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ISENTRESS®

raltégravir

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé pelliculé à 400 mg (ovale, imprimé « 227 » sur une face ; rose) : Flacon de 60, avec bouchon de sécurité enfant, boîte unitaire.

COMPOSITION

	p cp
Raltégravir (DCI) potassium exprimé en raltégravir	400 mg

Excipient : cellulose microcristalline, lactose monohydraté, phosphate de calcium dibasique anhydre, hypromellose 2208, poloxamère 407, stéaryle fumarate de sodium, stéarate de magnésium. Pelliculage : alcool polyvinylique, dioxyde de titane (E 171), macrogol 3350, talc, oxydes de fer rouge (E 172) et noir (E 172).

Teneur en lactose monohydraté : 26,06 mg/cp.

INDICATIONS

Isentress est indiqué, en association avec d'autres agents antirétroviraux, dans le traitement de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1), chez les patients adultes.
Cette indication repose sur des données de sécurité d'emploi et d'efficacité issues de 2 études en double aveugle, contrôlées versus placebo, chez des patients prétraités et sur une étude en double aveugle, contrôlée versus comparateur actif, chez des patients naïfs de traitement (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Pharmacodynamie).

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'infection par le VIH.
Isentress doit être utilisé en association avec d'autres agents antirétroviraux (ARVs) actifs. L'utilisation du raltégravir chez les patients naïfs de traitement repose sur les données d'une étude dans laquelle il a été coadministré avec deux INTI (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Pharmacodynamie).
Posologie :

Adultes :: La posologie d'Isentress recommandée est de 400 mg, deux fois par jour, à prendre au cours ou en dehors des repas. L'impact de la nourriture sur l'absorption du raltégravir est variable (cf Pharmacocinétique).; Coût du traitement journalier : 25,75 euro(s).

Sujets âgés :: Les informations concernant l'utilisation d'Isentress chez le sujet âgé sont limitées (cf Pharmacocinétique). Isentress devra donc être utilisé avec prudence dans cette population.

Enfants et adolescents :: La sécurité d'emploi et l'efficacité chez l'enfant de moins de 16 ans n'ont pas été établies (cf Pharmacodynamie, Pharmacocinétique).

Insuffisance rénale :: Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux (cf Pharmacocinétique).

Insuffisance hépatique :: Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère à modérée. La sécurité d'emploi et l'efficacité d'Isentress n'ont pas été établies chez les patients ayant des troubles hépatiques sévères sous-jacents. Isentress devra donc être utilisé avec prudence chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Pharmacocinétique).

Mode d'administration :

Voie orale.

Il est déconseillé de croquer, d'écraser ou de couper les comprimés.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Les patients doivent être informés que les traitements antirétroviraux actuels ne guérissent pas l'infection par le VIH et qu'ils n'ont pas démontré leur capacité à prévenir le risque de transmission du VIH par voie sexuelle ou par voie sanguine. Des précautions adaptées doivent être maintenues.
Globalement, une variabilité inter et intra-individuelle importante de la pharmacocinétique du raltégravir a été observée (cf Interactions, Pharmacocinétique).
Le raltégravir a une barrière génétique à la résistance relativement basse. Par conséquent, chaque fois que possible, le raltégravir doit être associé à deux autres agents antirétroviraux actifs afin de réduire le risque d'échec virologique et le développement de résistance (cf Pharmacodynamie).
Chez les patients naïfs de traitement, les données issues de l'étude clinique menée avec le raltégravir sont limitées à son utilisation en association avec deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) : emtricitabine et fumarate de ténofovir disoproxil.
La sécurité d'emploi et l'efficacité d'Isentress n'ont pas été établies chez les patients ayant des troubles hépatiques sévères sous-jacents. Isentress devra donc être utilisé avec prudence chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (cf Posologie et Mode d'administration, Pharmacocinétique).
Les patients ayant un dysfonctionnement hépatique préexistant, y compris une hépatite chronique, présentent une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique en cas de traitement par des associations antirétrovirales et doivent être surveillés selon les pratiques habituelles. En cas d'aggravation des problèmes hépatiques chez ces patients, une interruption ou un arrêt du traitement doit être envisagé.
Les données sur l'utilisation du raltégravir chez les patients co-infectés par le VIH et le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC) sont très limitées. Il y a un risque plus élevé d'effets indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals chez les patients atteints d'une hépatite B ou C, traités par une association antirétrovirale.
Ostéonécrose :
L'étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé) ; cependant, des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.
Syndrome de restauration immunitaire :
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jiroveci (anciennement appelé Pneumocystis carinii). Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré, si nécessaire.
Isentress doit être utilisé avec prudence en cas de coadministration avec de puissants inducteurs de l'uridine diphosphate glucuronosyltransférase (UGT) 1A1 (comme la rifampicine). La rifampicine réduit les concentrations plasmatiques du raltégravir ; l'impact sur l'efficacité du raltégravir n'est pas connu. Cependant, si la coadministration avec la rifampicine ne peut être évitée, un doublement de la dose d'Isentress peut être envisagé (cf Interactions).
Des cas de myopathie et de rhabdomyolyse ont été rapportés. Isentress doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents de myopathie ou de rhabdomyolyse, ou présentant des facteurs de risque tels que la prise de médicaments connus pour entraîner de tels effets (cf Effets indésirables).
Des cas d'éruption cutanée ont été plus fréquemment rapportés chez les patients prétraités recevant une association comportant Isentress + darunavir versus les patients recevant Isentress sans darunavir ou le darunavir sans Isentress (cf Effets indésirables).
Isentress contient du lactose. Ce médicament ne doit pas être administré aux patients présentant une intolérance héréditaire rare au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose-galactose.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :
Les études in vitro montrent que le raltégravir n'est pas un substrat des enzymes du cytochrome P450 (CYP), qu'il n'a pas d'effet inhibiteur sur les CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou CYP3A, ni d'effet inducteur sur le CYP3A4, et qu'il n'inhibe pas le transport médié par la glycoprotéine P. Sur la base de ces données, il n'est pas attendu qu'Isentress modifie la pharmacocinétique des médicaments qui sont des substrats de ces enzymes ou de la glycoprotéine P.
Sur la base des études in vitro et in vivo, le raltégravir est principalement métabolisé par glucuronidation médiée par l'UGT1A1.
Bien que les études in vitro aient indiqué que le raltégravir n'est pas un inhibiteur des UDP-glucuronosyltransférases (UGT) 1A1 and 2B7, une étude clinique a suggéré la possibilité d'un certain niveau d'inhibition de l'UGT1A1 in vivo sur la base des effets observés sur la glucuronidation de la bilirubine. Cependant, compte tenu de son amplitude, il semble peu probable que cet effet entraîne des interactions médicamenteuses cliniquement importantes.
Une variabilité inter et intra-individuelle importante a été observée dans la pharmacocinétique du raltégravir. Les informations suivantes concernant les interactions médicamenteuses sont basées sur les valeurs des moyennes géométriques ; l'effet pour un patient donné ne peut pas être prédit avec précision.

Effet du raltégravir sur la pharmacocinétique d'autres médicaments :: Dans les études d'interactions médicamenteuses, le raltégravir n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'étravirine, du maraviroc, du ténofovir, des contraceptifs hormonaux, de la méthadone ou du midazolam.

Effet d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du raltégravir :

Le raltégravir étant principalement métabolisé par l'UGT1A1, Isentress doit être utilisé avec prudence en cas de coadministration avec de puissants inducteurs de l'UGT1A1 (comme la rifampicine). La rifampicine réduit les concentrations plasmatiques du raltégravir ; l'impact sur l'efficacité du raltégravir n'est pas connu. Cependant, si la coadministration avec la rifampicine ne peut être évitée, un doublement de la dose d'Isentress peut être envisagé (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). L'effet d'autres inducteurs enzymatiques puissants (tels que la phénytoïne et le phénobarbital) sur l'UGT1A1 n'est pas connu. Des inducteurs moins puissants (tels que : efavirenz, névirapine, étravirine, rifabutine, glucocorticoïdes, millepertuis, pioglitazone) peuvent être utilisés avec la dose recommandée d'Isentress.

La coadministration d'Isentress avec des médicaments connus pour être des inhibiteurs puissants de l'UGT1A1 (tels que l'atazanavir) peut augmenter les concentrations plasmatiques du raltégravir. Des inhibiteurs moins puissants de l'UGT1A1 (tels que indinavir, saquinavir) peuvent également augmenter les concentrations plasmatiques du raltégravir, mais dans une moindre mesure, comparé à l'atazanavir. De plus, le ténofovir peut augmenter les concentrations plasmatiques du raltégravir ; cependant, le mécanisme de cet effet est inconnu (voir tableau 1). Dans les études cliniques, une grande partie des patients recevait un traitement de fond optimisé comportant l'atazanavir et/ou le ténofovir, deux médicaments entraînant des augmentations de la concentration plasmatique du raltégravir. Le profil de sécurité d'emploi observé chez ces patients recevant l'atazanavir et/ou le ténofovir a généralement été comparable au profil de sécurité d'emploi des patients ne recevant pas ces médicaments. Aucune adaptation posologique n'est donc nécessaire.

Chez les sujets sains, la coadministration d'Isentress avec l'oméprazole augmente les concentrations plasmatiques du raltégravir. Les effets de l'augmentation du pH gastrique sur l'absorption du raltégravir chez les patients infectés par le VIH étant mal connus, Isentress ne doit pas être utilisé avec des médicaments qui augmentent le pH gastrique (tels que les inhibiteurs de la pompe à protons et les antagonistes des récepteurs H2), à moins que cette association ne puisse être évitée.

Tableau 1 : Interactions : données pharmacocinétiques
Médicaments par classe thérapeutique	Interaction (mécanisme, si connu)	Recommandations concernant la coadministration
Antirétroviraux
Inhibiteurs de la protéase (IP)
Atazanavir/ritonavir (raltégravir 400 mg 2 fois/jour)	raltégravir ASC ^ 41 % raltégravir C12h ^ 77 % raltégravir Cmax ^ 24 % (Inhibition de l'UGT1A1)	Aucune adaptation posologique n'est nécessaire pour Isentress
Tipranavir/ritonavir (raltégravir 400 mg 2 fois/jour)	raltégravir ASC V 24 % raltégravir C12h V 55 % raltégravir Cmax V 18 % (Induction de l'UGT1A1)	Aucune adaptation posologique n'est nécessaire pour Isentress
Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTIs)
Efavirenz (raltégravir 400 mg dose unique)	raltégravir ASC V 36 % raltégravir C12h V 21 % raltégravir Cmax V 36 % (Induction de l'UGT1A1)	Aucune adaptation posologique n'est nécessaire pour Isentress
Étravirine (raltégravir 400 mg 2 fois/jour)	raltégravir ASC V 10 % raltégravir C12h V 34 % raltégravir Cmax V 11 % (Induction de l'UGT1A1)) étravirine ASC ^ 10 % étravirine C12h ^ 17 % étravirine Cmax ^ 4 %	Aucune adaptation posologique n'est nécessaire pour Isentress ou l'étravirine
Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI)
Ténofovir (raltégravir 400 mg 2 fois/jour)	raltégravir ASC ^ 49 % raltégravir C12h ^ 3 % raltégravir Cmax ^ 64 % (Mécanisme d'interaction non connu) ténofovir ASC V 10 % ténofovir C12h V 13 % ténofovir Cmax V 23 %	Aucune adaptation posologique n'est nécessaire pour Isentress ou le ténofovir disoproxil fumarate
Inhibiteurs de CCR5
Maraviroc (raltégravir 400 mg 2 fois/jour)	raltégravir ASC V 37 % raltégravir C12h V 28 % raltégravir Cmax V 33 % (Mécanisme d'interaction non connu) maraviroc ASC V 14 % maraviroc C12h V 10 % maraviroc Cmax V 21 %	Aucune adaptation posologique n'est nécessaire pour Isentress ou le maraviroc
Antibiotiques
Actifs sur les mycobactéries
Rifampicine (raltégravir 400 mg dose unique)	raltégravir ASC V 40 % raltégravir C12h V 61 % raltégravir Cmax V 38 % (Induction de l'UGT1A1)	La rifampicine réduit les concentrations plasmatiques d'Isentress. Si la coadministration avec la rifampicine ne peut être évitée, un doublement de la dose d'Isentress peut être envisagé (cf Mises en garde et Précautions d'emploi)
Sédatifs
Midazolam (raltégravir 400 mg 2 fois/jour)	midazolam ASC V 8 % midazolam Cmax ^ 3 %	Aucune adaptation posologique n'est nécessaire pour Isentress ou le midazolam. Ces résultats montrent que le raltégravir n'est pas un inducteur ou un inhibiteur du CYP3A4, et que le raltégravir n'est donc pas supposé modifier la pharmacocinétique des médicaments qui sont des substrats du CYP3A4
Antiulcéreux
Oméprazole (raltégravir 400 mg dose unique)	raltégravir ASC ^ 212 % raltégravir C12h ^ 46 % raltégravir Cmax ^ 315 %	La coadministration d'inhibiteurs de la pompe à protons ou d'autres médicaments antiulcéreux peut augmenter les concentrations plasmatiques du raltégravir Ne pas utiliser Isentress avec des médicaments qui augmentent le pH gastrique à moins que cela ne puisse être évité
Contraceptifs hormonaux
Éthinylestradiol Norelgestromine (raltégravir 400 mg 2 fois/jour)	éthinylestradiol ASC V 2 % éthinylestradiol Cmax ^ 1 % norelgestromine ASC ^ 14 % norelgestromine Cmax ^ 29 %	Aucune adaptation posologique n'est nécessaire pour Isentress ou les contraceptifs hormonaux (à base d'oestrogène ou de progestérone)
Analgésiques opiacés
Méthadone (raltégravir 400 mg 2 fois/jour)	méthadone ASC <-> méthadone Cmax <->	Aucune adaptation posologique n'est nécessaire pour Isentress ou la méthadone

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Grossesse :

Il n'existe pas de données pertinentes concernant l'utilisation du raltégravir chez la femme enceinte. Des études réalisées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (cf Sécurité préclinique). Le risque potentiel dans l'espèce humaine n'est pas connu. Isentress ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.

Registre des grossesses sous antirétroviraux :: Pour suivre les conséquences, chez la mère et le foetus, d'une administration d'Isentress par inadvertance chez les patientes enceintes, un registre des grossesses sous antirétroviraux a été mis en place. Les médecins sont encouragés à inscrire les patientes dans ce registre.

Allaitement :

Il n'est pas établi que le raltégravir soit excrété dans le lait maternel humain. Toutefois, le raltégravir est excrété dans le lait des rates allaitantes. Chez des rates ayant reçu une dose de 600 mg/kg/jour, la concentration moyenne de substance active dans le lait a été environ 3 fois plus élevée que celle dans le plasma maternel. L'allaitement est déconseillé au cours du traitement par Isentress. Il est, par ailleurs, déconseillé aux mères infectées par le VIH d'allaiter leurs nourrissons afin d'éviter un risque de transmission post-natale du VIH.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Aucune étude n'a été réalisée concernant les effets d'Isentress sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Toutefois, des sensations vertigineuses, pouvant avoir une influence sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines, ont été rapportées chez certains patients au cours du traitement par Isentress (cf Effets indésirables).

EFFETS INDÉSIRABLES

Le profil de sécurité d'emploi d'Isentress est basé sur les données de sécurité combinées de deux études cliniques de phase III menées chez des patients prétraités et d'une étude clinique de phase III menée chez des patients naïfs de traitement, qui sont décrites ci-après.
Dans les deux études cliniques randomisées menées chez des patients prétraités, la dose recommandée de 400 mg deux fois par jour a été utilisée en association avec un traitement de fond optimisé (TO) chez 462 patients, comparativement à 237 patients recevant un placebo en association au TO. Au cours de la phase en double aveugle de l'étude, la totalité du suivi a représenté 708 patients-années dans le groupe traité par Isentress 400 mg deux fois par jour et 244 patients-années dans le groupe recevant le placebo.
Dans l'étude multicentrique randomisée en double aveugle contrôlée versus comparateur actif menée chez des patients naïfs de traitement, la dose recommandée de 400 mg deux fois par jour a été utilisée en association avec une combinaison fixe d'emtricitabine 200 mg (+) ténofovir 245 mg chez 281 patients, versus 282 patients traités par l'éfavirenz (EFV) 600 mg (au coucher) en association avec l'emtricitabine (+) ténofovir. Pendant le traitement en double aveugle, le suivi total a représenté 480 patients-années dans le groupe Isentress 400 mg deux fois par jour et 463 patients-années dans le groupe éfavirenz 600 mg au coucher.
Dans l'analyse combinée des patients prétraités, les taux d'arrêt de traitement en raison d'effets indésirables ont été de 3,9 % chez les patients traités par Isentress + TO et de 4,6 % chez les patients traités par placebo + TO. Chez les patients naïfs de traitement, les taux d'arrêt de traitement en raison d'effets indésirables ont été de 3,6 % chez les patients traités par Isentress plus emtricitabine (+) ténofovir et de 6,7 % chez les patients traités par l'éfavirenz plus emtricitabine (+) ténofovir.
Les effets indésirables considérés par les investigateurs comme étant en rapport avec Isentress (seul ou en association avec d'autres antirétroviraux) sont listés ci-dessous par classes de systèmes d'organes. Tout effet incluant au moins un effet indésirable grave est identifié par un astérisque (*). Les effets indésirables rapportés depuis la mise sur le marché du médicament sont indiqués par deux astérisques (**).
Les fréquences sont définies comme suit : fréquent (>= 1/100 à < 1/10), peu fréquent (>= 1/1000 à < 1/100), et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Infections et infestations :

Peu fréquent : herpès génital*, folliculite, gastroentérite, Herpes simplex, infection à virus herpès, zona, grippe, Molluscum contagiosum, rhinopharyngite, infection des voies respiratoires hautes.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes) :

Peu fréquent : papillome cutané.

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Peu fréquent : anémie*, anémie par carence en fer, douleur d'un ganglion lymphatique, lymphodénopathies, neutropénie ; thrombocytopénie** ⁽¹⁾

Affections du système immunitaire :

Peu fréquent : syndrome de restauration immunitaire*, hypersensibilité médicamenteuse*, hypersensibilité.

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Peu fréquent : anorexie, cachexie, perte d'appétit, diabète, dyslipidémie, hypercholestérolémie, hyperglycémie, hyperlipidémie, hyperphagie, augmentation de l'appétit, polydipsie.

Affections psychiatriques :

Fréquent : rêves anormaux, insomnie.
Peu fréquent : troubles mentaux*, tentative de suicide*, anxiété, état confusionnel, humeur dépressive, dépression, dépression majeure, insomnie de milieu de nuit, modifications de l'humeur, cauchemars, crise de panique, troubles du sommeil ; idées suicidaires** ⁽¹⁾, comportement suicidaire (en particulier chez les patients avec antécédent de maladie psychiatrique)** ⁽¹⁾.

Affections du système nerveux :

Fréquent : sensation vertigineuse, céphalées.
Peu fréquent : amnésie, syndrome du canal carpien, troubles cognitifs, troubles de l'attention, sensation vertigineuse posturale, dysgueusie, hypersomnie, hypoesthésie, léthargie, troubles de la mémoire, migraine, neuropathie périphérique, paresthésie, somnolence, céphalée de tension, tremblements.

Affections oculaires :

Peu fréquent : altération de la vision.

Affections de l'oreille et du labyrinthe :

Fréquent : vertige.
Peu fréquent : acouphènes.

Affections cardiaques :

Peu fréquent : palpitations, bradycardie sinusale, extrasystoles ventriculaires.

Affections vasculaires :

Peu fréquent : bouffées de chaleur, hypertension.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Peu fréquent : dysphonie, épistaxis, congestion nasale.

Affections gastro-intestinales :

Fréquent : distension abdominale, douleur abdominale, diarrhées, flatulence, nausées, vomissements.
Peu fréquent : gastrite*, gêne abdominale, douleur abdominale haute, sensibilité abdominale, gêne anorectale, constipation, sécheresse buccale, dyspepsie, gêne épigastrique, duodénite érosive, éructation, reflux gastro-oesophagien, gingivite, glossite, odynophagie, pancréatite aiguë, ulcère peptique, hémorragie rectale.

Affections hépatobiliaires :

Peu fréquent : hépatite*, stéatose hépatique.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Fréquent : rash ⁽²⁾.
Peu fréquent : acné, alopécie, dermatite acnéiforme, peau sèche, érythème, lipoatrophie faciale, hyperhidrose, lipoatrophie, lipodystrophie acquise, lipohypertrophie, sueurs nocturnes, prurigo, prurit, prurit généralisé, rash maculaire, rash maculopapuleux, rash prurigineux, lésions cutanées, urticaire, xérodermie ; syndrome de Stevens-Johnson** ⁽¹⁾.

Affections musculosquelettiques et systémiques :

Peu fréquent : arthralgies, arthrite, dorsalgie, douleur du flanc, douleur musculosquelettique, myalgie, cervicalgie, ostéopénie, douleur aux extrémités, tendinite ; rhabdomyolyse** ⁽¹⁾.

Affections du rein et des voies urinaires :

Peu fréquent : insuffisance rénale*, néphrite, lithiase rénale, nycturie, kystes rénaux, altération de la fonction rénale, néphrite tubulo-interstitielle.

Affections des organes de reproduction et du sein :

Peu fréquent : dysfonction érectile, gynécomastie, symptômes de la ménopause.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

Fréquent : asthénie, fatigue, fièvre.
Peu fréquent : gêne thoracique, frissons, oedème de la face, augmentation du tissu adipeux, sensation de nervosité, malaise, oedème périphérique, douleur.

Investigations :

Fréquent : augmentation ASAT/ALAT, lymphocytes atypiques, augmentation du taux de triglycérides sanguins, lipase augmentée.
Peu fréquent : numération des neutrophiles absolus diminuée, phosphatase alcaline sanguine augmentée, albuminémie diminuée, bilirubinémie augmentée, amylasémie augmentée, cholestérolémie augmentée, créatininémie augmentée, glycémie augmentée, azote uréique du sang augmenté, créatine phosphokinase sanguine augmentée, glycémie à jeun augmentée, présence de glucose dans l'urine, lipoprotéines de haute densité augmentées, lipoprotéines de basse densité diminuées, lipoprotéines de basse densité augmentées, plaquettes diminuées, globules rouges : recherche positive dans l'urine, tour de taille augmenté, prise de poids, globules blancs diminués.

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures :

Peu fréquent : surdose accidentelle*.

⁽¹⁾ Cet effet indésirable a été identifié lors de surveillance après la mise sur le marché du médicament, mais n'a pas été rapporté comme étant lié au médicament lors des essais cliniques randomisés de phase III (protocoles 018, 019 et 021). La fréquence de l'effet indésirable a été définie comme « peu fréquent » conformément à la recommandation européenne (rév. 2 septembre 2009) relative à la rédaction du Résumé des caractéristiques du produit (RCP), sur la base d'une estimation de la limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95 % pour 0 événement, en prenant en compte le nombre de patients traités par Isentress lors du programme d'études cliniques de phase III (n = 743).

⁽²⁾ Dans les études cliniques chez des patients prétraités, des éruptions cutanées, quelle que soit leur imputabilité au médicament, ont été plus fréquemment observées avec les associations comportant Isentress + darunavir versus les associations contenant Isentress sans darunavir ou darunavir sans Isentress. Les éruptions cutanées, considérées par l'investigateur comme liées au médicament, se sont produites à des taux similaires. Les taux d'éruptions cutanées ajustés en fonction de l'exposition (toutes causes confondues) ont été respectivement de 10,9, 4,2 et 3,8 pour 100 patients-années (PA) ; les taux correspondants pour les éruptions cutanées liées au médicament ont été respectivement de 2,4, 1,1 et 2,3 pour 100 PA. Les éruptions cutanées observées dans les études cliniques ont été d'intensité légère à modérée et n'ont pas entraîné l'arrêt du traitement (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
Des cas de cancers ont été rapportés chez les patients prétraités et chez les patients naïfs de traitement recevant Isentress en association avec d'autres agents antirétroviraux. Les types et les incidences de cancers spécifiques étaient ceux attendus dans une population hautement immunodéprimée. Dans ces études, le risque de développement d'un cancer a été comparable dans les groupes recevant Isentress et dans ceux qui recevaient les traitements comparateurs.
Des anomalies biologiques des créatine phosphokinases (CPK) de grade 2-4 ont été observées chez des sujets traités par Isentress. Des cas de myopathie et de rhabdomyolyse ont été rapportés. Utiliser Isentress avec prudence chez les patients ayant des antécédents de myopathie ou de rhabdomyolyse ou présentant des facteurs de risque tels que la prise de médicaments connus pour entraîner de tels effets (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
Des cas d'ostéonécroses ont été rapportés, particulièrement chez les patients ayant des facteurs de risque avérés : une maladie VIH avancée ou un traitement par des associations d'antirétroviraux pendant une longue période. La fréquence de ces cas n'est pas connue (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou de l'hépatite C :: Les patients prétraités (n = 114/699 soit 16 %, VHB = 6 %, VHC = 9 %, VHB + VHC = 1 %) et naïfs de traitement (n = 34/563 soit 6 %, VHB = 4 %, VHC = 2 %, VHB + VHC = 0,2 %) avec une hépatite B et/ou C chronique active (mais pas aiguë) étaient autorisés à participer aux essais cliniques de phase III sous réserve que les valeurs initiales des tests de la fonction hépatique soient <= 5 fois la limite supérieure de la normale. Généralement, le profil de sécurité d'emploi d'Isentress chez les patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C a été comparable à celui observé chez les patients sans co-infection par le virus de l'hépatite B et/ou C bien que dans les deux groupes de traitement, les taux d'anomalies des ASAT/ALAT aient été quelque peu supérieurs dans le sous-groupe de patients présentant une hépatite B et/ou C concomitantes. Des anomalies biologiques de grade 2 ou plus, représentant une aggravation du grade par rapport aux valeurs initiales des ASAT, des ALAT ou de la bilirubinémie totale, ont été constatées chez respectivement 29 %, 34 % et 13 % des sujets co-infectés traités par Isentress versus 11 %, 10 % et 9 % de tous les autres sujets recevant Isentress. Chez les patients naïfs de traitement, des anomalies biologiques de grade 2 ou plus, représentant une aggravation du grade par rapport aux valeurs initiales des ASAT, des ALAT ou de la bilirubinémie totale, ont été constatées chez respectivement 17 %, 28 % et 17 % des sujets co-infectés traités par Isentress versus 6 %, 6 % et 3 % de tous les autres sujets recevant Isentress.

SURDOSAGE

Aucune information spécifique n'est disponible concernant le traitement d'un surdosage d'Isentress.
En cas de surdosage, les mesures habituelles devront être mises en oeuvre, c'est-à-dire l'élimination du produit non absorbé du tube digestif, l'instauration d'une surveillance clinique (y compris électrocardiographique) et la mise en route d'un traitement symptomatique si nécessaire. Il faut prendre en compte le fait que le raltégravir utilisé en clinique se présente sous forme de sel de potassium. On ne sait pas dans quelle mesure Isentress peut être dialysable.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : antiviral à usage systémique, autres antirétroviraux (code ATC : J05AX08).

Mécanisme d'action :: Le raltégravir est un inhibiteur de l'intégrase du VIH, actif contre le virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1). Le raltégravir inhibe l'activité catalytique de l'intégrase, une enzyme codée par le VIH nécessaire à la réplication virale. L'inhibition de l'intégrase empêche l'insertion covalente, ou intégration, du génome du VIH dans le génome de la cellule hôte. Les génomes du VIH qui ne s'intègrent pas ne peuvent pas donner lieu à la production de nouvelles particules virales infectieuses, et par conséquent l'inhibition de l'intégration empêche la propagation de l'infection virale.

Activité antivirale in vitro :: Dans des cultures de cellules lymphoïdes T humaines infectées par une lignée cellulaire adaptée (le variant H9IIIB du VIH-1), le raltégravir, à des concentrations de 31 nM ± 20, a inhibé la réplication du VIH-1 de 95 % (CI₉₅) par rapport à une culture non traitée infectée par le virus. Par ailleurs, le raltégravir a inhibé la réplication virale dans des cultures de cellules mononucléaires du sang périphérique humain activées par un mitogène, infectées par divers isolats cliniques primaires de VIH-1,incluant des isolats de 5 sous-types non B et des isolats résistants aux inhibiteurs de la transcriptase inverse et aux inhibiteurs de protéase. Dans un essai d'infection sur un seul cycle de réplication, le raltégravir a inhibé l'infection de 23 isolats du VIH représentant 5 sous-types non B et 5 formes recombinantes circulantes, avec des CI50 allant de 5 à 12 nM.

Résistance :: La plupart des virus isolés, chez les patients en échec sous raltégravir, avaient un haut niveau de résistance au raltégravir résultant de l'émergence de 2 mutations ou plus. La plupart présentaient une mutation au niveau de l'acide aminé 155 (N155 modifié en H), de l'acide aminé 148 (Q148 modifié en H, K ou R) ou de l'acide aminé 143 (Y143 modifié en H, C, ou R), ainsi qu'une ou plusieurs mutations supplémentaires de l'intégrase (par exemple L74M, E92Q, T97A, E138A/K, G140A/S, V151I, G163R, S230R). Les mutations diminuent la sensibilité virale au raltégravir et la présence de mutations supplémentaires accroît la diminution de sensibilité au raltégravir. Les facteurs qui réduisent la probabilité de développer une résistance comprennent une charge virale faible à l'inclusion et l'utilisation d'autres agents antirétroviraux actifs. Des données préliminaires indiquent qu'il y a un risque potentiel d'apparition de résistances croisées entre le raltégravir et les autres inhibiteurs de l'intégrase.

Expérience clinique :: La démonstration de l'efficacité d'Isentress est basée sur l'analyse des données à 96 semaines de deux études en cours, randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo (BENCHMRK 1 et BENCHMRK 2, Protocoles 018 et 019) menées chez des patients adultes prétraités infectés par le VIH-1 et sur l'analyse des données à 96 semaines d'une étude randomisée en cours, en double aveugle, contrôlée versus comparateur actif (STARTMRK, Protocole 021) menée chez des patients adultes infectés par le VIH-1 naïfs de traitement.

Efficacité :

Patients prétraités :: BENCHMRK 1 et BENCHMRK 2 (essais multicentriques en cours, randomisés, en double aveugle, contrôlés versus placebo) évaluent la sécurité d'emploi et l'activité antirétrovirale d'Isentress 400 mg deux fois par jour versus placebo, en association à un traitement de fond optimisé (TO), chez des patients infectés par le VIH, âgés de 16 ans et plus, avec une résistance documentée à au moins 1 médicament de chacune des 3 classes d'antirétroviraux (INTIs, INNTIs, IPs). Avant la randomisation, les TO ont été déterminés par l'investigateur sur la base des antécédents thérapeutiques du patient ainsi que des résultats des tests de résistance génotypique et phénotypique à l'inclusion.; Les données démographiques des patients (sexe, âge et origine ethnique) et leurs caractéristiques à l'inclusion étaient comparables entre les groupes recevant Isentress 400 mg deux fois par jour et le placebo. Les patients ont été préalablement exposés à un nombre médian de 12 antirétroviraux pendant une durée médiane de 10 ans. Un nombre médian de 4 ARVs a été utilisé dans le TO.

Analyse des résultats à 48 semaines et à 96 semaines :

Les résultats combinés des essais BENCHMRK 1 et BENCHMRK 2 (semaine 48 et semaine 96) chez les patients traités à la dose recommandée d'Isentress 400 mg deux fois par jour sont présentés dans le tableau 2.

Tableau 2 : Résultats d'efficacité aux semaines 48 et 96
BENCHMRK 1 et 2 combinés	48 semaines		96 semaines
BENCHMRK 1 et 2 combinés	Isentress 400 mg 2 fois/jour + TO	Placebo + TO	Isentress 400 mg 2 fois/jour + TO	Placebo + TO
Paramètre	(n = 462)	(n = 237)	(n = 462)	(n = 237)
Pourcentage de patients avec ARN-VIH < 400 copies/ml (IC à 95 %) :
Tous les patients⁽¹⁾	72 (68 ; 76)	37 (31 ; 44)	62 (57 ; 66)	28 (23 ; 34)
Caractéristiques à l'inclusion⁽²⁾ :
ARN-VIH
- > 100 000 copies/ml	62 (53 ; 69)	17 (9 ; 27)	53 (45 ; 61)	15 (8 ; 25)
- <= 100 000 copies/ml	82 (77 ; 86)	49 (41 ; 58)	74 (69 ; 79)	39 (31 ; 47)
Taux de CD4
- <= 50 cellules/mm³	61 (53 ; 69)	21 (13 ; 32)	51 (42 ; 60)	14 (7 ; 24)
- > 50 et <= 200 cellules/mm³	80 (73 ; 85)	44 (33 ; 55)	70 (62 ; 77)	36 (25 ; 48)
- > 200 cellules/mm³	83 (76 ; 89)	51 (39 ; 63)	78 (70 ; 85)	42 (30 ; 55)
Score de sensibilité (GSS)⁽³⁾ :
- 0	52 (42 ; 61)	8 (3 ; 17)	46 (36 ; 56)	5 (1 ; 13)
- 1	81 (75 ; 87)	40 (30 ; 51)	76 (69 ; 83)	31 (22 ; 42)
- 2 et plus	84 (77 ; 89)	65 (52 ; 76)	71 (63 ; 78)	56 (43 ; 69)
Pourcentage de patients avec ARN-VIH < 50 copies/ml (IC à 95 %)
Tous les patients⁽¹⁾	62 (57 ; 67)	33 (27 ; 39)	57 (52 ; 62)	26 (21 ; 32)
Caractéristiques à l'inclusion⁽²⁾ :
ARN-VIH
- > 100 000 copies/ml	48 (40 ; 56)	16 (8 ; 26)	47 (39 ; 55)	13 (7 ; 23)
- <= 100 000 copies/ml	73 (68 ; 78)	43 (35 ; 52)	70 (64 ; 75)	36 (28 ; 45)
Taux de CD4
- <= 50 cellules/mm³	50 (41 ; 58)	20 (12 ; 31)	50 (41 ; 58)	13 (6 ; 22)
- > 50 et <= 200 cellules/mm³	67 (59 ; 74)	39 (28 ; 50)	65 (57 ; 72)	32 (22 ; 44)
- > 200 cellules/mm³	76 (68 ; 83)	44 (32 ; 56)	71 (62 ; 78)	41 (29 ; 53)
Score de sensibilité (GSS)⁽³⁾ :
- 0	45 (35 ; 54)	3 (0 ; 11)	41 (32 ; 51)	5 (1 ; 13)
- 1	67 (59 ; 74)	37 (27 ; 48)	72 (64 ; 79)	28 (19 ; 39)
- 2 et plus	75 (68 ; 82)	59 (46 ; 71)	65 (56 ; 72)	53 (40 ; 66)
Variation moyenne du taux de CD4 (IC à 95 %), cellules/mm³
Tous les patients⁽¹⁾	109 (98 ; 121)	45 (32 ; 57)	123 (110 ; 137)	49 (35 ; 63)
Caractéristiques à l'inclusion⁽²⁾
ARN-VIH
- > 100 000 copies/ml	126 (107 ; 144)	36 (17 ; 55)	140 (115 ; 165)	40 (16 ; 65)
- <= 100 000 copies/ml	100 (86 ; 115)	49 (33 ; 65)	114 (98 ; 131)	53 (36 ; 70)
Taux de CD4
- <= 50 cellules/mm³	121 (100 ; 142)	33 (18 ; 48)	130 (104 ; 156)	42 (17 ; 67)
- > 50 et <= 200 cellules/mm³	104 (88 ; 119)	47 (28 ; 66)	123 (103 ; 144)	56 (34 ; 79)
- > 200 cellules/mm³	104 (80 ; 129)	54 (24 ; 84)	117 (90 ; 143)	48 (23 ; 73)
Score de sensibilité (GSS)⁽³⁾ :
- 0	81 (55 ; 106)	11 (4 ; 26)	97 (70 ; 124)	15 (- 0 ; 31)
- 1	113 (96 ; 130)	44 (24 ; 63)	132 (111 ; 154)	45 (24 ; 66)
- 2 et plus	125 (105 ; 144)	76 (48 ; 103)	134 (108 ; 159)	90 (57 ; 123)

⁽¹⁾ Les sorties d'étude sont comptabilisées comme des échecs : les patients qui ont arrêté prématurément l'étude sont considérés comme des échecs à partir de cet arrêt. Les pourcentages de patients ayant répondu avec un intervalle de confiance (IC) à 95 % sont reportés.

⁽²⁾ Pour l'analyse selon les facteurs de pronostic, les échecs virologiques ont été reportés en pourcentages de patients inférieurs aux seuils de 400 et de 50 copies/ml. Pour la variation moyenne des taux de CD4, la valeur à l'inclusion a été reportée en cas d'échecs virologiques.

⁽³⁾ Le Score de sensibilité génotypique (GSS) a été défini par le nombre total d'ARVs du traitement de fond optimisé (TO) auquel la souche virale du patient a montré une sensibilité génotypique sur la base des tests de résistance génotypique. L'utilisation de l'enfuvirtide dans le TO chez les patients naïfs d'enfuvirtide a été comptabilisée comme 1 molécule active du TO. De même, l'utilisation du darunavir chez les patients naïfs de darunavir a été comptabilisée comme 1 molécule active du TO.

Le traitement par raltégravir a permis d'obtenir des charges virales plasmatiques < 50 copies/ml chez 61,7 % des patients à la semaine 16, chez 62,1 % des patients à la semaine 48 et chez 57,0 % à la semaine 96 (données manquantes = échec). Chez certains patients, un rebond viral a été observé entre la semaine 16 et la semaine 96. Les facteurs associés à l'échec comprenaient une charge virale élevée à l'inclusion et un TO ne comprenant pas au moins un agent antirétroviral actif puissant.

Switch par raltégravir :: Les études SWITCHMRK 1 et 2 (Protocoles 032 et 033) visaient à évaluer des patients infectés par le VIH recevant un traitement efficace (ARN VIH lors de la sélection < 50 copies/ml, schéma thérapeutique stable depuis plus de trois mois) composé de lopinavir 200 mg (+) ritonavir 50 mg, deux comprimés deux fois par jour, plus au moins 2 inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse, qui ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour poursuivre le traitement par lopinavir (+) ritonavir, 2 comprimés deux fois par jour (n = 174 et n = 178 respectivement) ou remplacer le lopinavir (+) ritonavir par le raltégravir 400 mg deux fois par jour (n = 174 et n = 176 respectivement). Les patients ayant des antécédents d'échec virologique n'ont pas été exclus et le nombre de traitements antirétroviraux antérieurs n'était pas limité.; Ces études ont été interrompues après l'analyse primaire d'efficacité à 24 semaines car la non-infériorité du raltégravir versus lopinavir (+) ritonavir n'a pas été démontrée. Dans ces deux études, à la semaine 24, une charge virale ARN VIH inférieure à 50 copies/ml a été maintenue chez 84,4 % des patients du groupe raltégravir versus 90,6 % du groupe lopinavir (+) ritonavir (données manquantes = échec). Pour ce qui est du besoin d'administrer le raltégravir avec deux autres agents antirétroviraux actifs, cf Mises en garde et Précautions d'emploi.

Patients naïfs de traitement :: L'étude STARTMRK (étude en cours, multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus comparateur actif) évalue la sécurité d'emploi et l'activité antirétrovirale d'Isentress 400 mg deux fois par jour versus éfavirenz 600 mg au coucher, en association avec l'emtricitabine (+) ténofovir chez des patients infectés par le VIH naïfs de traitement ayant une charge virale supérieure à 5000 copies/ml. La randomisation a été stratifiée en fonction de la charge virale ARN VIH lors de la sélection (<= 50 000 copies/ml et > 50 000 copies/ml) et du statut VHB ou VHC (positif ou négatif).; Les données démographiques des patients (sexe, âge et origine ethnique) et leurs caractéristiques à l'inclusion étaient comparables entre le groupe Isentress 400 mg deux fois par jour et le groupe éfavirenz 600 mg au coucher.

Analyse des résultats à 48 semaines et à 96 semaines :

Concernant le critère d'efficacité principal, le pourcentage (%) de patients ayant obtenu une charge virale ARN VIH inférieure à 50 copies/ml à la semaine 96 a été de 228/281 (81,1 %) dans le groupe traité par Isentress et de 222/282 (78,7 %) dans le groupe traité par l'éfavirenz. La différence entre les traitements (Isentress - éfavirenz) a été de 2,4 %, avec un IC à 95 % de (- 4,3 ; 9,0), ce qui démontre qu'Isentress est non inférieur à l'éfavirenz (valeur de p pour la non-infériorité < 0,001). Le tableau 3 présente les résultats (semaine 48 et semaine 96) chez les patients de l'étude STARTMRK recevant la dose recommandée d'Isentress de 400 mg deux fois par jour.

Tableau 3 : Résultats d'efficacité aux semaines 48 et 96
Étude STARTMRK	48 semaines		96 semaines
Étude STARTMRK	Isentress 400 mg 2 fois/jour	Efavirenz 600 mg au coucher	Isentress 400 mg 2 fois/jour	Efavirenz 600 mg au coucher
Paramètre	(n = 281)	(n = 282)	(n = 281)	(n = 282)
Pourcentage de patients avec ARN-VIH < 50 copies/ml (IC à 95 %) :
Tous patients⁽¹⁾	86 (81 ; 90)	82 (77 ; 86)	81 (76 ; 86)	79 (73 ; 83)
Caractéristiques à l'inclusion⁽²⁾ :
ARN-VIH
- > 100 000 copies/ml	91 (85 ; 95)	89 (83 ; 94)	89 (83 ; 94)	90 (84 ; 95)
- <= 100 000 copies/ml	93 (86 ; 97)	89 (82 ; 94)	91 (84 ; 96)	89 (82 ; 94)
Taux de CD4
- <= 50 cellules/mm³	84 (64 ; 95)	86 (67 ; 96)	80 (59 ; 93)	86 (68 ; 96)
- > 50 et <= 200 cellules/mm³	89 (81 ; 95)	86 (77 ; 92)	89 (81 ; 95)	86 (77 ; 92)
- > 200 cellules/mm³	94 (89 ; 98)	92 (87 ; 96)	93 (87 ; 96)	93 (87 ; 97)
Sous-type viral
- clade B	90 (85 ; 94)	89 (83 ; 93)	89 (83 ; 93)	90 (84 ; 93)
- non clade B	96 (87 ; 100)	91 (78 ; 97)	95 (85 ; 99)	88 (75 ; 96)
Variation moyenne du taux de CD4 (IC à 95 %) ; cellules/mm³
Tous patients⁽¹⁾	189 (174 ; 204)	163 (148 ; 178)	240 (220 ; 259)	225 (206 ; 244)
Caractéristiques à l'inclusion⁽²⁾ :
ARN-VIH
- > 100 000 copies/ml	196 (174 ; 219)	192 (169 ; 214)	253 (224 ; 282)	257 (229 ; 286)
- <= 100 000 copies/ml	180 (160 ; 200)	134 (115 ; 153)	223 (197 ; 249)	191 (168 ; 215)
Taux de CD4
- <= 50 cellules/mm³	170 (122 ; 218)	152 (123 ; 180)	222 (164 ; 280)	223 (178 ; 269)
- > 50 et <= 200 cellules/mm³	193 (169 ; 217)	175 (151 ; 198)	260 (229 ; 291)	233 (200 ; 266)
- > 200 cellules/mm³	190 (168 ; 212)	157 (134 ; 181)	229 (200 ; 258)	219 (192 ; 247)
Sous-type viral
- clade B	187 (170 ; 204)	164 (147 ; 181)	243 (220 ; 266)	227 (206 ; 248)
- non clade B	189 (153 ; 225)	156 (121 ; 190)	221 (182 ; 261)	220 (169 ; 271)

⁽¹⁾ Les données manquantes sont comptabilisées comme des échecs : les patients qui ont arrêté prématurément l'étude sont considérés comme des échecs à partir de cet arrêt.
Les pourcentages de patients ayant répondu sont présentés avec l'intervalle de confiance (IC) à 95 %.

⁽²⁾ Pour l'analyse selon les facteurs pronostiques, les échecs virologiques ont été reportés pour les pourcentages de patients ayant un taux inférieur à 50 et à 400 copies/ml. Pour la variation moyenne du taux de CD4, la valeur à l'inclusion a été reportée en cas d'échec virologique.
Notes :
Les analyses sont basées sur toutes les données disponibles.
Isentress et l'éfavirenz ont été administrés avec l'emtricitabine (+) ténofovir.

PHARMACOCINÉTIQUE

Absorption :: Il a été démontré, chez les volontaires sains ayant reçu des doses uniques de raltégravir par voie orale à jeun, que le raltégravir est rapidement absorbé avec un Tmax d'environ 3 heures après administration. L'ASC et la Cmax du raltégravir augmentent proportionnellement à la dose sur l'intervalle de doses allant de 100 mg à 1600 mg. La C_12h du raltégravir augmente proportionnellement à la dose sur l'intervalle de doses allant de 100 mg à 800 mg et elle augmente de manière légèrement moins que proportionnelle à la dose sur l'intervalle de doses allant de 100 mg à 1600 mg. La proportionnalité par rapport aux doses administrées n'a pas été établie chez les patients infectés par le VIH.; En cas d'administration deux fois par jour, l'état d'équilibre pharmacocinétique est atteint rapidement dans un délai d'environ 2 jours. On note peu ou pas d'accumulation au niveau de l'ASC et de la Cmax et une légère accumulation au niveau de la C_12h. La biodisponibilité absolue du raltégravir n'a pas été établie.; Isentress peut être administré au cours ou en dehors des repas. Dans les études pivots de sécurité d'emploi et d'efficacité chez les patients infectés par le VIH, le raltégravir a été administré au cours ou en dehors des repas. L'administration de doses multiples de raltégravir après des repas modérément riches en graisses n'a pas eu d'incidence cliniquement significative sur l'ASC du raltégravir (augmentation de 13 % par rapport à l'administration à jeun). La C_12h a augmenté de 66 % et la Cmax de 5 % après un repas modérément riche en graisses comparé à l'administration à jeun. L'administration du raltégravir après un repas riche en graisses a multiplié approximativement l'ASC et la Cmax d'un facteur 2 et la C_12h d'un facteur 4,1. L'administration du raltégravir après un repas pauvre en graisses a diminué l'ASC et la Cmax respectivement de 46 % et de 52 % ; la C_12h est restée globalement inchangée. L'administration avec la nourriture semble accroître la variabilité pharmacocinétique par rapport à l'administration à jeun.; Globalement, une variabilité importante a été observée dans la pharmacocinétique du raltégravir. Dans les études BENCHMRK 1 et 2, le coefficient de variation (CV) de la variabilité interindividuelle de la C_12h était de 212 % et le CV de la variabilité intra-individuelle de la C_12h était de 122 %. Les sources de variabilité peuvent inclure des différences d'administration au regard de la nourriture et de l'utilisation concomitante de médicaments.

Distribution :: Le raltégravir est lié aux protéines plasmatiques humaines à environ 83 % sur l'intervalle de concentrations de 2 à 10 µM.; Le raltégravir traverse facilement la barrière placentaire chez le rat, mais ne pénètre pas de manière notable dans le cerveau.

Métabolisme et élimination :: La demi-vie d'élimination terminale du raltégravir est d'environ 9 heures, avec une phase alpha plus courte (environ 1 heure) représentant la majeure partie de l'ASC. Après administration d'une dose orale de raltégravir radiomarqué, environ 51 % et 32 % de la dose sont éliminés respectivement dans les fèces et dans l'urine. Dans les fèces, seul le raltégravir a été retrouvé, dont la majeure partie proviendrait de l'hydrolyse du glucuronide du raltégravir sécrété dans la bile tel qu'observé dans les études précliniques. Deux composants, à savoir le raltégravir et le glucuronide du raltégravir, ont été détectés dans l'urine, représentant environ respectivement 9 % et 23 % de la dose. Le principal produit circulant a été le raltégravir, qui a représenté environ 70 % de la radioactivité totale ; la radioactivité plasmatique restante a été représentée par le glucuronide du raltégravir. Des études utilisant des inhibiteurs chimiques sélectifs d'une isoforme et des UDP-glucuronosyltransférases (UGT) exprimées par l'ADNc montrent que l'UGT1A1 est la principale enzyme responsable de la formation du glucuronide du raltégravir. Les données indiquent donc que le principal mécanisme de clairance du raltégravir chez l'homme est une glucuronidation médiée par l'UGT1A1.; Polymorphisme de l'UGT1A1 : dans une étude comparant 30 sujets de génotype *28/*28 à 27 sujets de génotype sauvage, le rapport des moyennes géométriques (IC à 90 %) des ASC a été de 1,41 (0,96 ; 2,09) et le rapport des moyennes géométriques de la C_12h a été de 1,91 (1,43 ; 2,55). Des adaptations posologiques ne sont pas nécessaires chez les sujets ayant une activité UGT1A1 réduite due à un polymorphisme génétique.

Populations particulières :

Enfants : la pharmacocinétique du raltégravir n'a pas été étudiée chez l'enfant.
Sujets âgés : il n'y a pas eu d'effet cliniquement significatif de l'âge sur la pharmacocinétique du raltégravir sur l'étendue des âges étudiés (19 à 71 ans, dont quelques sujets [8] âgés de plus de 65 ans).
Sexe, origine ethnique et IMC : il n'y a eu aucune différence pharmacocinétique cliniquement importante liée au sexe, à l'origine ethnique ou à l'indice de masse corporelle (IMC).
Insuffisance rénale : la clairance rénale du médicament inchangé est une voie mineure d'élimination. Il n'y a eu aucune différence pharmacocinétique cliniquement importante entre les patients avec une insuffisance rénale sévère et les sujets sains (cf Posologie et Mode d'administration). Étant donné que l'on ne sait pas dans quelle mesure Isentress peut être dialysable, il conviendra d'éviter l'administration avant une séance de dialyse.
Insuffisance hépatique : le raltégravir est éliminé principalement par glucuronidation dans le foie. Il n'y a eu aucune différence pharmacocinétique cliniquement importante entre les patients avec une insuffisance hépatique modérée et les sujets sains. L'effet de l'insuffisance hépatique sévère sur la pharmacocinétique du raltégravir n'a pas été étudié (cf Posologie et Mode d'administration, Mises en garde et Précautions d'emploi).

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Des études précliniques de toxicologie incluant des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité par administration répétée, de génotoxicité et de toxicité sur le développement ont été conduites avec le raltégravir, chez les souris, les rats, les chiens et les lapins. Des effets à des niveaux d'exposition dépassant suffisamment les niveaux d'exposition clinique n'ont pas révélé de risques particuliers chez l'homme.

Potentiel mutagène :: Aucun potentiel mutagène ou génotoxique n'a été observé dans les tests de mutagenèse microbienne in vitro (Ames), les tests d'élution alcaline in vitro à la recherche d'une cassure de l'ADN et les tests d'aberrations chromosomiques in vitro et in vivo.

Potentiel cancérogène :: Une étude de cancérogenèse conduite chez la souris n'a montré aucun potentiel cancérogène. Aux plus fortes doses, 400 mg/kg/jour pour les femelles et 250 mg/kg/jour pour les mâles, l'exposition systémique était comparable à celle obtenue avec la dose clinique de 400 mg deux fois par jour. Chez le rat, des tumeurs (carcinome à cellules squameuses) du nez/rhino-pharynx ont été observées à des doses de 300 et 600 mg/kg/jour chez les femelles et 300 mg/kg/jour chez les mâles. Ces néoplasies ont pu être provoquées par le dépôt et/ou l'aspiration du médicament par la muqueuse du nez/rhino-pharynx lors du gavage, entraînant une irritation et une inflammation chroniques ; il est probable que ces effets soient peu pertinents par rapport à l'utilisation clinique habituelle. A la dose sans effet toxique (NOAEL), l'exposition systémique était comparable à celle obtenue avec la dose clinique de 400 mg deux fois par jour. Les études standards de génotoxicité pour évaluer les effets mutagènes et clastogènes ont été négatives.

Toxicité pour le développement :: Aucun effet tératogène n'a été observé avec le raltégravir au cours des études de toxicité sur le développement chez le rat et le lapin. Une légère augmentation de l'incidence de côtes surnuméraires a été observée chez les petits de rates exposées au raltégravir à environ 4,4 fois l'exposition humaine, obtenue à 400 mg deux fois par jour, sur la base de l'ASC_0-24h. Aucun effet sur le développement n'a été observé à 3,4 fois l'exposition humaine, obtenue à 400 mg deux fois par jour, sur la base de l'ASC_0-24h (cf Fertilité/Grossesse/Allaitement). Ces résultats n'ont pas été observés chez les lapins.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 30 mois.

Pas de précautions particulières de conservation.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Médicament soumis à prescription initiale hospitalière annuelle. Renouvellement non restreint.
AMM	EU/1/07/436/001 ; CIP 3400938308488 (RCP rév 24.01.2011).


Prix :	772.43 euros (1 flacon de 60 comprimés).
Remb Séc soc à 100 %. Collect.

Prix ou tarif de responsabilité (HT) par UCD :	UCD 9303877 (comprimé) : 11.50 euros.
Inscrit sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 100 %.

Laboratoires MERCK SHARP & DOHME-CHIBRET
3, av Hoche. 75114 Paris cdx 08
Tél : 01 47 54 87 00
Info médic : Tél : 01 47 54 88 00
Site web : http://www.msd-france.com

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