient données et comprises par les patients (cf Posologie/Mode d'administration).; De rares cas d'ulcères gastriques, duodénaux ou gastro-intestinaux ont été rapportés depuis la commercialisation, parfois graves et s'accompagnant de complications telles que hémorragie digestive (méléna, hématémèse) ou perforation.; En raison de la possibilité d'effets irritants de Fosamax sur la muqueuse oeso-gastro-intestinale et d'une aggravation d'une maladie sous-jacente, l'alendronate doit être prescrit avec prudence chez les patients ayant une affection gastro-intestinale évolutive, telle que dysphagie, maladies oesophagiennes, gastrite, duodénite ou ulcère, ainsi que chez les malades prenant des AINS ou de l'aspirine.; Une ostéonécrose de la mâchoire, généralement associée à une extraction dentaire et/ou une infection locale (y compris une ostéomyélite), a été rapportée chez des patients cancéreux recevant un traitement par des bisphosphonates principalement administrés par voie intraveineuse. Un grand nombre de ces patients recevait aussi une chimiothérapie et des corticoïdes. Une ostéonécrose de la mâchoire a également été rapportée chez des patients traités pour ostéoporose recevant des bisphosphonates par voie orale.; Un examen dentaire avec soins dentaires préventifs appropriés doit être envisagé avant un traitement par bisphosphonates chez les patients ayant des facteurs de risques concomitants (par exemple : cancer, chimiothérapie, radiothérapie, corticoïdes, mauvaise hygiène buccodentaire, maladie parodontale).; Pendant le traitement, ces patients doivent éviter, si possible, les interventions dentaires invasives. La chirurgie dentaire peut aggraver l'état des patients développant une ostéonécrose de la mâchoire pendant un traitement par bisphosphonate. Pour les patients nécessitant une intervention dentaire, il n'y a pas de données disponibles suggérant qu'une interruption du traitement par bisphosphonate réduise le risque d'ostéonécrose de la mâchoire. Le jugement clinique du médecin traitant doit guider la conduite à tenir pour chaque patient basée sur l'évaluation du rapport bénéfice/risque individuel.; Chez les patients prenant des bisphosphonates, des douleurs osseuses, articulaires et/ou musculaires ont été rapportées. Depuis la mise sur le marché, ces symptômes ont rarement été graves et/ou handicapants (cf Effets indésirables). Le délai d'apparition se situait entre un jour et plusieurs mois après le début du traitement. Chez la plupart des patients, les symptômes ont disparu après l'arrêt du traitement. Chez certains d'entre eux, les symptômes ont réapparu lors d'un autre traitement avec le même médicament ou un autre bisphosphonate.; En raison de la présence de lactose, ce médicament ne doit pas être administré en cas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose, ou de déficit en lactase.

Insuffisance rénale :: Aucune modification de posologie n'est nécessaire chez les patients âgés ni chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine >= 35 ml/min).

Calcium, vitamine D :: L'hypocalcémie doit être corrigée avant de commencer le traitement avec l'alendronate (cf Contre-indications). De même, les autres troubles du métabolisme osseux (tels que les déficits en vitamine D et l'hypoparathyroïdisme) doivent être efficacement corrigés. Chez les patients présentant ces troubles, la calcémie et les symptômes d'hypocalcémie doivent être surveillés lors du traitement par Fosamax.; En raison des effets positifs de l'alendronate sur la masse osseuse, une diminution de la calcémie et de la phosphorémie peut survenir. Elle est habituellement faible et asymptomatique. Cependant, il y a eu des cas d'hypocalcémie symptomatique, parfois sévères et souvent survenus chez des patients ayant un terrain prédisposé (par exemple hypoparathyroïdisme, déficit en vitamine D et malabsorption du calcium).; Le fait d'assurer un apport adéquat en calcium et en vitamine D est donc particulièrement important chez les patients recevant des corticoïdes.; Fosamax 10 mg comprimé doit être réservé au traitement de l'ostéoporose (postménopausique ou masculine) et non à sa prévention.

Enfant :: L'alendronate a été étudié chez un petit nombre de patients âgés de moins de 18 ans, souffrant d'ostéogenèse imparfaite. Les résultats sont insuffisants pour permettre son utilisation chez l'enfant.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :
En cas d'administration concomitante, il est probable que les médicaments contenant du calcium, les antiacides et d'autres médicaments administrés par voie orale interfèrent avec l'absorption de l'alendronate ; par conséquent, les patients doivent attendre au moins une demi-heure après la prise avant de prendre tout autre médicament.
Chez des volontaires sains, la prednisone administrée par voie orale (20 mg, 3 fois par jour pendant 5 jours) n'a pas entraîné de modification cliniquement significative de la biodisponibilité de l'alendronate (augmentation moyenne de 20 à 44 %).
Au cours des études dans l'ostéoporose postménopausique, un certain nombre de patientes ont reçu des estrogènes (par voie vaginale, cutanée ou orale) alors qu'elles étaient traitées par Fosamax. Aucun effet indésirable lié à cette association n'a été observé.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Grossesse :

En raison de son indication, Fosamax 10 mg ne doit pas être administré chez la femme n'ayant pas une ménopause avérée.

Allaitement :

En cas de traitement par ce médicament, l'allaitement est contre-indiqué.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.

EFFETS INDÉSIRABLES

Les données de tolérance chez l'homme ont été limitées par l'effectif de l'étude clinique (n = 146 hommes). Toutefois, le profil de sécurité d'emploi de Fosamax 10 mg semble être similaire à celui observé chez les femmes ménopausées.
Des effets indésirables ont été rapportés :

survenue de dysphagie, d'oesophagite, d'érosions, d'ulcérations oesophagiennes et/ou rarement de sténoses oesophagiennes favorisées par la prise couchée et/ou avec une faible quantité d'eau : cf Posologie/Mode d'administration et Mises en garde/Précautions d'emploi ;
douleurs abdominales, ballonnement, constipation, diarrhée, flatulence, dyspepsie, nausées, vomissements, régurgitation acide, méléna, ulcérations oropharyngées ;
rares cas d'ulcères gastriques, duodénaux ou gastro-intestinaux, parfois graves et avec des complications (hémorragie digestive [méléna, hématémèse] ou perforation) : cf Mises en garde/Précautions d'emploi ;
douleurs ostéoarticulaires, douleurs musculaires, rarement sévères (cf Mises en garde/Précautions d'emploi), gonflement des articulations ;
céphalées ;
étourdissements, vertiges ;
rash (parfois avec photosensibilité), érythème, prurit ;
rarement, réactions cutanées sévères, y compris syndrome de Stevens-Johnson et de Lyell ;
réactions d'hypersensibilité dont urticaire et rarement angioedème ;
symptômes transitoires de type réactions aiguës (myalgies, malaise, asthénie et rarement fièvre), généralement observés en début de traitement ;
rarement, hypocalcémie symptomatique en général sur un terrain prédisposé (cf Mises en garde/Précautions d'emploi) ;
rarement, oedème périphérique ;
rarement, uvéite, sclérite ou épisclérite ;
rarement, ostéonécrose de la mâchoire chez des patients traités par bisphosphonates. La majorité de ces cas concerne des patients cancéreux, mais certains d'entre eux ont également été rapportés chez des patients traités pour ostéoporose. L'ostéonécrose de la mâchoire est généralement associée à une extraction dentaire et/ou une infection locale (y compris une ostéomyélite). Un cancer, une chimiothérapie, une radiothérapie, des corticoïdes et une mauvaise hygiène buccodentaire sont aussi considérés comme des facteurs de risque (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).

Effets biologiques :: Au cours des essais cliniques, une diminution transitoire asymptomatique de la calcémie et de la phosphorémie a parfois été observée.

SURDOSAGE

Après l'administration de doses orales uniques, la mortalité observée a été significative chez les rats et les souris femelles à des doses d'environ 2800 et 4800 fois^* respectivement la dose recommandée dans le traitement de l'ostéoporose chez la femme ménopausée. Chez les mâles, ces valeurs étaient légèrement plus élevées.
Une hypocalcémie, une hypophosphorémie, des troubles gastro-intestinaux hauts, tels que mauvaise digestion ou brûlures d'estomac, oesophagite, gastrite ou ulcère, peuvent se produire en cas de surdosage par voie orale.
On ne dispose pas de données spécifiques sur la conduite à tenir en cas de surdosage par l'alendronate.
Du lait ou des antiacides devraient être administrés. Il faut éviter d'induire des vomissements et le patient doit rester en position verticale. ^* pour un poids de 50 kg chez la femme.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : bisphosphonates, pour le traitement des maladies osseuses (code ATC : M05BA04).

L'alendronate est un amino-bisphosphonate. Dans les études réalisées chez l'animal, l'alendronate se localise préférentiellement dans les sites de résorption osseuse, à proximité des ostéoclastes. L'alendronate n'interfère pas avec le recrutement des ostéoclastes ni avec leur fixation, mais inhibe leur activité. Sous alendronate, un os normal est formé, incorporant l'alendronate dans sa matrice où il est pharmacologiquement inactif. C'est pour cette raison qu'un schéma d'administration en continu a été choisi. L'alendronate réduit la résorption de l'os sans effet direct sur la formation et diminue ainsi l'accélération du remodelage osseux. La formation osseuse subit une réduction (car la formation et la résorption osseuse sont liées) de moindre importance, entraînant ainsi un gain progressif de masse osseuse.

Chez des rats en période de croissance, la dose seuil à partir de laquelle l'alendronate altère la minéralisation (entraînant une ostéomalacie) est 6000 fois la dose qui inhibe la résorption. Ces résultats indiquent qu'il est très improbable que l'alendronate administré à dose thérapeutique provoque une ostéomalacie.

L'administration d'alendronate chez des femmes ménopausées a entraîné des modifications des marqueurs biochimiques du remaniement cellulaire osseux (diminution des marqueurs de la résorption et de la formation osseuse) se maintenant pendant toute la durée d'administration du produit, avec une réascension ou un retour aux valeurs initiales après l'arrêt du traitement.

Traitement de l'ostéoporose postménopausique :

L'ostéoporose est définie par une densité minérale osseuse (DMO) au rachis ou au col du fémur à 2,5 écarts-type en dessous de la valeur moyenne d'une population normale jeune ou par un antécédent de fracture de fragilité osseuse, indépendamment de la DMO.

L'alendronate à la dose de 10 mg par jour pendant 3 ans a entraîné des augmentations moyennes de la densité minérale osseuse (DMO) des vertèbres lombaires, du col du fémur et du trochanter de 8,8 %, 5,9 % et 7,8 % respectivement par rapport au placebo.

Ces études suggèrent que les augmentations de la masse osseuse des vertèbres lombaires et des hanches ne se sont pas faites aux dépens des autres parties du squelette.

L'essai FIT (Fracture Intervention Trial) comprenait 2 études contrôlées versus placebo avec l'alendronate en utilisation quotidienne (5 mg par jour pendant 2 ans et 10 mg par jour pendant 1 à 2 ans supplémentaires) :

FIT 1 : une étude de 3 ans chez 2027 patientes ayant au moins une fracture (tassement) vertébrale. Dans cette étude, l'administration quotidienne d'alendronate a réduit l'incidence d'au moins une nouvelle fracture vertébrale de 47 % (alendronate 7,9 % et placebo 15,0 %). De plus, une réduction statistiquement significative a été observée sur l'incidence des fractures de la hanche (1,1 % et 2,2 %, soit une réduction de 51 %).
FIT 2 : une étude de 4 ans menée chez 4432 patientes ayant une masse osseuse basse mais sans fracture vertébrale préexistante. Dans cette étude, dans l'analyse du sous-groupe des femmes ostéoporotiques (37 % de la population globale qui correspond à la définition de l'ostéoporose ci-dessus), a été observée une différence significative de l'incidence des fractures de la hanche (alendronate 1,0 % et placebo 2,2 %, soit une réduction de 56 %) et de l'incidence d'au moins une fracture vertébrale (2,9 % et 5,8 %, soit une réduction de 50 %).

Les effets de l'arrêt du traitement ont été évalués 1 an après cet arrêt dans une étude chez des patientes traitées pendant 1 an ou 2 ans ; le niveau de remodelage osseux est retourné progressivement aux valeurs avant traitement. A l'arrêt du traitement, il n'a pas été observé d'augmentation supplémentaire de la masse osseuse, ni de perte accélérée de celle-ci.

Chez des patientes ménopausées ayant une ostéoporose, traitées par alendronate à des doses allant jusqu'à 20 mg/jour pendant 1, 2 ou 3 ans, les examens histologiques osseux ont montré une minéralisation et une structure osseuse normales ainsi que la diminution attendue du remodelage osseux. Ces données, ainsi que l'histologie osseuse normale et la résistance osseuse accrue observées chez des rates et des babouins femelles ovariectomisées exposées à un traitement à long terme avec l'alendronate, sont en faveur d'une qualité normale de l'os formé pendant le traitement.

Traitement de l'ostéoporose masculine :: Le traitement par Fosamax 10 mg concerne exclusivement des hommes répondant soit à la définition de l'OMS de l'ostéoporose (densité minérale osseuse inférieure à - 2,5 DS), soit à un antécédent de fracture(s) ostéoporotique(s).; Dans tous les cas, ils devront avoir bénéficié au préalable d'un bilan endocrinien à la recherche d'une ostéoporose due à un hypogonadisme ou à un trouble du métabolisme phosphocalcique.; L'alendronate à la dose de 10 mg par jour pendant 2 ans a entraîné des augmentations moyennes de la DMO des vertèbres lombaires, du col du fémur et du trochanter de 5,3 %, 2,6 % et 3,1 % respectivement par rapport au placebo. Cette étude a été effectuée chez 241 hommes (dont 146 sous alendronate) ayant une ostéoporose idiopathique ou hypogonadique (36 % des patients). Ces hommes avaient une DMO diminuée caractérisée par T-score fémoral < - 2 et T-score rachidien < - 1 ou bien T-score fémoral < - 1 avec une fracture ostéoporotique.; L'efficacité antifracturaire de l'alendronate chez l'homme n'a pas été démontrée.

PHARMACOCINÉTIQUE

Absorption :: Par rapport à une dose de référence administrée par voie intraveineuse, la biodisponibilité absolue de l'alendronate par voie orale est d'environ 0,7 % pour des doses allant de 5 à 40 mg lorsqu'on l'administre à jeun après une nuit et deux heures avant un petit déjeuner normal. Lorsque l'alendronate est administré une demi-heure ou une heure avant un petit déjeuner normal, la biodisponibilité est diminuée de façon identique (environ 40 %).; La biodisponibilité a été quasi nulle lorsque l'alendronate a été administré au cours d'un petit déjeuner normal ou dans les deux heures qui ont suivi. L'administration concomitante d'alendronate avec du café ou du jus d'orange a réduit sa biodisponibilité d'environ 60 %. En pratique, il est recommandé de prendre l'alendronate au moins une demi-heure avant le repas avec de l'eau du robinet (ou une eau minérale faiblement minéralisée en calcium et en magnésium).

Distribution :: Les études chez le rat à la dose de 1 mg/kg IV montrent que l'alendronate initialement réparti dans les tissus mous est ensuite rapidement redistribué au niveau de l'os ou excrété dans les urines. Le volume moyen de distribution à l'équilibre est au moins de 28 l chez l'homme. Après administration d'alendronate per os à doses thérapeutiques, les concentrations plasmatiques sont trop faibles pour permettre une détection analytique (< 5 ng/ml). La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 78 %.

Métabolisme :: Aucun métabolisme de l'alendronate n'a été mis en évidence, ni chez l'homme ni chez l'animal.

Excrétion :: Après administration par voie IV d'une dose unique d'alendronate marqué au C¹⁴, environ 50 % de la radioactivité sont excrétés dans les urines dans les 72 heures. Peu ou pas de radioactivité est retrouvée dans les fèces. A la suite d'une dose intraveineuse de 10 mg, la clairance rénale de l'alendronate est de 71 ml/min et la clairance systémique ne dépasse pas 200 ml/min. Les concentrations plasmatiques diminuent de plus de 95 % dans les 6 heures qui suivent l'administration par voie intraveineuse. On estime que la demi-vie terminale chez l'homme est de plusieurs années, reflétant ainsi la libération de l'alendronate à partir du squelette.

Caractéristiques des patients :: Les études non cliniques montrent que la fraction du médicament qui ne se dépose pas dans l'os est rapidement excrétée dans les urines. Chez l'animal, aucune preuve d'une saturation de la captation osseuse n'a été mise en évidence dans une étude à long terme après administration intraveineuse de doses répétées allant jusqu'à une dose totale de 35 mg/kg. Bien qu'aucune donnée ne soit disponible, il est vraisemblable que, comme chez l'animal, l'élimination d'alendronate par le rein soit diminuée chez les patients ayant une insuffisance rénale. Par conséquent, une accumulation d'alendronate est susceptible de se produire chez les patients ayant une insuffisance rénale.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Les données non cliniques ne montrent pas de risque particulier pour l'homme, sur la base des études conventionnelles de sécurité pharmacologique, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité, et du pouvoir carcinogène. Des études chez le rat ont montré que le traitement par l'alendronate pendant la grossesse a été associé à une dystocie chez les descendants à la mise bas, liée à une hypocalcémie. Dans les études, l'administration de doses élevées chez le rat a montré une augmentation de l'incidence d'une ossification foetale incomplète. Le risque chez l'homme est inconnu.

CONDITIONS DE CONSERVATION

A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

AMM	3400934067310 (1996 rév 04.08.2009) 28 cp.
	3400955959144 (1996 rév 04.08.2009) 50 cp.


Prix :	32.51 euros (28 comprimés).

Remb Séc soc à 65 % sur la base du TFR : 19,75 euro(s) (28 comprimés) dans les indications suivantes : Traitement de l'ostéoporose postménopausique pour réduire le risque de fractures vertébrales et de hanche : chez les patientes ayant fait une fracture par fragilité osseuse ; en l'absence de fracture, chez les femmes ayant une diminution importante de la densité osseuse (T score < - 3) ou ayant un T score <= - 2,5 associé à d'autres facteurs de risque de fracture, en particulier : un âge > 60 ans, une corticothérapie systémique ancienne ou actuelle à une posologie >= 7,5 mg/jour d'équivalent prednisone, un indice de masse corporelle < 19 kg/m², un antécédent de fracture de l'extrémité du col du fémur chez un parent du premier degré (mère), une ménopause précoce (avant l'âge de 40 ans). Traitement de l'ostéoporose masculine.
Collect.
Modèle hospitalier : Collect.

Laboratoires MERCK SHARP & DOHME-CHIBRET
3, av Hoche. 75114 Paris cdx 08
Tél : 01 47 54 87 00
Info médic : Tél : 01 47 54 88 00
Site web : http://www.msd-france.com

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