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EPIDUO®

adapalène, peroxyde de benzoyle

FORMES et PRÉSENTATIONS

Gel (opaque ; blanc à jaune très pâle) : Tube de 30 g.

COMPOSITION

	p 1 g
Adapalène (DCI)	1 mg (0,1 %)
Peroxyde de benzoyle	25 mg (2,5 %)

Excipients : édétate disodique, docusate sodique, glycérol, poloxamère, propylèneglycol (E1520), Simulgel 600 PHA (copolymère d'acrylamide et d'acryloyldiméthyltaurate de sodium, isohexadécane, polysorbate 80, oléate de sorbitan), eau purifiée.

INDICATIONS

Traitement cutané de l'acné vulgaire en présence de comédons, papules et pustules (cf Pharmacodynamie).

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Epiduo doit être appliqué sur l'ensemble de la zone affectée par l'acné, une fois par jour le soir, sur une peau nettoyée et séchée. Le gel doit être appliqué en fine couche du bout des doigts, en évitant les yeux et les lèvres (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).
En cas d'irritation, recommander au patient d'appliquer un produit hydratant non comédogène, d'espacer les applications d'Epiduo gel (par exemple tous les 2 jours), de suspendre provisoirement le traitement ou de l'arrêter définitivement.
La durée du traitement doit être déterminée par le médecin sur la base de l'examen clinique. Les premiers signes d'amélioration clinique apparaissent habituellement après 1 à 4 semaines de traitement.
La tolérance et l'efficacité d'Epiduo n'ont pas été étudiées chez les enfants de moins de 12 ans.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Epiduo gel ne doit pas être appliqué sur une peau lésée (coupures, écorchures, peau eczémateuse).
Epiduo ne doit pas entrer en contact avec les yeux, la bouche, les narines ou les muqueuses. En cas de contact avec les yeux, rincer immédiatement avec de l'eau tiède.
Le produit contient du propylèneglycol (E1520), qui peut entraîner une irritation de la peau.
Si une réaction suggérant une sensibilité à l'un des composants apparaît, l'utilisation d'Epiduo devra être interrompue.
L'exposition excessive au soleil ou aux lampes à ultraviolets doit être évitée.
Epiduo ne doit pas entrer en contact avec des matières colorées (cheveux ou fibres textiles teintés) en raison du risque de blanchiment et de décoloration.

INTERACTIONS

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée avec Epiduo.
En se basant sur l'expérience précédente d'adapalène et du peroxyde de benzoyle, il n'existe pas d'interactions connues avec d'autres médicaments topiques qui pourraient être utilisés simultanément à Epiduo.
Cependant, d'autres médicaments contenant des rétinoïdes, du peroxyde de benzoyle, ou d'autres substances actives de mode d'action similaire ne doivent pas être utilisés de manière concomitante.
L'utilisation de produits cosmétiques astringents, irritants ou desséchants doit être faite avec précaution, car elle peut entraîner une irritation supplémentaire avec Epiduo.
L'absorption d'adapalène à travers la peau humaine est faible (cf Pharmacocinétique) ; en conséquence, une interaction avec un médicament pris par voie systémique est peu probable.
La pénétration percutanée du peroxyde de benzoyle est faible et le principe actif est complètement métabolisé en acide benzoïque, qui est rapidement éliminé. En conséquence, une interaction potentielle de l'acide benzoïque avec un médicament pris par voie systémique est très peu probable.

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Grossesse :

Les études chez l'animal par voie orale ont montré une toxicité sur la reproduction à des doses systémiques élevées (cf Sécurité préclinique).

L'expérience clinique avec l'adapalène et le peroxyde de benzoyle appliqués localement pendant la grossesse est limitée mais les quelques données disponibles ne montrent pas d'effet nocif chez les patientes exposées en début de grossesse.

En raison des données disponibles limitées et du fait qu'un très faible passage cutané de l'adapalène est possible, Epiduo ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.

En cas de grossesse inattendue, le traitement doit être arrêté.

Allaitement :

Aucune étude sur le passage dans le lait chez l'animal ou dans l'espèce humaine n'a été conduite après application cutanée d'Epiduo (adapalène/peroxyde de benzoyle) gel.

Aucun effet chez le nourrisson allaité n'est attendu car l'exposition systémique à Epiduo de la femme allaitante est négligeable. Epiduo peut être utilisé pendant l'allaitement.

Afin d'éviter une exposition cutanée accidentelle du bébé, l'application d'Epiduo sur la poitrine doit être évitée durant l'allaitement.

EFFETS INDÉSIRABLES

Epiduo peut entraîner les effets indésirables suivants au niveau du site d'application :
Effets indésirables fréquents (>= 1/100 à < 1/10) :

Peau sèche.
Dermatite de contact irritative.
Sensation de brûlure et irritation de la peau.

Effets indésirables peu fréquents (>= 1/1000 à <= 1/100) :

Prurit et brûlure à type de coup de soleil.

Fréquence non déterminée (ne peut être évaluée avec les données disponibles) :

Dermatite de contact allergique, gonflement du visage.

Si une irritation cutanée apparaît après l'application d'Epiduo, les signes d'intolérance locale et les symptômes (érythème, sécheresse cutanée, aspect squameux de la peau, sensation de brûlure et douleur cutanée [picotements douloureux]) sont en général d'intensité légère à modérée, avec un pic durant la première semaine, puis une diminution spontanée.

SURDOSAGE

Epiduo doit être appliqué par voie cutanée une fois par jour seulement.
En cas d'ingestion accidentelle, les mesures symptomatiques appropriées doivent être prises.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : préparations anti-acnéiques à usage topique (code ATC : D10AD53).

Mécanisme d'action et effets pharmacodynamiques :

Epiduo associe deux substances actives, dont les mécanismes d'action sont différents mais complémentaires.

Adapalène :: L'adapalène est un dérivé de l'acide naphtoïque, chimiquement stable, d'activité type rétinoïde. Les études de son profil biochimique et pharmacologique ont démontré que l'adapalène a une action sur la pathologie de l'acné vulgaire : c'est un modulateur puissant de la différenciation cellulaire et de la kératinisation, et il a des propriétés anti-inflammatoires. Sur le plan du mécanisme d'action, l'adapalène se lie aux récepteurs nucléaires spécifiques de l'acide rétinoïde. Les preuves actuelles suggèrent que l'adapalène topique normalise la différenciation des cellules épithéliales folliculaires, entraînant une diminution de la formation de microcomédons. L'adapalène inhibe les réponses chimiotactiques (ciblées) et chimiocinétiques (non spécifiques) des leucocytes polymorphonucléaires humains, au cours de tests in vitro ; il inhibe aussi le métabolisme de l'acide arachidonique en médiateurs inflammatoires. Les études in vitro ont montré une inhibition des facteurs AP-1 et une inhibition de l'expression des récepteurs Toll-like 2. Ce profil suggère que la composante inflammatoire cellulaire dans l'acné est réduite par l'adapalène.

Peroxyde de benzoyle :: Le peroxyde de benzoyle a montré une activité antimicrobienne ; en particulier contre Propionibacterium acnes, qui est anormalement présent dans le follicule pilosébacé acnéique. De plus, le peroxyde de benzoyle a démontré une activité exfoliante et kératolytique. Le peroxyde de benzoyle est aussi sébostatique, agissant contre la production excessive de sébum associée à l'acné.

Efficacité clinique d'Epiduo :

La tolérance et l'efficacité d'Epiduo, appliqué une fois par jour pour le traitement de l'acné vulgaire, ont été évaluées lors de deux études cliniques de conception semblable, contrôlés, multicentriques, sur 12 semaines, comparant Epiduo versus ses principes actifs individuels, l'adapalène et le peroxyde de benzoyle, le véhicule sur des patients présentant de l'acné. Un total de 2185 patients a été enrôlé dans l'étude 1 et l'étude 2. La répartition des patients âgés de 12 ans et plus dans ces 2 études, était approximativement de 49 % d'hommes et 51 % de femmes ; la moyenne d'âge était de 18,3 ans (intervalle de 12 ans à 50 ans) et les patients présentaient 20 à 50 lésions inflammatoires et 30 à 100 lésions non-inflammatoires, au début de l'étude. Les patients ont appliqué le produit sur le visage et les autres surfaces affectées si nécessaire, une fois par jour le soir.

Les critères d'efficacité étaient :

Le taux de succès, le pourcentage de patients évalués avec un taux de succès « total » ou « presque total » à la semaine 12, basé sur Investigator's Global Assessment (IGA).
L'évolution et le pourcentage d'évolution du début de l'étude jusqu'à la semaine 12 dans le :
nombre de lésions inflammatoires ;
nombre de lésions non-inflammatoires ;
nombre de lésions totales.

Les résultats d'efficacité sont présentés pour chaque étude dans le tableau 1 et les résultats combinés dans le tableau 2. Epiduo a présenté une efficacité supérieure comparée à ses monades et au véhicule du gel dans chacune des études. Globalement, le bénéfice clinique net (substance active moins véhicule) obtenu avec Epiduo était plus important que la somme des bénéfices nets obtenus avec les composants individuels, indiquant une potentialisation des effets thérapeutiques de ces substances quand elles sont utilisées dans une association à doses fixes. Les premiers effets du traitement avec Epiduo ont été successivement observés dans l'étude 1 et l'étude 2 pour les lésions inflammatoires entre la première semaine et la quatrième semaine de traitement. Pour les lésions non-inflammatoires (comédons ouverts et fermés), une nette amélioration a été observée entre la première et la quatrième semaine de traitement. Le bénéfice sur les nodules acnéiques n'a pas été établi.

Tableau 1 : Efficacité clinique dans les 2 études comparatives

Étude 1
Étude 1	Adapalène + PBO	Adapalène	PBO	Véhicule
Population ITT : semaine 12 (LOCF)	N = 149	N = 148	N = 149	N = 71
Taux de succès (total ou presque total)	41 (27,5 %)	23 (15,5 %) p = 0,008	23 (15,4 %) p = 0,003	7 (9,9 %) p = 0,002
Réduction médiane (% de réduction)
Nombre de lésions inflammatoires	17 (62,8 %)	13 (45,7 %) p < 0,001	13 (43,6 %) p < 0,001	11 (37,8 %) p < 0,001
Nombre de lésions non- inflammatoires	22 (51,2 %)	17 (33,3 %) p < 0,001	16 (36,4 %) p < 0,001	14 (37,5 %) p < 0,001
Nombre de lésions totales	40 (51,0 %)	29 (35,4 %) p < 0,001	27 (35,6 %) p < 0,001	26 (31,0 %) p < 0,001

Étude 2
Étude 2	Adapalène + PBO	Adapalène	PBO	Véhicule
Population ITT : semaine 12 (LOCF)	N = 415	N = 420	N = 415	N = 418
Taux de succès (total ou presque total)	125 (30,1 %)	83 (19,8 %) p < 0,001	92 (22,2 %) p = 0,006	47 (11,3 %) p < 0,001
Réduction médiane (% de réduction)
Nombre de lésions inflammatoires	16 (62,1 %)	14 (50,0 %) p < 0,001	16 (55,6 %) p = 0,068	10 (34,3 %) p < 0,001
Nombre de lésions non- inflammatoires	24 (53,8 %)	22 (49,1 %) p = 0,048	20 (44,1 %) p < 0,001	14 (29,5 %) p < 0,001
Nombre de lésions totales	45 (56,3 %)	39 (46,9 %) p = 0,002	38 (48,1 %) p < 0,001	24 (28,0 %) p < 0,001

Tableau 2 : Efficacité clinique dans les 2 études comparatives combinées

	Adapalène + PBO N = 564	Adapalène N = 568	PBO N = 564	Véhicule N = 489
Taux de succès (total ou presque total)	166 (29,4 %)	106 (18,7 %)	115 (20,4 %)	54 (11,1 %)
Réduction médiane (% de réduction)
Nombre de lésions inflammatoires	16,0 (62,1 %)	14,0 (50,0 %)	15,0 (54,0 %)	10,0 (35,0 %)
Nombre de lésions non- inflammatoires	23,5 (52,8 %)	21,0 (45,0 %)	19,0 (42,5 %)	14,0 (30,7 %)
Nombre de lésions totales	41,0 (54,8 %)	34,0 (44,0 %)	33,0 (44,9 %)	23,0 (29,1 %)

PHARMACOCINÉTIQUE

Les propriétés pharmacocinétiques (PK) d'Epiduo sont similaires au profil PK de l'adapalène 0,1 % gel seul.

Durant une étude clinique de PK sur 30 jours, conduite chez des patients avec de l'acné qui ont reçu soit l'association fixe en gel soit l'adapalène 0,1 % (dans le gel véhicule de l'association fixe) dans des conditions maximisées (application de 2 grammes de gel par jour), l'adapalène n'était pas quantifiable dans la majorité des échantillons de plasma (limite de quantification 0,1 ng/ml). Des taux bas d'adapalène (Cmax entre 0,1 et 0,2 ng/ml) ont été mesurés dans 2 échantillons de sang pris chez des patients traités avec Epiduo et dans 3 échantillons de sujets traités avec adapalène 0,1 % gel. La plus grande ASCO-24h d'adapalène déterminée dans le groupe traité par l'association fixe était 1,99 ng × h/ml.

Ces résultats sont comparables à ceux obtenus lors des études cliniques précédentes de PK sur différentes formulations d'adapalène 0,1 %, au cours desquelles l'exposition systémique à l'adapalène était constamment basse.

L'absorption percutanée du peroxyde de benzoyle est faible ; quand il est appliqué sur la peau, il est entièrement transformé en acide benzoïque qui est rapidement éliminé.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration répétée, de génotoxicité, de phototoxicité et de carcinogenèse, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Des études de toxicologie sur la reproduction ont été conduites avec l'adapalène par voie orale et par voie cutanée chez le rat et le lapin. Un effet tératogène a été démontré à des doses systémiques élevées (doses orales de 25 mg/kg/jour). A des expositions inférieures (dose cutanée de 6 mg/kg/jour), il a été observé une modification du nombre de côtes et de vertèbres.

Des études chez l'animal conduites avec Epiduo ont inclus des études de tolérance locale et des études de toxicologie en administration cutanée répétée chez le rat, le chien et le mini-porc jusqu'à 13 semaines et ont démontré une irritation locale et un potentiel sensibilisant, attendus pour une association contenant du peroxyde de benzoyle. L'exposition systémique à l'adapalène à la suite d'applications cutanées répétées d'Epiduo gel chez l'animal est très faible, ceci est en accord avec les données pharmacocinétiques cliniques. Le peroxyde de benzoyle est rapidement et complètement transformé en acide benzoïque dans la peau, et est éliminé dans les urines après absorption, avec une exposition systémique limitée.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 2 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

Les études de stabilité après ouverture d'Epiduo montrent une durée de conservation d'au moins 6 mois après la première ouverture.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

AMM	3400938381467 (2008, RCP rév 28.01.2011).

Non remb Séc soc.

GALDERMA INTERNATIONAL
Tour Europlaza. La Défense 4
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