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COPEGUS®

ribavirine

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé pelliculé à 200 mg (plat, ovale ; marqué « RIB 200 » sur une face, « Roche » sur l'autre ; rose clair) : Flacons de 28, de 42, de 112 et de 168, avec fermeture de sécurité enfant.
Comprimé pelliculé à 400 mg (plat, ovale ; marqué « RIB 400 » sur une face, « Roche » sur l'autre ; brun rouge) : Flacons de 14 et de 56, avec fermeture de sécurité enfant.

COMPOSITION

	p cp
Ribavirine (DCI)	200 mg
ou	400 mg

Excipients (communs) : Noyau : amidon de maïs prégélatinisé, carboxyméthylamidon sodique (type A), cellulose microcristalline, amidon de maïs, stéarate de magnésium. Pelliculage : hypromellose, talc, dioxyde de titane (E 171), oxyde de fer jaune (E 172), oxyde de fer rouge (E 172), dispersion aqueuse d'éthylcellulose (cp à 200 mg), triacétine.

INDICATIONS

Copegus est indiqué dans le traitement de l'hépatite chronique C et doit être utilisé uniquement en association avec le peginterféron alfa-2a ou avec l'interféron alfa-2a. Copegus ne doit pas être utilisé en monothérapie.
L'association de Copegus au peginterféron alfa-2a ou à l'interféron alfa-2a est indiquée chez des adultes ayant un ARN-VHC sérique positif, y compris chez les patients avec cirrhose compensée (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). L'association de Copegus au peginterféron alfa-2a est également indiquée chez les patients co-infectés par le VIH (infection VIH stable), y compris chez les patients avec cirrhose compensée (cf Contre-indications).
Copegus, en association au peginterféron alfa-2a, est indiqué chez les patients naïfs et les patients en échec à un précédent traitement par interféron alfa (pégylé ou non pégylé) seul ou en association avec la ribavirine.
Se reporter au Résumé des caractéristiques du produit (RCP) du peginterféron alfa-2a ou de l'interféron alfa-2a pour connaître les informations relatives à chacun de ces produits.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Le traitement doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'hépatite chronique C.
Posologie :

Copegus est utilisé en association avec le peginterféron alfa-2a ou l'interféron alfa-2a. La dose exacte et la durée du traitement dépendent de l'interféron utilisé.

Se reporter au RCP du peginterféron alfa-2a ou de l'interféron alfa-2a pour plus d'informations sur la posologie et la durée de traitement lorsque Copegus est utilisé en association avec l'un de ces produits.

Posologie en association avec le peginterféron alfa-2a :

Doses à administrer :: La posologie recommandée de Copegus en association avec le peginterféron alfa-2a en solution injectable dépend du génotype viral et du poids du patient (cf tableau 1).

Durée du traitement :

La durée du traitement associant Copegus et peginterféron alfa-2a dépend du génotype viral.

Les patients infectés par le VHC de génotype 1 qui ont un taux d'ARN du VHC détectable à la semaine 4, quelle que soit la charge virale initiale, doivent être traités pendant 48 semaines.

Un traitement d'une durée de 24 semaines peut être envisagé chez les patients infectés par :

un génotype 1 avec une charge virale initiale faible (<= 800 000 UI/ml),
ou
un génotype 4,

chez qui l'ARN du VHC devient indétectable à la semaine 4 et reste indétectable à la semaine 24. Cependant, une durée totale de traitement de 24 semaines peut être associée à un risque plus élevé de rechute qu'une durée de traitement de 48 semaines (cf Pharmacodynamie). Chez ces patients, la tolérance de la bithérapie et des facteurs pronostiques supplémentaires comme le degré de fibrose doivent être pris en compte lors de la détermination de la durée de traitement. Une diminution de la durée de traitement chez les patients infectés par un génotype 1 avec une charge virale initiale élevée (> 800 000 UI/ml) chez qui l'ARN du VHC devient indétectable à la semaine 4 et reste indétectable à la semaine 24 doit être envisagée avec encore plus de prudence puisque les données disponibles sont limitées et suggèrent que cette diminution de la durée de traitement peut avoir un impact négatif significatif sur l'obtention d'une réponse virologique prolongée.

Les patients infectés par le VHC de génotype 2 ou 3 qui ont un taux d'ARN du VHC détectable à la semaine 4, quelle que soit la charge virale initiale, doivent être traités pendant 24 semaines. Un traitement d'une durée de 16 semaines seulement peut être envisagé chez les patients infectés par un génotype 2 ou 3 avec une charge virale initiale faible (<= 800 000 UI/ml) dont le taux d'ARN du VHC devient négatif à la semaine 4 de traitement et reste négatif à la semaine 16. Une durée totale de traitement de 16 semaines peut être associée à un taux de réponse plus faible et est associée à un risque plus élevé de rechute qu'une durée de traitement de 24 semaines (cf Pharmacodynamie). Chez ces patients, la tolérance de la bithérapie et la présence de facteurs cliniques ou pronostiques supplémentaires, comme le degré de fibrose, doivent être pris en compte lorsqu'une modification de la durée standard du traitement de 24 semaines est envisagée. Une diminution de la durée de traitement chez les patients infectés par un génotype 2 ou 3 avec une charge virale initiale élevée (> 800 000 UI/ml) dont le taux d'ARN du VHC devient négatif à la semaine 4 doit être envisagée avec plus de prudence car cette durée de traitement plus courte peut avoir un impact négatif significatif sur l'obtention d'une réponse virologique prolongée (cf tableau 1).

Les données disponibles chez les patients infectés par un génotype 5 ou 6 sont limitées. Par conséquent, une bithérapie avec 1000/1200 mg de ribavirine pendant 48 semaines est recommandée.

Tableau 1 : Posologie recommandée de Copegus en association avec le peginterféron alfa-2a chez les patients infectés par le VHC
Génotype	Dose quotidienne de Copegus	Durée du traitement (semaines)	Nombre de cp à 200/400 mg
Génotype 1 charge virale faible avec RVR^*	< 75 kg = 1000 mg	24 ou 48	5 x 200 mg (2 le matin, 3 le soir)
Génotype 1 charge virale faible avec RVR^*	>= 75 kg = 1200 mg	24 ou 48	6 x 200 mg (3 le matin, 3 le soir)
Génotype 1 charge virale élevée avec RVR^*	< 75 kg = 1000 mg	48	5 x 200 mg (2 le matin, 3 le soir)
Génotype 1 charge virale élevée avec RVR^*	>= 75 kg = 1200 mg	48	6 x 200 mg (3 le matin, 3 le soir)
Génotype 4 avec RVR^*	< 75 kg = 1000 mg	24 ou 48	5 x 200 mg (2 le matin, 3 le soir)
Génotype 4 avec RVR^*	>= 75 kg = 1200 mg	24 ou 48	6 x 200 mg (3 le matin, 3 le soir)
Génotype 1 ou 4 sans RVR^*	< 75 kg = 1000 mg	48	5 x 200 mg (2 le matin, 3 le soir)
Génotype 1 ou 4 sans RVR^*	>= 75 kg = 1200 mg	48	6 x 200 mg (3 le matin, 3 le soir)
Génotype 2 ou 3 charge virale faible avec RVR^**	800 mg	16^(a) ou 24	4 x 200 mg (2 le matin, 2 le soir) ou 2 x 400 mg (1 le matin, 1 le soir)
Génotype 2 ou 3 charge virale élevée avec RVR^**	800 mg	24	4 x 200 mg (2 le matin, 2 le soir) ou 2 x 400 mg (1 le matin, 1 le soir)
Génotype 2 ou 3 sans RVR^**	800 mg	24	4 x 200 mg (2 le matin, 2 le soir) ou 2 x 400 mg (1 le matin, 1 le soir)

^* RVR = réponse virologique rapide (ARN du VHC indétectable) à semaine 4 et ARN du VHC indétectable à semaine 24.

^** RVR = réponse virologique rapide (ARN du VHC négatif) à semaine 4.

^(a) On ne sait pas actuellement si une posologie plus élevée de Copegus (exemple : 1000/1200 mg/jour selon le poids) conduit à des taux de réponse virologique prolongée plus élevés qu'une posologie de 800 mg/jour, lorsque la durée du traitement est réduite à 16 semaines.

Charge virale faible : <= 800 000 UI/ml.

Charge virale élevée : > 800 000 UI/ml.

L'impact clinique final d'une diminution de la durée du traitement initial à 16 semaines au lieu de 24 semaines, après avoir pris en compte la nécessité de retraiter les patients non répondeurs et les patients rechuteurs, n'est pas connu.

Hépatite chronique C - patients ayant été précédemment traités :: La posologie recommandée de Copegus, en association avec 180 µg une fois par semaine de peginterféron alfa-2a, est de 1000 mg par jour ou de 1200 mg par jour pour les patients dont le poids est respectivement < 75 kg et >= 75 kg, quelque soit le génotype.; Les patients chez lesquels le virus est détectable à la semaine 12 doivent arrêter le traitement. La durée totale de traitement recommandée est de 48 semaines. Si le traitement est envisagé chez des patients infectés par un virus de génotype 1, n'ayant pas répondu à un précédent traitement par peginterféron et ribavirine, la durée totale de traitement recommandée est de 72 semaines (cf Pharmacodynamie).

Co-infection par le VIH et le VHC :: La posologie recommandée de Copegus, associé à 180 µg de peginterféron alfa-2a une fois par semaine, est de 800 mg/jour pendant 48 semaines, quel que soit le génotype. L'efficacité et la tolérance de l'association avec des doses de ribavirine supérieures à 800 mg/jour sont actuellement en cours d'étude. Une durée de traitement de moins de 48 semaines n'a pas été suffisamment étudiée.

Valeur prédictive de l'obtention d'une réponse ou de l'absence de réponse - patients naïfs :

L'obtention d'une réponse virologique précoce à la semaine 12, définie par une diminution de 2 log de la charge virale ou par la non-détection d'ARN du VHC, s'est révélée prédictive d'une réponse prolongée (cf tableau 2).

Tableau 2 : Valeur prédictive de la réponse virologique à la semaine 12 à la posologie recommandée lors d'un traitement par Copegus en association avec le peginterféron
Valeur/Génotype	Génotype 1 (N = 569)	Génotypes 2 et 3 (N = 96)
Négative :
Absence de réponse à la semaine 12	102	3
Absence de réponse prolongée	97	3
Valeur prédictive	95 % (97/102)	100 % (3/3)
Positive :
Réponse à la semaine 12	467	93
Réponse prolongée	271	81
Valeur prédictive	58 % (271/467)	87 % (81/93)

Une valeur prédictive négative similaire a été observée chez les patients co-infectés par le VIH et le VHC et recevant peginterféron alfa-2a, seul ou associé à Copegus (respectivement 100 % [130/130] et 98 % [83/85]). Chez les patients co-infectés traités par l'association, des valeurs prédictives positives de 45 % (50/110) et 70 % (59/84) ont été observées respectivement pour les génotypes 1 et 2/3.

Valeur prédictive de l'obtention d'une réponse ou de l'absence de réponse - patients ayant été précédemment traités :: Chez les patients non répondeurs retraités pendant 48 ou 72 semaines, il a été observé que la suppression du virus à la semaine 12 (ARN du VHC indétectable défini comme < 50 UI/ml) était prédictive d'une réponse virologique prolongée. Si la suppression du virus n'était pas atteinte à la semaine 12, les probabilités de ne pas obtenir une réponse virologique prolongée avec 48 ou 72 semaines de traitement étaient respectivement de 96 % (363 sur 380) et 96 % (324 sur 339). Si la suppression du virus était atteinte à la semaine 12, les probabilités d'obtenir une réponse virologique prolongée avec 48 ou 72 semaines de traitement étaient respectivement de 35 % (20 sur 57) et 57 % (57 sur 100).

Posologie en association avec l'interféron alfa-2a :

Doses à administrer :: La posologie recommandée de Copegus en association avec l'interféron alfa-2a en solution injectable dépend du poids du patient (cf tableau 3).

Durée du traitement :

Les patients doivent être traités par l'association avec l'interféron alfa-2a pendant au moins six mois.

Les patients atteints d'infection à VHC de génotype 1 doivent être traités par l'association pendant 48 semaines.

Chez les patients infectés par un autre génotype du VHC, la décision de poursuivre le traitement jusqu'à 48 semaines doit être fonction d'autres facteurs pronostiques (tels que charge virale initiale élevée, sexe masculin, âge > 40 ans et fibrose septale avérée).

Tableau 3 : Posologie recommandée de Copegus en association avec l'interféron alfa-2a
Poids du patient (kg)	Dose quotidienne de Copegus	Durée du traitement (semaines)	Nombre de cp à 200 mg
< 75 kg	1000 mg	24 ou 48	5^*
>= 75 kg	1200 mg	24 ou 48	6^**

^* 2 le matin, 3 le soir.

^** 3 le matin, 3 le soir.

Modification de la posologie en cas d'effets indésirables :

Se reporter au RCP du peginterféron alfa-2a ou de l'interféron alfa-2a pour plus d'informations sur l'adaptation posologique et l'arrêt du traitement pour l'un ou l'autre de ces produits.

Si des effets indésirables sévères ou des anomalies biologiques apparaissent pendant le traitement associant Copegus + peginterféron alfa-2a ou interféron alfa-2a, modifier les posologies de chaque produit jusqu'à disparition des effets indésirables. Des recommandations d'adaptation posologique ont été établies durant les essais cliniques (cf Recommandations d'adaptation posologique pour la prise en charge de l'anémie induite par le traitement, tableau 4).

Si l'intolérance persiste malgré les adaptations posologiques, il peut s'avérer nécessaire d'interrompre l'administration de Copegus ou de l'association Copegus + peginterféron alfa-2a ou interféron alfa-2a.

Tableau 4 : Recommandations d'adaptation posologique pour la prise en charge de l'anémie induite par le traitement
Constantes biologiques	Réduire la dose de Copegus à 600 mg/jour^* si :	Arrêter Copegus^** si :
Hémoglobine (patient sans maladie cardiaque)	< 10 g/dl	< 8,5 g/dl
Hémoglobine (patient avec un antécédent de maladie cardiaque stable)	Diminution de >= 2 g/dl de l'hémoglobine sur une période de 4 semaines de traitement (diminution définitive de la dose)	< 12 g/dl après une période de 4 semaines à dose réduite

^* Les patients dont la dose de Copegus a été réduite à 600 mg/jour reçoivent un comprimé à 200 mg le matin et deux comprimés à 200 mg ou un comprimé à 400 mg le soir.

^** Si l'anomalie est corrigée, Copegus peut être réadministré à 600 mg/jour, puis augmenté à 800 mg/jour selon l'appréciation du médecin. Toutefois, il est déconseillé de revenir à la posologie initiale.

Populations particulières :

Insuffisance rénale :: Les posologies recommandées (ajustées en fonction du poids < ou >= 75 kg) de ribavirine entraînent des augmentations importantes des concentrations plasmatiques de ribavirine chez les patients insuffisants rénaux. Chez les patients dont la créatininémie est > 2 mg/dl ou la clairance de la créatinine < 50 ml/min, qu'ils soient hémodialysés ou non, les données sur la tolérance et l'efficacité de la ribavirine sont insuffisantes pour pouvoir recommander des adaptations posologiques.; Par conséquent, la ribavirine ne doit être utilisée chez de tels patients que lorsqu'elle est considérée comme indispensable. Le traitement doit être instauré (ou poursuivi si l'insuffisance rénale se manifeste au cours du traitement) avec une prudence extrême. Un contrôle fréquent du taux d'hémoglobine, impliquant si nécessaire une action corrective, doit être effectué durant toute la période de traitement (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Pharmacocinétique).

Insuffisance hépatique :: La pharmacocinétique de la ribavirine n'est pas affectée par la fonction hépatique (cf Pharmacocinétique). Par conséquent, il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose de Copegus chez l'insuffisant hépatique. L'utilisation du peginterféron alfa-2a et de l'interféron alfa-2a est contre-indiquée chez les patients présentant une cirrhose décompensée ou d'autres formes d'insuffisance hépatique sévère.

Patient âgé (plus de 65 ans) :: L'âge ne semble pas intervenir de façon significative sur la pharmacocinétique de la ribavirine. Toutefois, comme chez les patients plus jeunes, la fonction rénale doit être évaluée avant d'administrer Copegus.

Patient de moins de 18 ans :: L'utilisation de Copegus n'est pas recommandée chez l'enfant et l'adolescent (en dessous de 18 ans) en raison du manque de données concernant la sécurité d'emploi et l'efficacité de Copegus en association avec le peginterféron alfa-2a et l'interféron alfa-2a dans cette population. Seules des données limitées d'efficacité et de tolérance sont disponibles chez l'enfant et l'adolescent (6 à 18 ans) en association au peginterféron alfa-2a (cf Pharmacodynamie).

Mode d'administration :

Les comprimés pelliculés de Copegus sont administrés par voie orale, en deux prises au moment des repas (matin et soir). Compte tenu du risque tératogène de la ribavirine, les comprimés ne doivent pas être cassés ni écrasés. Copegus étant également disponible en comprimés dosés à 200 mg, il n'est pas nécessaire de casser ou de couper en deux les comprimés dosés à 400 mg.

CONTRE-INDICATIONS

Se reporter au RCP du peginterféron alfa-2a ou de l'interféron alfa-2a pour connaître les contre-indications de l'un ou l'autre de ces produits.

Hypersensibilité à la ribavirine ou à l'un des excipients.
Femme enceinte (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). Copegus ne doit pas être administré tant qu'un résultat négatif à un test de grossesse n'a pas été obtenu juste avant le début du traitement.
Allaitement (cf Fertilité/Grossesse/Allaitement).
Pathologie cardiaque sévère préexistante, dont les maladies cardiaques instables ou non contrôlées, dans les six derniers mois.
Insuffisance hépatique sévère ou cirrhose du foie décompensée.
Hémoglobinopathies (par exemple, thalassémies, drépanocytose).
L'instauration du traitement par peginterféron alfa-2a est contre-indiquée chez les patients co-infectés par le VIH et le VHC, atteints de cirrhose avec un score de Child-Pugh >= 6 (se référer au RCP du peginterféron alfa-2a pour l'évaluation du score de Child-Pugh).

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Système nerveux central (SNC) et manifestations psychiatriques :

Des effets sévères affectant le SNC, en particulier dépression, idées suicidaires et tentatives de suicide, ont été observés chez certains patients pendant le traitement par Copegus en association au peginterféron alfa-2a ou à l'interféron alfa-2a, et même au-delà, en particulier dans les 6 mois suivant son arrêt. D'autres effets sur le SNC, notamment comportement agressif (parfois dirigé contre autrui), confusion et troubles mentaux ont été signalés sous interféron alfa. Les patients doivent être étroitement surveillés pour détecter tout signe ou symptôme de troubles psychiatriques. En cas de survenue de tels symptômes, le médecin devra prendre en compte la gravité potentielle de ces effets indésirables et envisager une prise en charge thérapeutique adaptée. Si les symptômes persistent ou s'aggravent, ou si le patient présente des idées suicidaires, il est recommandé d'interrompre le traitement par Copegus et le peginterféron alfa-2a ou l'interféron alfa-2a et de surveiller étroitement le patient avec prise en charge psychiatrique si nécessaire.

Patients atteints ou présentant des antécédents de troubles psychiatriques sévères :: Si un traitement par Copegus en association au peginterféron alfa-2a ou à l'interféron alfa-2a s'avère nécessaire chez des patients atteints ou présentant des antécédents de troubles psychiatriques sévères, celui-ci ne pourra être instauré qu'après avoir posé un diagnostic individuel approprié et mis en place une prise en charge thérapeutique adaptée de l'affection psychiatrique.

Se reporter au RCP du peginterféron alfa-2a ou de l'interféron alfa-2a pour d'autres mises en garde et précautions d'emploi de l'un ou l'autre de ces produits.
Une biopsie hépatique a été réalisée chez tous les patients ayant participé aux études sur l'hépatite chronique C avant leur inclusion. Cependant dans certains cas (c'est-à-dire génotype 2 ou 3), le traitement peut être initié sans confirmation histologique. Les recommandations de traitement en vigueur doivent être consultées afin de déterminer si une biopsie hépatique est nécessaire avant de commencer le traitement.
La vitesse de progression de la fibrose est en moyenne plus lente chez les patients avec des ALAT normales que chez les patients avec des ALAT élevées. La décision de traitement doit prendre en compte cette notion ainsi que d'autres facteurs, tels que le génotype du VHC, l'âge, les manifestations extrahépatiques, le risque de transmission, etc.

Risque tératogène :: Cf Fertilité/Grossesse/Allaitement.; Avant l'instauration du traitement par la ribavirine, le médecin doit informer le patient de façon exhaustive du risque tératogène de la ribavirine, de la nécessité d'une contraception efficace et continue, d'un possible échec des méthodes contraceptives et des éventuelles conséquences sur la grossesse si elle survient au cours du traitement par la ribavirine. Pour le test de grossesse chez les femmes en âge de procréer, se reporter au paragraphe Examens de laboratoire.

Potentiel carcinogène :: La ribavirine est mutagène dans certains tests in vitro et in vivo de génotoxicité. Un effet carcinogène potentiel de la ribavirine ne peut être exclu (cf Sécurité préclinique).

Hémolyse et système cardiovasculaire :: Une baisse de l'hémoglobinémie à un taux < 10 g/dl a été observée à un pourcentage pouvant aller jusqu'à 15 % des patients traités pendant 48 semaines par Copegus 1000/1200 mg en association avec le peginterféron alfa-2a et jusqu'à 19 % des patients traités par l'association avec l'interféron alfa-2a. Lorsque Copegus 800 mg a été associé avec le peginterféron alfa-2a pendant 24 semaines, une baisse de l'hémoglobinémie à un taux < 10 g/dl a été observée chez 3 % des patients. Le risque de développer une anémie est plus élevé chez les femmes. Bien que la ribavirine n'ait pas d'effets cardiovasculaires directs, l'anémie associée à Copegus peut entraîner une dégradation de la fonction cardiaque et/ou une aggravation des symptômes de maladie coronarienne. Ainsi, Copegus doit être administré avec prudence chez les patients atteints de maladie cardiaque préexistante. L'état cardiaque doit être évalué avant le début du traitement et surveillé pendant le traitement ; au moindre signe de dégradation, le traitement doit être arrêté (cf Posologie et Mode d'administration). Les patients ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque congestive, d'infarctus du myocarde et/ou ayant souffert ou souffrant de troubles du rythme cardiaque doivent être étroitement surveillés.; Il est recommandé de pratiquer, chez les patients présentant des anomalies cardiaques préexistantes, des électrocardiogrammes avant et pendant le traitement. Les arythmies cardiaques (essentiellement supraventriculaires) répondent généralement au traitement conventionnel, mais peuvent nécessiter l'interruption du traitement.; L'utilisation de Copegus en association au peginterféron alfa-2a, dans le traitement de l'hépatite chronique C des patients en échec à un précédent traitement, n'a pas été étudiée de façon adéquate chez les patients qui ont interrompu leur précédent traitement pour cause d'effets indésirables hématologiques. Les médecins envisageant un traitement chez ces patients doivent évaluer avec précaution le rapport bénéfice/risque d'un retraitement.

Hypersensibilité aiguë :: Si une réaction d'hypersensibilité aiguë (par exemple urticaire, oedème de Quincke, bronchoconstriction, anaphylaxie) apparaît, le traitement par Copegus doit être immédiatement interrompu et un traitement médical approprié doit être mis en oeuvre. Les éruptions cutanées transitoires ne nécessitent pas l'arrêt du traitement.

Fonction hépatique :: Le traitement associant Copegus et le peginterféron alfa-2a ou l'interféron alfa-2a doit être arrêté chez les patients qui développent des signes de décompensation hépatique sous traitement.; Lorsque l'élévation des ALAT est continue et cliniquement significative, malgré la réduction de la dose, ou si elle s'accompagne d'une augmentation de la bilirubine conjuguée, le traitement doit être arrêté.

Insuffisance rénale :: La pharmacocinétique de la ribavirine est modifiée chez l'insuffisant rénal, en raison d'une diminution de la clairance apparente chez ces patients (cf Pharmacocinétique). Par conséquent, il est recommandé d'évaluer la fonction rénale chez tous les patients avant d'administrer Copegus, de préférence en estimant la clairance de la créatinine. A la posologie recommandée, des augmentations importantes des concentrations plasmatiques de ribavirine sont observées chez les patients dont la créatininémie est > 2 mg/dl ou la clairance de la créatinine < 50 ml/minute. Les données sur la tolérance et l'efficacité de Copegus chez ces patients sont insuffisantes pour pouvoir recommander des adaptations posologiques. A moins qu'il ne soit indispensable, le traitement par Copegus ne doit pas être instauré (ou poursuivi si l'insuffisance rénale se manifeste au cours du traitement) chez ces patients, qu'ils soient hémodialysés ou non.; Une prudence extrême est nécessaire. Les concentrations d'hémoglobine doivent être surveillées de façon intensive pendant le traitement et des actions correctives doivent être entreprises si nécessaire (cf Posologie et Mode d'administration, Pharmacocinétique).

Modifications oculaires :: Copegus est utilisé en association aux interférons alfa. Des rétinopathies incluant des hémorragies rétiniennes, des nodules cotonneux, des oedèmes papillaires, des névrites optiques et une occlusion de l'artère ou de la veine rétinienne pouvant induire une perte de la vision, ont été rapportés dans de rares cas pendant le traitement par Copegus en association aux interférons alfa. Tous les patients doivent être soumis à un examen ophtalmologique initial. Tout patient se plaignant d'une baisse ou d'une perte de la vision doit être immédiatement soumis à un examen ophtalmologique complet. Les patients présentant des troubles ophtalmologiques préexistants (par exemple rétinopathie diabétique ou hypertensive) doivent être soumis à des examens ophtalmologiques réguliers durant le traitement par Copegus en association aux interférons alfa. Le traitement combiné avec les interférons alfa doit être interrompu en cas de survenue de nouveaux cas ou d'aggravation de troubles ophtalmologiques.

Patients co-infectés par le VIH et le VHC :: Se référer au Résumé des caractéristiques du produit de chaque médicament antirétroviral administré conjointement au traitement de l'hépatite C afin de connaître et prendre en charge la toxicité spécifique de chaque produit ainsi que la potentielle accumulation des toxicités liée à l'utilisation concomitante du peginterféron alfa-2a en monothérapie ou en association à la ribavirine.; Dans l'étude NR15961, l'incidence de pancréatite et/ou d'acidose lactique était de 3 % (12/398) chez les patients traités conjointement par stavudine et interféron associé ou non à la ribavirine.; Les patients atteints d'hépatite chronique C, co-infectés par le VIH et recevant une thérapie antirétrovirale HAART, peuvent présenter un risque augmenté d'effets indésirables sévères (par exemple acidose lactique, neuropathie périphérique, pancréatite).; Les patients co-infectés présentant un stade avancé de cirrhose et recevant une thérapie antirétrovirale HAART peuvent également présenter un risque augmenté de décompensation hépatique et leur pronostic vital peut être menacé lorsqu'ils sont traités par Copegus en association avec des interférons. Chez ces patients co-infectés et atteints de cirrhose, les paramètres à l'initiation du traitement pouvant être associés à une décompensation hépatique sont les suivants : élévation de la bilirubinémie, diminution du taux d'hémoglobine, élévation des phosphatases alcalines, diminution des plaquettes et traitement par la didanosine (ddl). L'adjonction de Copegus et du peginterféron alfa-2a à un traitement antirétroviral HAART doit être réalisée avec précaution : cf Interactions.; L'utilisation concomitante de la ribavirine et de la zidovudine n'est pas recommandée en raison d'un risque accru d'anémie (cf Interactions).; Les patients co-infectés doivent être étroitement surveillés, le score de Child-Pugh doit être évalué pendant le traitement et le traitement devra être immédiatement arrêté s'ils atteignent un score de Child-Pugh égal ou supérieur à 7.; L'administration concomitante de Copegus et de didanosine n'est pas recommandée en raison du risque de toxicité mitochondriale (cf Interactions). De plus, l'administration concomitante de Copegus et de stavudine doit être évitée afin de limiter le risque de majoration de toxicité mitochondriale.

Examens de laboratoire :

Les tests hématologiques et biochimiques standards (numération formule sanguine [NFS], plaquettes, ionogramme sanguin, créatininémie, tests hépatiques, uricémie) doivent être effectués chez tous les patients avant de commencer le traitement. Les valeurs de base acceptables, pouvant être considérées comme références avant d'administrer Copegus en association avec le peginterféron alfa-2a ou l'interféron alfa-2a, sont les suivantes :

Hémoglobine >= 12 g/dl (femmes) ; >= 13 g/dl (hommes).
Plaquettes >= 90 000/mm³.
Neutrophiles >= 1500/mm³.

Les données d'efficacité et de tolérance chez les patients co-infectés par le VIH et le VHC dont le nombre de CD4 est inférieur à 200/µl sont limitées (N = 51). La prudence est donc nécessaire lors du traitement de patients ayant un faible taux de CD4.

Les examens de laboratoire sont à effectuer aux semaines 2 et 4 du traitement, puis périodiquement en fonction de l'état clinique.

Chez les femmes en âge de procréer : les patientes doivent effectuer un test de grossesse tous les mois pendant le traitement et pendant les 4 mois qui suivent son arrêt. Les partenaires féminines des patients de sexe masculin doivent effectuer un test de grossesse tous les mois pendant le traitement et pendant les 7 mois qui suivent son arrêt.

En cas d'hémolyse, l'acide urique peut augmenter avec Copegus, par conséquent les patients prédisposés doivent être étroitement surveillés quant à l'apparition potentielle d'une crise de goutte.

Affections dentaires et parodontales :: Des affections dentaires et parodontales, pouvant entraîner un déchaussement dentaire, ont été rapportées chez des patients recevant Copegus en association avec le peginterféron alfa-2a. De plus, une sécheresse buccale pourrait avoir un effet néfaste sur les dents et la muqueuse buccale lors d'un traitement à long terme avec l'association de Copegus et de peginterféron alfa-2a. Les patients doivent se brosser soigneusement les dents deux fois par jour et consulter régulièrement un dentiste. De plus, certains patients peuvent présenter des vomissements. Dans ce cas, il leur est recommandé par la suite de se rincer soigneusement la bouche.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :
Des études d'interaction ont été conduites avec la ribavirine, en association avec le peginterféron alfa-2a, l'interféron alfa-2b et les antiacides.
Les concentrations de la ribavirine sont similaires, qu'elle soit administrée seule ou avec l'interféron alfa-2b ou avec le peginterféron alfa-2a.
Toute interaction potentielle peut persister jusqu'à 2 mois (5 demi-vies de la ribavirine) après l'arrêt du traitement par Copegus, en raison de la longue demi-vie du produit.
Les résultats des études in vitro utilisant des préparations de microsomes hépatiques humains et de rat ont montré que le métabolisme de la ribavirine ne fait pas intervenir les enzymes du cytochrome P450. La ribavirine n'inhibe pas les enzymes du cytochrome P450. Les études de toxicité n'ont pas mis en évidence un effet inducteur enzymatique de la ribavirine. Par conséquent, le risque d'interactions liées aux enzymes du cytochrome P450 est minime.

Antiacides :: La biodisponibilité de 600 mg de ribavirine a été diminuée lors d'une coadministration d'un antiacide contenant du magnésium, de l'aluminium et de la méthicone ; l'aire sous la courbe (ASC_tf) a diminué de 14 %. Il est possible que la diminution de la biodisponibilité dans cette étude soit due à un retard de distribution de la ribavirine ou à une modification du pH. Cette interaction n'est pas considérée comme cliniquement significative.

Analogues nucléosidiques :: Il a été démontré que la ribavirine inhibe in vitro la phosphorylation de la zidovudine et de la stavudine. La signification clinique de ces observations est inconnue. Toutefois, ces résultats in vitro laissent penser que l'administration concomitante de Copegus avec la zidovudine ou la stavudine pourrait conduire à une augmentation de la virémie VIH plasmatique. Par conséquent, il est conseillé de surveiller étroitement les taux plasmatiques d'ARN du VIH chez les patients traités par Copegus en association avec l'un ou l'autre de ces deux produits. Si les taux d'ARN du VIH augmentent, l'utilisation concomitante de Copegus et des inhibiteurs de la transcriptase inverse doit être reconsidérée.

Didanosine (ddl) :: La co-administration de ribavirine et de didanosine n'est pas recommandée. Elle entraîne in vitro une augmentation de l'exposition à la didanosine ou à son métabolite actif (didéoxyadénosine 5'- triphosphate). Des cas d'insuffisance hépatique fatale, ainsi que de neuropathie périphérique, de pancréatite et d'hyperlactatémie symptomatique ou d'acidose lactique ont été rapportés lors de l'utilisation conjointe avec la ribavirine.

Patients co-infectés par le VIH et le VHC :: Aucune manifestation apparente d'interaction médicamenteuse n'a été observée dans une sous-étude pharmacocinétique réalisée chez 47 patients co-infectés par le VIH et le VHC ayant reçu 12 semaines de traitement. Cette étude était destinée à évaluer les effets de la ribavirine sur la phosphorylation intracellulaire de certains inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (lamivudine et zidovudine ou lamivudine et stavudine). Toutefois, en raison d'une importante variabilité, les intervalles de confiance sont très larges. L'exposition plasmatique à la ribavirine n'a pas semblé être affectée par l'administration concomitante d'inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse.; Une aggravation de l'anémie liée à la ribavirine a été rapportée lorsque la zidovudine fait partie du traitement de l'infection par le VIH, bien que le mécanisme exact reste à élucider. L'utilisation concomitante de la ribavirine et de la zidovudine n'est pas recommandée en raison d'un risque accru d'anémie (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). Il doit être envisagé de remplacer la zidovudine dans un traitement par association d'antirétroviraux préexistant. Ceci est particulièrement important chez les patients ayant un antécédent d'anémie induite par la zidovudine.

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Grossesse :

Données précliniques :: Un risque tératogène et/ou embryotoxique significatif de la ribavirine a été démontré chez toutes les espèces animales ayant fait l'objet d'études appropriées, à des doses très inférieures à la dose recommandée chez l'homme. Des malformations du crâne, du palais, des yeux, de la mâchoire, des membres, du squelette et du tractus gastro-intestinal ont été observées. L'incidence et la sévérité des effets tératogènes ont augmenté avec la dose de ribavirine. La survie des foetus et de la descendance était réduite.

Patientes :: Copegus est contre-indiqué chez les femmes enceintes (cf Contre-indications, Mises en garde et Précautions d'emploi). Toutes les précautions doivent être prises afin d'éviter la survenue d'une grossesse chez les patientes. Le traitement par Copegus ne doit être débuté qu'après l'obtention d'un résultat négatif à un test de grossesse effectué juste avant l'initiation du traitement. Aucune méthode contraceptive n'étant totalement fiable, il est impératif que les femmes en âge de procréer et leurs partenaires utilisent chacun une méthode de contraception efficace pendant le traitement et dans les 4 mois qui suivent la fin du traitement ; pendant cette période, un test de grossesse doit être réalisé tous les mois. Si une grossesse survient pendant le traitement ou dans les 4 mois qui suivent son arrêt, la patiente doit être avertie du risque tératogène significatif de la ribavirine pour le foetus.

Patients de sexe masculin et leurs partenaires féminines :: Toutes les précautions doivent être prises afin d'éviter la survenue d'une grossesse chez les partenaires féminines des patients prenant Copegus. La ribavirine s'accumule dans les cellules et son élimination est très lente. Lors des études chez l'animal, la ribavirine a entraîné des modifications du sperme à des doses infracliniques. On ignore si la ribavirine présente dans le sperme exercera ses effets tératogènes connus sur l'ovule fécondé. Les patients de sexe masculin et leurs partenaires féminines en âge de procréer doivent être informés de l'obligation d'utiliser chacun une méthode de contraception efficace pendant le traitement par Copegus et dans les 7 mois qui suivent son arrêt. Un test de grossesse doit être réalisé avant le début du traitement. Les hommes dont les partenaires sont enceintes doivent être informés de l'obligation d'utiliser un préservatif afin de réduire au cours des rapports sexuels l'exposition de leur partenaire à la ribavirine.

Allaitement :

L'excrétion de la ribavirine dans le lait maternel n'est pas connue. En raison du risque d'effets indésirables chez le nourrisson allaité, l'allaitement doit être interrompu avant le début du traitement.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Copegus a une influence négligeable voire nulle sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Toutefois, le peginterféron alfa-2a ou l'interféron alfa-2a utilisé en association avec Copegus peut avoir un effet. Se reporter au RCP du peginterféron alfa-2a ou de l'interféron alfa-2a pour de plus amples informations.

EFFETS INDÉSIRABLES

Se reporter au RCP du peginterféron alfa-2a ou de l'interféron alfa-2a pour plus d'informations sur les effets indésirables de ces médicaments.
Les événements indésirables rapportés chez les patients recevant Copegus en association avec l'interféron alfa-2a sont identiques à ceux rapportés avec Copegus en association avec le peginterféron alfa-2a.
Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Hépatite chronique C :: Les événements indésirables le plus fréquemment rapportés avec Copegus en association avec le peginterféron alfa-2a 180 µg ont été essentiellement d'intensité légère à modérée. La plupart d'entre eux n'ont pas nécessité d'interrompre le traitement.

Hépatite chronique C chez des patients non répondeurs à un précédent traitement :: Globalement, le profil de tolérance de Copegus en association au peginterféron alfa-2a chez des patients non répondeurs à un précédent traitement était similaire à celui des patients naïfs. Dans une étude clinique chez des patients non répondeurs à un précédent traitement par interféron alfa-2b pégylé/ribavirine, traités soit pendant 48 semaines, soit pendant 72 semaines, la fréquence d'arrêt du traitement par peginterféron alfa-2a et du traitement par Copegus pour cause d'effets indésirables ou d'anomalies biologiques était de 6 % et 7 %, respectivement dans les bras 48 semaines et de 12 % et 13 %, respectivement dans les bras 72 semaines. De façon similaire pour les patients avec une cirrhose ou évoluant vers une cirrhose, la fréquence d'arrêt du traitement par peginterféron alfa-2a et du traitement par Copegus était plus élevée dans les bras traités pendant 72 semaines (13 % et 15 %) que dans les bras traités pendant 48 semaines (6 % et 6 %). Les patients qui ont arrêté un précédent traitement par interféron alfa-2b pégylé/ribavirine à cause d'une toxicité hématologique ont été exclus du recrutement dans cette étude.; Dans une autre étude clinique, des patients non répondeurs avec une fibrose sévère ou une cirrhose (Score d'Ishak de 3 à 6) et une numération plaquettaire initiale basse de 50 000/mm³ ont été traités pendant 48 semaines. Les anomalies hématologiques observées pendant les 20 premières semaines de l'étude ont inclus : une anémie (26 % des patients avaient un taux d'hémoglobine < 10 g/dl), une neutropénie (30 % avaient un nombre absolu de neutrophiles < 750/mm³) et une thrombopénie (13 % avaient une numération plaquettaire < 50 000/mm³) : cf Mises en garde et Précautions d'emploi.

Co-infection par les virus de l'hépatite chronique C et de l'immunodéficience humaine :: Chez des patients co-infectés par le VIH et le VHC, le profil des événements indésirables cliniques rapportés avec le peginterféron alfa-2a, administré seul ou en association avec la ribavirine, a été similaire à celui enregistré chez des patients mono-infectés par le VHC. Chez les patients co-infectés par le VIH et le VHC traités par Copegus en association avec le peginterféron alfa-2a, d'autres effets indésirables ont été rapportés chez >= 1 % et <= 2 % des patients : hyperlactatémie/acidose lactique, grippe, pneumonie, troubles émotionnels, apathie, acouphènes, douleurs pharyngolaryngées, chéilite, lipodystrophie acquise et chromaturie. Le traitement par peginterféron alfa-2a a été associé à des diminutions du nombre absolu de CD4 dans les 4 premières semaines de traitement, sans entraîner de diminution du pourcentage de CD4. Cette diminution du nombre de CD4 a été réversible à la suite d'une diminution posologique ou de l'arrêt du traitement. Aucun impact négatif sur le contrôle de la virémie VIH n'a été observé pendant le traitement par peginterféron alfa-2a ou durant le suivi. Les données concernant la tolérance chez des patients co-infectés dont le nombre de CD4 est < 200/µl sont limitées (n = 51 ; voir le RCP du peginterféron alfa-2a).

Effets indésirables rapportés avec Copegus en association avec le peginterféron alfa-2a chez des patients infectés par le VHC :

Ordre de fréquence des effets indésirables : très fréquent (>= 1/10), fréquent (>= 1/100, < 1/10), peu fréquent (>= 1/1000, < 1/100), rare (>= 1/10 000, < 1/1000), très rare (< 1/10 000).

Infections et infestations :

Fréquent : infection respiratoire haute, bronchite, candidose orale, herpès.
Peu fréquent : infection respiratoire basse, infection urinaire, infection cutanée.
Rare : endocardite, otite externe.

Tumeurs bénignes et malignes :

Peu fréquent : tumeur hépatique maligne.

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Très fréquent : anémie.
Fréquent : thrombocytopénie, lymphadénopathie.
Rare : pancytopénie.
Très rare : anémie aplasique.

Affections du système immunitaire :

Peu fréquent : sarcoïdose, thyroïdite.
Rare : anaphylaxie, lupus érythémateux aigu disséminé, polyarthrite rhumatoïde.
Très rare : purpura thrombocytopénique idiopathique, purpura thrombotique thrombocytopénique.

Affections endocriniennes :

Fréquent : hypothyroïdie, hyperthyroïdie.
Peu fréquent : diabète.

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Très fréquent : anorexie.
Peu fréquent : déshydratation.

Affections psychiatriques :

Très fréquent : dépression, insomnie.
Fréquent : altération de l'humeur, troubles de l'affect, anxiété, agressivité, nervosité, diminution de la libido.
Peu fréquent : idées suicidaires, hallucinations, irritabilité.
Rare : suicide, trouble psychotique.

Affections du système nerveux :

Très fréquent : céphalées, vertiges, difficultés de concentration.
Fréquent : troubles de la mémoire, syncope, faiblesse, migraine, hypoesthésie, hyperesthésie, paresthésie, tremblements, dysgueusie, cauchemars, somnolence.
Peu fréquent : perte d'audition, neuropathie périphérique.
Rare : coma, convulsions, paralysie faciale.

Affections oculaires :

Fréquent : vision floue, douleur oculaire, inflammation oculaire, xérophtalmie.
Peu fréquent : hémorragie rétinienne.
Rare : neuropathie optique, oedème papillaire, trouble vasculaire rétinien, rétinopathie, ulcère de la cornée.
Très rare : perte de la vision.

Affections de l'oreille et du labyrinthe :

Fréquent : vertiges, otalgie.

Affections cardiaques :

Fréquent : tachycardie, palpitations, oedème périphérique.
Rare : infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque congestive, angor, tachycardie supraventriculaire, arythmie, fibrillation auriculaire, péricardite.

Affections vasculaires :

Fréquent : bouffées vasomotrices.
Peu fréquent : hypertension.
Rare : hémorragie cérébrale.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Très fréquent : dyspnée, toux.
Fréquent : dyspnée d'effort, épistaxis, rhinopharyngite, congestion des sinus, congestion nasale, rhinite, angine.
Peu fréquent : respiration sifflante.
Rare : pneumopathie interstitielle avec issue fatale, embolie pulmonaire.

Affections gastro-intestinales :

Très fréquent : diarrhée, nausée, douleurs abdominales.
Fréquent : vomissements, dyspepsie, dysphagie, ulcération buccale, gingivorragie, glossite, stomatite, flatulences, constipation, sécheresse de la bouche.
Peu fréquent : hémorragie digestive, chéilite, gingivite.
Rare : ulcère gastroduodénal, pancréatite.

Affections hépatobiliaires :

Peu fréquent : dysfonction hépatique.
Rare : insuffisance hépatique, cholangite, stéatose hépatique.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Très fréquent : alopécie, dermatite, prurit, sécheresse cutanée.
Fréquent : rash, hypersudation, psoriasis, urticaire, eczéma, trouble cutané, réaction de photosensibilité, sueurs nocturnes.
Très rare : nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson, angioedème, érythème polymorphe.

Affections musculosquelettiques et systémiques :

Très fréquent : myalgies, arthralgies.
Fréquent : lombalgie, arthrite, faiblesse musculaire, douleurs osseuses, cervicalgie, douleur musculosquelettique, crampes musculaires.
Rare : myosite.

Affections des organes de reproduction et du sein :

Fréquent : impuissance.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

Très fréquent : fièvre, frissons, douleur, asthénie, fatigue, réaction au point d'injection, irritabilité.
Fréquent : douleur thoracique, syndrome pseudogrippal, malaise, léthargie, bouffées de chaleur, soif.

Investigations :

Fréquent : perte de poids.

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures :

Rare : surdosage

Effets indésirables rapportés après la commercialisation :

Affections oculaires :

Décollement séreux de la rétine : fréquence inconnue.
Des décollements séreux de la rétine ont été rapportés avec la ribavirine en association avec des interférons, incluant Pegasys.

Constantes biologiques :

Dans les essais cliniques de Copegus en association avec le peginterféron alfa-2a ou l'interféron alfa-2a, la majorité des cas d'anomalies des constantes biologiques a été corrigée par une modification de la posologie (cf Posologie et Mode d'administration). Sous traitement par Copegus en association avec le peginterféron alfa-2a, jusqu'à 2 % des patients ont présenté une élévation des ALAT qui ont conduit à une modification de la dose ou à l'arrêt du traitement.
L'hémolyse est la toxicité dose-limitante du traitement par la ribavirine. Une baisse de l'hémoglobinémie à un taux < 10 g/dl a été observée à un pourcentage pouvant aller jusqu'à 15 % des patients traités pendant 48 semaines par Copegus 1000/1200 mg en association avec le peginterféron alfa-2a et jusqu'à 19 % des patients traités par l'association de Copegus avec l'interféron alfa-2a. Lorsque Copegus 800 mg a été associé avec le peginterféron alfa-2a pendant 24 semaines, une baisse de l'hémoglobinémie à un taux < 10 g/dl a été observée chez 3 % des patients. Dans la plupart des cas, l'hémoglobinémie a baissé dès le début de la période de traitement et s'est ensuite stabilisée, parallèlement à une augmentation compensatoire des réticulocytes.
La plupart des cas d'anémie, de leucopénie et de thrombopénie étaient peu sévères (grade 1 selon l'OMS). Des anomalies biologiques de grade 2 selon l'OMS ont été rapportées pour l'hémoglobine (4 % des patients), les leucocytes (24 % des patients) et les thrombocytes (2 % des patients). Une neutropénie modérée [nombre absolu de polynucléaires neutrophiles (NAPN) : 749 à 500 x 10⁶/l] ou sévère (NAPN : < 500 x 10⁶/l) a été observée respectivement chez 24 % (216/887) et 5 % (41/887) des patients recevant pendant 48 semaines Copegus 1000/1200 mg en association avec le peginterféron alfa-2a.
Des augmentations de l'acide urique et de la bilirubine non conjuguée associées à une hémolyse ont été observées chez certains patients traités par Copegus en association avec le peginterféron alfa-2a ou l'interféron alfa-2a. Les valeurs sont revenues à la normale dans les 4 semaines suivant la fin du traitement. Dans de rares cas (2/755), cette observation a été associée à une manifestation clinique (crise de goutte).

Constantes biologiques chez les patients co-infectés par le VIH et le VHC :

Bien que les troubles hématologiques (neutropénie, thrombocytopénie et anémie) aient été plus fréquents chez les patients co-infectés par le VIH et le VHC, la majorité d'entre eux a pu être contrôlée par une modification posologique et/ou l'administration de facteurs de croissance. Ces troubles n'ont que rarement imposé un arrêt prématuré du traitement. Parmi les patients recevant peginterféron alfa-2a seul et en association avec Copegus, on a observé une diminution du NAPN en dessous de 500/mm³ chez respectivement 13 % et 11 %, une diminution des plaquettes en dessous de 50 000/mm³ chez respectivement 10 % et 8 % et une anémie (hémoglobine < 10 g/dl) chez respectivement 7 % et 14 % des patients.

SURDOSAGE

Aucun cas de surdosage de Copegus n'a été rapporté dans les essais cliniques.
Des cas d'hypocalcémie et d'hypomagnésémie ont été observés chez des personnes ayant reçu des doses 4 fois supérieures aux doses maximales recommandées. Dans la majorité de ces cas, la ribavirine a été administrée par voie intraveineuse.
La ribavirine n'est pas efficacement éliminée par hémodialyse.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : nucléosides et nucléotides (à l'exclusion des inhibiteurs de la transcriptase inverse) ; code ATC : J05AB04.

Mécanisme d'action :

La ribavirine est un analogue nucléosidique de synthèse, qui a montré in vitro une activité à l'égard de certains virus à ADN et à ARN. Le mécanisme par lequel la ribavirine associée au peginterféron alfa-2a ou à l'interféron alfa-2a exerce ses effets contre le VHC est inconnu.

Chez les patients répondeurs atteints d'hépatite C, traités par peginterféron alfa-2a 180 µg, les taux d'ARN du VHC baissent selon une courbe biphasique. La première phase de déclin se produit dans les 24 à 36 heures qui suivent la première dose de peginterféron alfa-2a et elle est suivie d'une seconde phase de déclin qui se prolonge sur les 4 à 16 semaines suivantes chez les patients qui obtiennent une réponse prolongée. Copegus n'a pas eu d'effet significatif sur la cinétique virale initiale au cours des premières 4 à 6 semaines chez les patients traités par l'association de Copegus et d'interféron alfa-2a pégylé ou d'interféron alfa.

Des formulations orales de la ribavirine en monothérapie ont fait l'objet de plusieurs essais cliniques dans le traitement de l'hépatite chronique C. Les résultats de ces études ont montré que la ribavirine en monothérapie ne permettait pas d'éliminer le virus de l'hépatite C (ARN du VHC) ni d'améliorer l'histologie hépatique après 6 à 12 mois de traitement et 6 mois de suivi.

Résultats des essais cliniques :

Copegus en association avec le peginterféron alfa-2a :

Valeur prédictive de la réponse :: cf Posologie et Mode d'administration : tableau 2.

Résultats des études chez les patients naïfs :

L'efficacité et la tolérance de l'association Copegus et peginterféron alfa-2a ont été établies dans deux études pivots (NV15801 + NV15942), qui ont inclus un total de 2405 patients. La population étudiée comprenait des patients jamais traités par interféron, avec une hépatite chronique C confirmée par des taux sériques d'ARN du VHC détectables, des taux d'ALAT élevés et une biopsie hépatique compatible avec une hépatite chronique C. L'étude NR15961 n'a porté que sur des patients co-infectés par le VIH et le VHC (cf tableau 13). Ces patients présentaient une infection VIH stable et le nombre moyen de CD4 était de 500/µl.

L'étude NV15801 (1121 patients traités) a comparé l'efficacité de 48 semaines de traitement par peginterféron alfa-2a (180 µg une fois par semaine) et Copegus (1000/1200 mg par jour) à l'efficacité de peginterféron alfa-2a utilisé en monothérapie ou de l'association interféron alfa-2b et ribavirine. L'association peginterféron alfa-2a et Copegus était significativement plus efficace que l'association interféron alfa-2b et ribavirine ou que peginterféron alfa-2a en monothérapie.

L'étude NV15942 (1284 patients traités) a comparé l'efficacité de deux durées de traitement (24 semaines ou 48 semaines) et de deux doses de Copegus (800 mg ou 1000/1200 mg).

Les schémas thérapeutiques, la durée du traitement et les réponses virologiques des patients atteints d'une mono-infection par le VHC ou d'une co-infection par le VIH et le VHC sont présentés respectivement dans les tableaux 5, 6, 7 et 13. La réponse virologique est définie par la non-détection d'ARN du VHC avec le test Cobas Amplicor^TM VHC, version 2.0 (limite de détection 100 copies/ml, soit l'équivalent de 50 UI/ml) et la réponse prolongée est représentée par la non-détection d'ARN du VHC approximativement 6 mois après la fin du traitement.

Tableau 5 : Réponses virologiques dans l'ensemble de la population (incluant les patients non cirrhotiques et cirrhotiques)
	Étude NV15942	Étude NV15801
	Copegus et PEG-IFN⁽¹⁾	Copegus et PEG-IFN⁽²⁾	Ribavirine et IFN⁽³⁾
Réponse à la fin du traitement	68 %	69 %	52 %
Réponse prolongée tous génotypes	63 %	54 %⁽⁴⁾	45 %⁽⁴⁾

⁽¹⁾ Copegus 1000/1200 mg et peginterféron alfa-2a 180 µg (N = 436), 48 semaines.

⁽²⁾ Copegus 1000/1200 mg et peginterféron alfa-2a 180 µg (N = 453), 48 semaines.

⁽³⁾ Ribavirine 1000/1200 mg et interféron alfa-2b 3 MUI (N = 444), 48 semaines.

⁽⁴⁾ L'intervalle de confiance à 95 % est de 3 à 16 % ;
p = 0,003 (Test de Cochran-Mantel-Haenszel).

Les réponses virologiques des patients mono-infectés par le VHC traités par Copegus en association avec le peginterféron alfa-2a, en fonction du génotype et de la charge virale initiale, et en fonction du génotype, de la charge virale initiale et de la réponse virologique rapide à la semaine 4, sont présentées respectivement dans le tableau 6 et dans le tableau 7. Les résultats de l'étude NV15942 justifient la recommandation d'un traitement en fonction du génotype, de la charge virale initiale et de la réponse virologique à la semaine 4 (cf tableaux 1, 6 et 7).

En général, les différents schémas thérapeutiques n'ont pas été influencés par l'existence ou non d'une cirrhose ; par conséquent, les recommandations de traitement pour les génotypes 1, 2 ou 3 sont indépendantes de cette caractéristique initiale.

Tableau 6 : Réponse virologique prolongée en fonction du génotype et de la charge virale après un traitement par Copegus en association avec le peginterféron alfa-2a
	Étude NV15942
	Copegus et PEG-IFN⁽¹⁾	Copegus et PEG-IFN⁽²⁾	Copegus et PEG-IFN⁽³⁾	Copegus et PEG-IFN⁽⁴⁾
Génotype 1	29 % (29/101)	42 % (49/118)^(b)	41 % (102/250)^(a)	52 % (142/271)^(a)^(b)
- Charge virale faible	41 % (21/51)	52 % (37/71)	55 % (33/60)	65 % (55/85)
- Charge virale élevée	16 % (8/50)	26 % (12/47)	36 % (69/190)	47 % (87/186)
Génotype 2/3	84 % (81/96)	81 % (117/144)	79 % (78/99)	80 % (123/153)
- Charge virale faible	85 % (29/34)	83 % (39/47)	88 % (29/33)	77 % (37/48)
- Charge virale élevée	84 % (52/62)	80 % (78/97)	74 % (49/66)	82 % (86/105)
Génotype 4	0 % (0/5)	67 % (8/12)	63 % (5/8)	82 % (9/11)

	Étude NV15801
	Copegus et PEG-IFN⁽⁵⁾	Copegus et IFN⁽⁶⁾
Génotype 1	45 % (134/298)	36 % (103/285)
- Charge virale faible	53 % (61/115)	44 % (41/94)
- Charge virale élevée	40 % (73/182)	33 % (62/189)
Génotype 2/3	71 % (100/140)	61 % (88/145)
- Charge virale faible	76 % (28/37)	65 % (34/52)
- Charge virale élevée	70 % (72/103)	58 % (54/93)
Génotype 4	77 % (10/13)	45 % (5/11)

Charge virale faible : <= 800 000 UI/ml.

Charge virale élevée : > 800 000 UI/ml.

⁽¹⁾ Copegus 800 mg et peginterféron alfa-2a 180 µg, 24 semaines.

⁽²⁾ Copegus 1000/1200 mg et peginterféron alfa-2a 180 µg, 24 semaines.

⁽³⁾ Copegus 800 mg et peginterféron alfa-2a 180 µg, 48 semaines.

⁽⁴⁾ Copegus 1000/1200 mg et peginterféron alfa-2a 180 µg, 48 semaines.

⁽⁵⁾ Copegus 1000/1200 mg et peginterféron alfa-2a 180 µg, 48 semaines.

⁽⁶⁾ Copegus 1000/1200 mg et interféron alfa-2b 3 MUI, 48 semaines.

^(a) Copegus 1000/1200 mg + peginterféron alfa-2a 180 µg, pendant 48 semaines versus Copegus 800 mg + peginterféron alfa-2a 180 µg, pendant 48 semaines : Odds Ratio (intervalle de confiance à 95 %) = 1,52 (1,07 à 2,17) ; p = 0,020 (test de Cochran-Mantel-Haenszel).

^(b) Copegus 1000/1200 mg + peginterféron alfa-2a 180 µg, pendant 48 semaines versus Copegus 1000/1200 mg + peginterféron alfa-2a 180 µg, pendant 24 semaines : Odds Ratio (intervalle de confiance à 95 %) = 2,12 (1,30 à 3,46) ; p = 0,002 (test de Cochran-Mantel-Haenszel).

La possibilité d'envisager une durée plus courte de traitement de 24 semaines chez les patients de génotype 1 et 4 a été étudiée en fonction d'une réponse virologique prolongée obtenue chez des patients avec réponse virologique rapide à la semaine 4 dans les études NV15942 et ML17131 (cf tableau 7).

Tableau 7 : Réponse virologique prolongée en fonction d'une réponse virologique rapide à la semaine 4 pour les génotypes 1 et 4 après un traitement par Copegus en association avec le peginterféron alfa-2a chez des patients infectés par le VHC
	Étude NV15942		Étude ML17131
	Copegus et PEG-IFN⁽¹⁾	Copegus et PEG-IFN⁽²⁾	Copegus et PEG-IFN⁽¹⁾
Génotype 1 avec RVR	90 % (28/31)	92 % (47/51)	77 % (59/77)
- Charge virale faible	93 % (25/27)	96 % (26/27)	80 % (52/65)
- Charge virale élevée	75 % (3/4)	88 % (21/24)	58 % (7/12)
Génotype 1 sans RVR	24 % (21/87)	43 % (95/220)	-
- Charge virale faible	27 % (12/44)	50 % (31/62)	-
- Charge virale élevée	21 % (9/43)	41 % (64/158)	-
Génotype 4 avec RVR	(5/6)	(5/5)	92 % (22/24)
Génotype 4 sans RVR	(3/6)	(4/6)	-

Charge virale faible : <= 800 000 UI/ml.

Charge virale élevée : > 800 000 UI/ml.

RVR = réponse virologique rapide (ARN du VHC indétectable) à semaine 4 et ARN du VHC indétectable à semaine 24.

⁽¹⁾ Copegus 1000/1200 mg et peginterféron alfa-2a 180 µg, 24 semaines.

⁽²⁾ Copegus 1000/1200 mg et peginterféron alfa-2a 180 µg, 48 semaines.

Bien que limitées, les données indiquent qu'une durée plus courte de traitement de 24 semaines peut être associée à un risque plus élevé de rechute (cf tableau 8).

Tableau 8 : Rechute de la réponse virologique à la fin du traitement chez la population présentant une réponse virologique rapide
	Étude NV15942		Étude NV15801
	Copegus et PEG-IFN⁽¹⁾	Copegus et PEG-IFN⁽²⁾	Copegus et PEG-IFN⁽²⁾
Génotype 1 avec RVR	6,7 % (2/30)	4,3 % (2/47)	0 % (0/24)
- Charge virale faible	3,8 % (1/26)	0 % (0/25)	0 % (0/17)
- Charge virale élevée	25 % (1/4)	9,1 % (2/22)	0 % (0/7)
Génotype 4 avec RVR	(0/5)	(0/5)	0 % (0/4)

⁽¹⁾ Copegus 1000/1200 mg et peginterféron alfa-2a 180 µg, 24 semaines.

⁽²⁾ Copegus 1000/1200 mg et peginterféron alfa-2a 180 µg, 48 semaines.

La possibilité de raccourcir la durée de traitement à 16 semaines chez les patients de génotype 2 ou 3 a été étudiée en fonction de la réponse virologique prolongée obtenue chez des patients avec réponse virologique rapide à la semaine 4 dans l'étude NV17317 (cf tableau 9).

Dans l'étude NV17317, chez les patients infectés par un génotype viral 2 ou 3, tous les patients ont reçu du peginterféron alfa-2a 180 µg une fois par semaine en sous-cutané et une dose de Copegus de 800 mg et ont été randomisés pour une durée de traitement de 16 ou 24 semaines. La réponse virologique prolongée obtenue avec un traitement de 16 semaines a été plus faible (65 %) que celle obtenue avec un traitement de 24 semaines (76 %) (p < 0,0001).

La réponse virologique prolongée obtenue avec un traitement de 16 semaines et un traitement de 24 semaines a également été examinée au cours d'une analyse rétrospective dans un sous-groupe de patients qui avaient une charge virale initiale faible et dont le taux d'ARN du VHC était négatif à la semaine 4 (cf tableau 9).

Tableau 9 : Réponse virologique prolongée globale et en fonction de la réponse virologique rapide à la semaine 4 pour les génotypes 2 ou 3 après un traitement par Copegus en association avec le peginterféron alfa-2a chez des patients infectés par le VHC
	Étude NV17317
	Copegus et PEG-IFN^* 16 semaines^(a)	Copegus et PEG-IFN^* 24 semaines	Différence entre les traitements (IC 95 %)
Génotype 2 ou 3 (p < 0,0001)	65 % (443/679)	76 % (478/630)	-10,6 % (-15,5 % ; -0,06 %)
Génotype 2 ou 3 avec RVR (p = 0,0006)	82 % (378/461)	90 % (370/410)	-8,2 % (-12,8 % ; -3,7 %)
- Charge virale faible (p = 0,11)	89 % (147/166)	94 % (141/150)	-5,4 % (-12 % ; 0,9 %)
- Charge virale élevée (p = 0,002)	78 % (231/295)	88 % (229/260)	-9,7 % (-15,9 % ; -3,6 %)

Charge virale faible : <= 800 000 UI/ml initialement.

Charge virale élevée : > 800 000 UI/ml initialement.

RVR = réponse virologique rapide (ARN du VHC négatif) à la semaine 4.

^* Copegus 800 mg et peginterféron alfa-2a 180 µg.

^(a) On ne sait pas actuellement si une posologie plus élevée de Copegus (exempl : 1000/1200 mg/jour selon le poids) conduit à des taux de réponse virologique prolongée plus élevés qu'une posologie de 800 mg/jour, lorsque la durée du traitement est réduite à 16 semaines.

Les données indiquent qu'une durée plus courte de traitement de 16 semaines est associée à un risque plus élevé de rechute (cf tableau 10).

Tableau 10 : Rechute de la réponse virologique après la fin du traitement chez les patients de génotype 2 ou 3 avec une réponse virologique rapide
	Étude NV17317
	Copegus et PEG-IFN^*16 semaines	Copegus et PEG-IFN^* 24 semaines	Différence entre les traitements (IC 95 %)
Génotype 2 ou 3 avec RVR (p < 0,0001)	15 % (67/439)	6 % (23/386)	9,3 % (5,2 % ; 13,6 %)
- Charge virale faible (p = 0,04)	6 % (10/155)	1 % (2/141)	5 % (0,6 % ; 10,3 %)
- Charge virale élevée (p = 0,0002)	20 % (57/284)	9 % (21/245)	11,5 % (5,6 % ; 17,4 %)

^* Copegus 800 mg et peginterféron alfa-2a 180 µg.

Patients ayant une hépatite chronique C non répondeurs à un précédent traitement :

Dans l'étude MV17150, des patients qui étaient non répondeurs à un précédent traitement par interféron alfa-2b pégylé et ribavirine ont été randomisés dans 4 groupes différents de traitements :

peginterféron alfa-2a 360 µg/semaine pendant 12 semaines, suivi de 180 µg/semaine pendant 60 semaines supplémentaires ;
peginterféron alfa-2a 360 µg/semaine pendant 12 semaines, suivi de 180 µg/semaine pendant 36 semaines supplémentaires ;
peginterféron alfa-2a 180 µg/semaine pendant 72 semaines ;
peginterféron alfa-2a 180 µg/semaine pendant 48 semaines.

Tous les patients ont reçu Copegus (1000 ou 1200 mg/jour) en association avec le peginterféron alfa-2a. Tous les bras de traitement comportaient un suivi de 24 semaines après l'arrêt du traitement.

L'analyse par régression multiple et l'analyse poolée des groupes de patients évaluant l'influence de la durée de traitement et l'utilisation d'une dose d'induction ont clairement identifié la durée de traitement de 72 semaines comme le facteur principal pour parvenir à une réponse virologique prolongée. Les différents taux de réponse virologique prolongée (RVP) en fonction de la durée de traitement, des données démographiques et des meilleures réponses au traitement précédent sont présentées dans le tableau 11.

Tableau 11 : Réponse virologique (RV) à la semaine 12 et réponse virologique prolongée (RVP) chez les patients ayant présenté une réponse virologique à la semaine 12, après traitement par Copegus en association avec du peginterféron alfa-2a chez des patients non-répondeurs à un précédent traitement par peginterféron alfa-2b/ribavirine
	Copegus 1000/1200 mg et peginterféron alfa-2a 360/180 ou 180 µg
	72 ou 48 semaines (N = 492) Patients avec RV à la semaine 12⁽¹⁾ (N = 876)	72 semaines (N = 473) RVP chez les patients avec RV à la semaine 12⁽²⁾ (N = 100)	48 semaines (N = 469) RVP chez les patients avec RV à la semaine 12⁽²⁾ (N = 57)
Population totale	18 % (157/876)	57 % (57/100)	35 % (20/57)
- Charge virale faible	35 % (56/159)	63 % (22/35)	38 % (8/21)
- Charge virale élevée	14 % (97/686)	54 % (34/63)	32 % (11/34)
Génotype 1/4	17 % (140/846)	55 % (52/94)	35 % (16/46)
- Charge virale faible	35 % (54/154)	63 % (22/35)	37 % (7/19)
- Charge virale élevée	13 % (84/663)	52 % (30/58)	35 % (9/26)
Génotype 2/3	58 % (15/26)	(4/5)	(3/10)
- Charge virale faible	(2/5)	-	(1/2)
- Charge virale élevée	(11/19)	(3/4)	(1/7)
Statut cirrhotique
- Cirrhose	8 % (19/239)	(6/13)	(3/6)
- Absence de cirrhose	22 % (137/633)	59 % (51/87)	34 % (17/50)
Meilleure réponse durant un précédent traitement
- Baisse de l'ARN du VHC >= 2log₁₀	28 % (34/121)	68 % (15/22)	(6/12)
- Baisse de l'ARN du VHC < 2log₁₀	12 % (39/323)	64 % (16/25)	(5/14)
- Meilleure réponse précédente manquante	19 % (84/432)	49 % (26/53)	29 % (9/31)

Charge virale élevée : > 800 000 UI/ml ; charge virale faible : <= 800 000 UI/ml.

⁽¹⁾ Les patients pour qui la suppression du virus a été atteinte (ARN du VHC indétectable, < 50 UI/ml) à la semaine 12 ont été considérés comme présentant une réponse virologique à la semaine 12. Les patients dont les résultats d'ARN du VHC étaient manquants à la semaine 12 ont été exclus de l'analyse.

⁽²⁾ Les patients pour qui la suppression du virus a été atteinte à la semaine 12 mais dont les résultats d'ARN du VHC étaient manquants à la fin du suivi ont été considérés comme étant non répondeurs.

Dans l'étude HALT-C, des patients ayant une hépatite chronique C et une fibrose avancée ou une cirrhose non répondeurs à un précédent traitement par interféron alfa ou interféron alfa pégylé en monothérapie ou en association avec la ribavirine ont été traités par du peginterféron alfa-2a 180 µg/semaine et par Copegus 1000/1200 mg/jour. Les patients qui ont obtenu un taux d'ARN du VHC indétectable après 20 semaines de traitement ont poursuivi le traitement par peginterféron alfa-2a en association avec Copegus pour une durée totale de traitement de 48 semaines et ont ensuite été suivis 24 semaines après la fin du traitement. La probabilité d'obtention d'une réponse virologique prolongée varie en fonction du traitement précédemment reçu (voir tableau 12).

Tableau 12 : réponse virologique prolongée dans l'étude HALT-C en fonction du traitement précédemment reçu chez des patients non répondeurs
Précédent traitement	Copegus 1000/1200 mg et peginterféron alfa-2a 180 µg 48 semaines
Interféron	27 % (70/255)
Interféron pégylé	34 % (13/38)
Interféron et ribavirine	13 % (90/692)
Interféron pégylé et ribavirine	11 % (7/61)

Patients VHC avec des ALAT normales :: Dans l'étude NR16071, les patients VHC avec des valeurs normales d'ALAT ont été randomisés pour recevoir 180 µg/semaine de peginterféron alfa-2a et 800 mg/jour de Copegus pendant 24 ou 48 semaines, avec une période de suivi de 24 semaines sans traitement, ou ne recevoir aucun traitement pendant 72 semaines. Les réponses virologiques prolongées rapportées dans les bras de traitement de cette étude étaient similaires à celles des bras de traitement correspondants de l'étude NV15942.

Enfants et adolescents :: Dans l'étude investigateur CHIPS (Chronic Hepatitis C International Paediatric Study), 65 enfants et adolescents (6 à 18 ans) atteints d'hépatite chronique C ont été traités par peginterféron alfa-2a 100 mcg/m² une fois par semaine et COPEGUS 15 mg/kg/jour, durant 24 semaines (génotypes 2 et 3) ou 48 semaines (autres génotypes). Des données de tolérance préliminaires et limitées n'ont montré aucune différence manifeste par rapport au profil de tolérance connu de la bithérapie chez les adultes atteints d'hépatite chronique C mais il est important de noter que l'impact potentiel sur la croissance n'a pas été étudié. Les résultats d'efficacité étaient similaires à ceux rapportés chez l'adulte.

Patients co-infectés par le VIH et le VHC :

Les réponses virologiques des patients traités par Copegus en association avec le peginterféron alfa-2a en fonction du génotype et de la charge virale initiale chez les patients co-infectés par le VIH et le VHC sont présentées ci-dessous dans le tableau 13.

Tableau 13 : Réponse virologique prolongée en fonction du génotype et de la charge virale initiale après un traitement par Copegus en association avec le peginterféron alfa-2a chez des patients co-infectés par le VIH et le VHC
	Étude NR15961
	Interféron alfa-2a 3 MUI et Copegus 800 mg 48 semaines	Peginterféron alfa-2a 180 µg et placebo 48 semaines	Peginterféron alfa-2a 180 µg et Copegus 800 mg 48 semaines
Tous les patients	12 % (33/285)^(a)	20 % (58/286)^(a)	40 % (116/289)^(a)
Génotype 1	7 % (12/171)	14 % (24/175)	29 % (51/176)
- Charge virale faible	19 % (8/42)	38 % (17/45)	61 % (28/46)
- Charge virale élevée	3 % (4/129)	5 % (7/130)	18 % (23/130)
Génotype 2/3	20 % (18/89)	36 % (32/90)	62 % (59/95)
- Charge virale faible	27 % (8/30)	38 % (9/24)	61 % (17/28)
- Charge virale élevée	17 % (10/59)	35 % (23/66)	63 % (42/67)

Charge virale faible : <= 800 000 UI/ml.

Charge virale élevée : > 800 000 UI/ml.

^(a) Peginterféron alfa-2a 180 µg + Copegus 800 mg versus interféron alfa-2a 3 MUI + Copegus 800 mg : Odds Ratio (intervalle de confiance à 95 %) = 5,40 (3,42 à 8,54), p < 0,0001 (test de Cochran-Mantel-Haenszel).
Peginterféron alfa-2a 180 µg + Copegus 800 mg versus peginterféron alfa-2a 180 µg : Odds Ratio (intervalle de confiance à 95 %) = 2,89 (1,93 à 4,32), p < 0,0001 (test de Cochran-Mantel-Haenszel).
Interféron alfa-2a 3 MUI + Copegus 800 mg versus peginterféron alfa-2a 180 µg : Odds Ratio (intervalle de confiance à 95 %) = 0,53 (0,33 à 0,85), p = 0,0084 (test de Cochran-Mantel-Haenszel).

Ribavirine en association avec l'interféron alfa-2a :: L'efficacité thérapeutique de l'interféron alfa-2a seul et en association avec la ribavirine a été comparée dans des essais cliniques chez des patients n'ayant jamais été traités et des patients rechuteurs qui présentaient une hépatite chronique C prouvée sur le plan virologique, biochimique et histologique. Six mois après la fin du traitement, la réponse virologique et biochimique prolongée ainsi que l'amélioration histologique ont été évaluées.; Le taux de réponses virologiques et biochimiques prolongées a été multiplié par 10 (de 4 % à 43 % ; p < 0,01) chez les patients rechuteurs (M 23136 ; N = 99). L'efficacité de l'association thérapeutique a également été confirmée par le taux de réponses en fonction du génotype ou de la charge virale initiale du VHC. Dans les groupes association et interféron seul, les taux de réponses prolongées étaient respectivement de 28 % versus 0 % chez les patients infectés par le VHC de génotype 1 et de 58 % versus 8 % chez les patients infectés par le VHC de génotype non-1. De plus, l'amélioration histologique était en faveur de l'association thérapeutique.; Une étude publiée sur un petit effectif de patients, n'ayant jamais été traités (N = 40), a donné des résultats significatifs avec l'interféron alfa-2a (3 MUI 3 fois par semaine) et la ribavirine (monothérapie 6 % vs association 48 %, p < 0,04).

PHARMACOCINÉTIQUE

Après administration orale d'une dose unique de Copegus, l'absorption de la ribavirine est rapide (Tmax médian = 1 à 2 heures). La demi-vie moyenne d'élimination de la ribavirine après administration d'une dose unique de Copegus varie entre 140 et 160 heures.

Les données bibliographiques sur la ribavirine montrent que l'absorption est importante, avec environ 10 % de la dose marquée retrouvés dans les fèces. Cependant, la biodisponibilité absolue est d'environ 45 à 65 %, ce qui semble dû à un effet de premier passage hépatique. Il existe une relation approximativement linéaire entre la dose et l'ASC_tf après l'administration de doses uniques de 200 à 1200 mg de ribavirine. Après l'administration d'une dose unique de 600 mg de Copegus, la clairance apparente moyenne de ribavirine varie entre 22 et 29 litres/heure. Suite à l'administration de Copegus, le volume de distribution est environ de 4500 litres. La ribavirine ne se lie pas aux protéines plasmatiques.

Il a été montré que la ribavirine présente une variabilité pharmacocinétique intra et interindividuelle élevée après l'administration de doses orales uniques de Copegus (variabilité intra-individuelle <= 25 % pour l'ASC comme pour la Cmax), ce qui pourrait être dû à un important effet de premier passage et à un transfert à l'intérieur et à l'extérieur du compartiment sanguin.

Le transport de la ribavirine dans les compartiments extraplasmatiques a été plus largement étudié dans les hématies ; il s'effectue essentiellement par l'intermédiaire d'un transporteur de nucléosides de type e_s. Ce type de transporteur est présent dans presque tous les types de cellules et expliquerait l'important volume de distribution de la ribavirine. Le rapport des concentrations de ribavirine entre le sang total et le plasma est d'environ 60/1 ; l'excès de ribavirine dans le sang total se trouve sous forme de nucléotides de la ribavirine, séquestrés dans les hématies.

La ribavirine est métabolisée par deux voies :

une voie de phosphorylation réversible,
une voie de dégradation impliquant une déribosylation et une hydrolyse des liaisons amide pour donner un métabolite carboxyacide triazolé. La ribavirine et ses deux métabolites, le carboxamide triazolé et le carboxyacide triazolé, sont excrétés par voie rénale.

Lors d'une administration réitérée, la ribavirine s'accumule massivement dans le plasma, l'ASC_12 h étant six fois plus élevée qu'après une administration unique, selon les données de la littérature. Après une administration orale de 600 mg 2 fois par jour, l'état d'équilibre a été atteint en 4 semaines environ, avec des concentrations plasmatiques proches de 2200 ng/ml. A l'arrêt du traitement, la demi-vie était d'environ 300 h, ce qui reflète sans doute la lenteur de l'élimination à partir des compartiments extra-plasmatiques.

Effet de la nourriture :: La biodisponibilité d'une dose orale unique de 600 mg de Copegus a été augmentée par la prise d'un repas riche en graisses. Les paramètres d'exposition à la ribavirine que sont l'ASC_0-192 h et la Cmax ont augmenté de 42 % et 66 %, respectivement, lorsque Copegus était pris avec un petit déjeuner riche en graisses au lieu d'être pris à jeun. La signification clinique des résultats de cette étude à dose unique est inconnue. L'exposition à la ribavirine après administration réitérée avec de la nourriture était comparable entre les patients recevant Copegus avec le peginterféron alfa-2a ou la ribavirine avec l'interféron alfa-2b. Pour obtenir les concentrations plasmatiques optimales de la ribavirine, il est recommandé de prendre la ribavirine pendant un repas.

Fonction rénale :: La pharmacocinétique de la ribavirine à dose unique était modifiée (augmentation de l'ASC_tf et de la Cmax) chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal, par rapport aux patients témoins dont la clairance de la créatinine était > 90 ml/minute. La clairance de la ribavirine est notablement réduite chez les patients dont la créatininémie est > 2 mg/dl ou la clairance de la créatinine < 50 ml/min. Les données sur la tolérance et l'efficacité de la ribavirine chez de tels patients sont insuffisantes pour pouvoir recommander des adaptations posologiques. Les concentrations plasmatiques de la ribavirine sont pratiquement inchangées par l'hémodialyse.

Fonction hépatique :: La pharmacocinétique de la ribavirine à dose unique, chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (classification de Child-Pugh A, B ou C), est similaire à celle observée chez les sujets sains.

Personne âgée de plus de 65 ans :: Aucune étude pharmacocinétique spécifique n'a été conduite chez les personnes âgées. Toutefois, dans une étude publiée de pharmacocinétique de population, l'âge n'est pas apparu comme un facteur important pour la cinétique de la ribavirine ; le facteur déterminant est la fonction rénale.

Patient de moins de 18 ans :: La pharmacocinétique de la ribavirine n'a pas été complètement évaluée chez les patients de moins de 18 ans. Copegus en association avec le peginterféron alfa-2a ou l'interféron alfa-2a n'est indiqué pour le traitement de l'hépatite chronique C que chez les patients de 18 ans et plus.

Pharmacocinétique de population :: Une analyse pharmacocinétique de population a été réalisée en utilisant des concentrations plasmatiques provenant de cinq études cliniques. Alors que le poids et la race constituaient des covariables statistiquement significatives dans le modèle de clairance, seul le facteur poids a été cliniquement significatif. La clairance a augmenté en fonction du poids, une variation entre 17,7 et 24,8 l/h étant attendue pour une gamme de poids allant de 44 à 155 kg. La clairance de la créatinine (supérieure à 34 ml/min) n'a pas modifié la clairance de la ribavirine.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

La ribavirine est embryotoxique et/ou tératogène, à des doses très inférieures à celles recommandées chez l'homme, chez toutes les espèces animales chez lesquelles les études ont été conduites. Des malformations du crâne, du palais, des yeux, de la mâchoire, des membres, du squelette et du tractus gastro-intestinal ont été observées. L'incidence et la sévérité des effets tératogènes ont augmenté avec la dose de ribavirine. La survie des foetus et de la descendance était réduite.

Les hématies ont constitué la cible principale de la toxicité de la ribavirine dans les études chez l'animal en particulier chez le chien et le singe. Une anémie s'observe peu après le début de l'administration, mais est rapidement réversible à l'arrêt du traitement. Une anémie hypoplasique a été observée uniquement chez le rat à la dose élevée de 160 mg/kg/jour dans une étude de toxicité subaiguë.

Une leucopénie et/ou une lymphopénie ont été observées de manière régulière dans les études de toxicité par administration réitérée chez le chien et les rongeurs, et de façon transitoire chez le singe lors d'une étude de toxicité subaiguë. Les études de toxicité par administration réitérée chez le rat ont montré une déplétion lymphocytaire dans le thymus et/ou une déplétion des zones des ganglions lymphatiques mésentériques et des zones spléniques dépendantes du thymus (manchon lymphoïde périartériel, pulpe blanche). Après administration réitérée de ribavirine chez le chien, une augmentation de la dilatation et de la nécrose des cryptes du duodénum a été observée, ainsi qu'une inflammation du petit intestin et une érosion de l'iléon.

Dans les études par administration réitérée conduites chez la souris pour déterminer les effets de la ribavirine sur les testicules et le sperme, des anomalies du sperme ont été observées à des doses très inférieures aux doses thérapeutiques. A l'arrêt du traitement, la toxicité testiculaire de la ribavirine a pratiquement disparu en un ou deux cycles de spermatogenèse.

Les études de génotoxicité ont démontré que la ribavirine possède une certaine activité génotoxique. La ribavirine a été active sur l'essai de transformation in vitro. Une activité génotoxique a également été observée lors du test du micronoyau chez la souris (in vivo). Un essai de dominant létal chez le rat a été négatif, ce qui indique que, si des mutations surviennent chez le rat, elles ne sont pas transmises par les gamètes mâles. La ribavirine est potentiellement cancérogène chez l'homme.

L'administration conjointe de la ribavirine et du peginterféron alfa-2a n'a pas eu d'effet toxique inattendu chez le singe. La principale modification liée au traitement était une anémie légère à modérée, réversible, dont la sévérité était supérieure à celle observée avec chacune des substances utilisées seules.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 4 ans.

Pas de précautions particulières de conservation.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Médicament soumis à une prescription initiale semestrielle réservée aux spécialistes et/ou services spécialisés en gastro-entérologie, hépatologie, médecine interne ou infectiologie.
Renouvellement non restreint.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement : le médecin devra mentionner sur l'ordonnance :
qu'il a donné aux patients comme aux patientes toutes les informations concernant les risques liés à une éventuelle grossesse, et, pour les femmes traitées, que les tests de grossesse tels que précisés dans le Résumé des caractéristiques du produit ont été réalisés.
AMM	3400936200395 (2003) 28 cp 200 mg.
	3400936159082 (2003) 42 cp 200 mg.
	3400936200456 (2003) 112 cp 200 mg.
	3400936159143 (2003) 168 cp 200 mg.
	3400937779531 (2006) 14 cp 400 mg.
	3400937779760 (2006) 56 cp 400 mg.
RCP révisés le 13.12.10.


Prix :	121.30 euros (28 comprimés à 200 mg).
	179.33 euros (42 comprimés à 200 mg).
	449.73 euros (112 comprimés à 200 mg).
	662.04 euros (168 comprimés à 200 mg).
	121.30 euros (14 comprimés à 400 mg).
	449.73 euros (56 comprimés à 400 mg).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.

Prix ou tarif de responsabilité (HT) par UCD :	UCD 9250187 (comprimé à 200 mg) : 3.50 euros.
	UCD 9298610 (comprimé à 400 mg) : 7.00 euros.
Inscrit sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 65 %.

ROCHE
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