REQUIP® LP
FORMES et PRÉSENTATIONS |
Comprimé pelliculé à libération prolongée à 4 mg (de forme ovale, gravé « GS » sur une face et « WXG » sur l'autre face ; marron clair) : Boîte de 28, sous plaquettes thermoformées.
Comprimé pelliculé à libération prolongée à 8 mg (de forme ovale, gravé « GS » sur une face et « 5CC » sur l'autre face ; rouge) : Boîte de 28, sous plaquettes thermoformées.
COMPOSITION |
| p cp | |
| Ropinirole (DCI) chlorhydrate exprimé en ropinirole | 2 mg |
| ou | 4 mg |
| ou | 8 mg |
Teneur en lactose : 44 mg/cp à 2 mg ; 41,8 mg/cp à 4 mg ; 37,5 mg/cp à 8 mg.
Teneur en jaune orangé S : 0,22 mg/cp à 4 mg.
INDICATIONS |
- Traitement de première intention en monothérapie pour différer la mise à la dopathérapie.
- Association à la lévodopa en cours d'évolution de la maladie lorsque l'effet de la dopathérapie s'épuise ou devient inconstant, et qu'apparaissent des fluctuations de l'effet thérapeutique (fluctuations de type « fin de dose » ou effets « on-off »).
POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION |
- Adulte :
- La posologie doit être adaptée individuellement, en fonction de l'efficacité et de la tolérance. Les comprimés à libération prolongée de Requip LP doivent être pris une fois par jour et à la même heure chaque jour. Les comprimés à libération prolongée peuvent être pris avec ou sans nourriture (cf Pharmacocinétique).
- Les comprimés à libération prolongée de Requip LP doivent être avalés en entier. Les comprimés ne doivent pas être mâchés, écrasés ou divisés.
-
- Initiation du traitement :
- La dose initiale de ropinirole sous forme de comprimé à libération prolongée est de 2 mg/jour en une seule prise pendant la première semaine. La dose sera ensuite augmentée à 4 mg une fois par jour à partir de la seconde semaine de traitement. Une réponse thérapeutique peut être observée dès 4 mg/jour de ropinirole sous forme de comprimé à libération prolongée.
- Lors de l'instauration de traitement par une dose de 2 mg/jour de ropinirole sous forme de comprimé à libération prolongée, si les patients éprouvent des effets indésirables qu'ils ne peuvent pas tolérer, leur traitement pourra être substitué par du ropinirole comprimé à libération immédiate avec une dose quotidienne plus faible divisée en trois prises par jour.
-
- Poursuite du traitement :
- Les patients devront être maintenus à la dose la plus faible de ropinirole sous forme de comprimé à libération prolongée permettant d'obtenir un contrôle des symptômes.
- Si ce contrôle n'est pas suffisant ou maintenu à 4 mg une fois par jour, la dose journalière de ropinirole sous forme de comprimé à libération prolongée peut être augmentée par paliers de 2 mg par semaine (ou sur une durée plus longue), jusqu'à atteindre une dose quotidienne de 8 mg en une seule prise par jour de ropinirole sous forme de comprimé à libération prolongée.
- Si le contrôle des symptômes n'est toujours pas suffisant ou maintenu à 8 mg une fois par jour de ropinirole sous forme de comprimé à libération prolongée, la dose journalière peut être augmentée par paliers de 2 mg ou 4 mg toutes les 2 semaines ou plus. La dose maximale quotidienne de ropinirole sous forme de comprimé à libération prolongée est de 24 mg/jour.
- Coût du traitement journalier : 0,68 euro(s) (2 mg) à 6,68 euro(s) (24 mg).
- Il est recommandé de prescrire aux patients le nombre minimum de comprimés à libération prolongée nécessaires pour atteindre la dose optimale en utilisant les plus forts dosages de Requip LP comprimé à libération prolongée.
- Si le traitement est interrompu pendant 1 jour ou plus de 1 jour, il devra être envisagé de réinstaurer le traitement selon le schéma d'Initiation du traitement, cf supra.
- Lorsque Requip LP comprimé à libération prolongée est administré en association à la lévodopa, la dose de lévodopa peut être progressivement réduite en fonction de la réponse clinique. Dans les essais cliniques, la dose de lévodopa a été progressivement réduite d'environ 30 % chez les patients recevant simultanément des comprimés à libération prolongée de Requip LP. A un stade avancé de la maladie de Parkinson, en association à la lévodopa, des dyskinésies peuvent apparaître lors de la phase d'initiation de traitement par Requip LP comprimé à libération prolongée. Dans ce cas, la dose de lévodopa doit être réduite.
- Lorsque le ropinirole est utilisé en remplacement d'un autre agoniste dopaminergique, ce dernier doit être arrêté selon les recommandations du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché qui s'y rattachent avant de commencer le traitement par le ropinirole.
- Comme pour les autres agonistes dopaminergiques, il est nécessaire d'arrêter progressivement le traitement par le ropinirole en réduisant la dose quotidienne sur une période de 1 semaine.
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- Substitution de Requip comprimé à libération immédiate par Requip LP comprimé à libération prolongée :
- Requip comprimé à libération immédiate peut être remplacé du jour au lendemain par Requip LP comprimé à libération prolongée. La dose de Requip LP comprimé à libération prolongée doit être choisie en fonction de la dose quotidienne totale de Requip comprimé à libération immédiate que le patient prenait, selon le tableau d'équivalence de doses suivant :
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Dose quotidienne totale (mg) de Requip cp à libération immédiate Dose quotidienne totale (mg) de Requip LP cp à libération prolongée 0,75-2,25 2 3-4,5 4 6 6 7,5-9 8 12 12 15-18 16 21 20 24 24 - Après substitution par Requip LP comprimé à libération prolongée, la dose peut être ajustée en fonction de la réponse thérapeutique (cf supra : Initiation du traitement et Poursuite du traitement).
- Enfant et adolescent :
- Requip LP n'est pas recommandé chez les enfants de moins de 18 ans en raison de l'absence de données de tolérance et d'efficacité.
- Sujet âgé :
- Une diminution de la clairance du ropinirole étant observée après 65 ans, les augmentations de dose devraient être plus progressives et adaptées en fonction de la réponse symptomatique. Pour les sujets très âgés, une augmentation plus lente de la dose peut être envisagée durant l'instauration du traitement.
- Insuffisant rénal :
- Chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 50 ml/min), il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie, aucune modification de la clairance du ropinirole n'ayant été observée dans cette population.
CONTRE-INDICATIONS |
- Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
- Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min).
- Insuffisance hépatique.
MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI |
Un endormissement soudain pendant les activités quotidiennes, dans certains cas sans prodrome, a été rapporté dans quelques cas peu fréquents. Les patients doivent être informés de la possibilité de survenue de ces effets et ils doivent être avertis d'être prudents lors de la conduite automobile ou l'utilisation de machines pendant le traitement avec ropinirole. Les patients ayant présenté une somnolence ou des accès de sommeil d'apparition soudaine ne doivent pas conduire de véhicules ou utiliser de machine. Une réduction des doses ou un arrêt du traitement peut être envisagé.
Les patients présentant des antécédents ou ayant des troubles psychiques ou psychotiques caractérisés ne doivent être traités par des agonistes dopaminergiques que si les bénéfices escomptés sont supérieurs aux risques encourus.
Des troubles du contrôle des impulsions incluant le jeu pathologique et l'hypersexualité, et une augmentation de la libido, ont été décrits chez des patients traités par agonistes dopaminergiques y compris le ropinirole, principalement chez des patients atteints de la maladie de Parkinson. Ces troubles ont été rapportés spécialement à doses élevées et étaient généralement réversibles lors de la diminution de la dose ou de l'arrêt du traitement. Dans quelques cas, d'autres facteurs étaient présents, tels que des antécédents de comportements compulsifs (cf Effets indésirables).
En raison du risque d'hypotension, une surveillance de la pression artérielle est recommandée, en particulier à l'initiation du traitement, chez les patients présentant une affection cardiovasculaire sévère (en particulier insuffisance coronarienne).
Ce médicament contient aussi du lactose.
Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase, ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
Requip LP 4 mg, comprimé pelliculé à libération prolongée contient un agent colorant azoïque jaune orangé FCF (E 110) qui peut induire des réactions allergiques.
INTERACTIONS |
- Il n'existe pas d'interaction pharmacocinétique entre le ropinirole et la lévodopa ou la dompéridone justifiant un ajustement de la posologie de ces médicaments.
- Les neuroleptiques et autres antagonistes dopaminergiques à action centrale, comme le sulpiride ou le métoclopramide, peuvent diminuer l'efficacité du ropinirole. Par conséquent, l'association du ropinirole à ces médicaments doit être évitée.
- Une augmentation des concentrations plasmatiques du ropinirole a été observée chez les patientes traitées par de fortes doses d'estrogènes. Chez les patientes recevant déjà une hormonothérapie substitutive, le traitement par le ropinirole peut être commencé de façon habituelle. Toutefois, une adaptation de la posologie du ropinirole pourra être nécessaire, au regard de la clinique, en cas de début ou d'arrêt de l'hormonothérapie substitutive.
- Le ropinirole est principalement métabolisé par l'isoenzyme CYP1A2 du cytochrome P450. Dans une étude pharmacocinétique menée chez des patients parkinsoniens (avec du ropinirole comprimé à libération immédiate à une posologie de 2 mg, 3 fois par jour), la ciprofloxacine a augmenté la Cmax et l'AUC du ropinirole, de 60 et 84 % respectivement, avec un risque potentiel d'effets indésirables. Ainsi, chez les patients recevant déjà du ropinirole, il peut être nécessaire d'ajuster la posologie du ropinirole quand des médicaments inhibiteurs du CYP1A2 (tels que la ciprofloxacine, l'énoxacine ou la fluvoxamine) sont introduits ou arrêtés.
- Une étude d'interaction pharmacocinétique menée chez des patients parkinsoniens, entre le ropinirole comprimé à libération immédiate (à une posologie de 2 mg, 3 fois par jour) et la théophylline, un substrat du CYP1A2, n'a pas mis en évidence de modification de la pharmacocinétique du ropinirole ou de la théophylline.
- Fumer provoque une induction du métabolisme de l'isoenzyme CYP1A2. Ainsi, lorsqu'un patient arrête ou commence à fumer pendant un traitement par ropinirole, une adaptation de la posologie peut être nécessaire.
GROSSESSE et ALLAITEMENT |
Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (cf Sécurité préclinique). Le risque potentiel dans l'espèce humaine étant inconnu, le ropinirole n'est pas recommandé pendant la grossesse à moins que le bénéfice attendu pour la patiente l'emporte sur le risque potentiel encouru par le foetus.
Le ropinirole ne doit pas être utilisé chez les femmes qui allaitent car il peut inhiber la lactation.
CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES |
EFFETS INDÉSIRABLES |
Les fréquences sont définies selon la convention suivante : très fréquent (>= 1/10), fréquent (>= 1/100, < 1/10), peu fréquent (>= 1/1000, < 1/100), rare (>= 1/10 000, < 1/1000), très rare (< 1/10 000), inconnu (ne pouvant pas être estimé à partir des données disponibles).
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
| En monothérapie | En association | |
| Affections psychiatriques | ||
| Fréquent | Hallucinations | |
| Affections du système nerveux | ||
| Très fréquent | Somnolence | Dyskinésie |
| Fréquent | Sensations vertigineuses | Somnolence, sensations vertigineuses |
| Affections vasculaires | ||
| Fréquent | Hypotension orthostatique, hypotension | |
| Peu fréquent | Hypotension orthostatique, hypotension | |
| Affections gastro-intestinales | ||
| Très fréquent | Nausées | |
| Fréquent | Constipation | Nausées, constipation |
| Troubles généraux et anomalies au site d'administration | ||
| Fréquent | OEdèmes périphériques | |
| En monothérapie | En association | |
| Troubles du système immunitaire | ||
| Inconnu | Réactions d'hypersensibilité (incluant urticaire, angioedème, éruption cutanée, prurit) | |
| Affections psychiatriques | ||
| Fréquent | Confusion | |
| Peu fréquent | Réactions psychotiques (autres que des hallucinations) incluant délires, illusions, paranoïa | |
| Inconnu | Troubles du contrôle des impulsions (incluant le jeu pathologique et l'hypersexualité), et une augmentation de la libido, ont été rapportés après mise sur le marché (cf Mises en garde/Précautions d'emploi). | |
| Affections du système nerveux | ||
| Très fréquent | Syncope | Somnolence |
| Peu fréquent | Accès de sommeil d'apparition soudaine, somnolence diurne excessive | |
| Le ropinirole est associé à une somnolence et a été peu fréquemment associé à une somnolence diurne excessive et des accès de sommeil d'apparition soudaine | ||
| Affections vasculaires | ||
| Peu fréquent | Hypotension orthostatique ou hypotension rarement sévère | |
| Affections gastro-intestinales | ||
| Très fréquent | Nausées | |
| Fréquent | Vomissements, pyrosis, douleurs abdominales | Pyrosis |
| Affections hépatobiliaires | ||
| Inconnu | Réactions hépatiques, principalement une élévation des enzymes hépatiques | |
| Troubles généraux et anomalies au site d'administration | ||
| Fréquent | OEdèmes des membres inférieurs | |
SURDOSAGE |
PHARMACODYNAMIE |
Classe pharmacothérapeutique : agoniste dopaminergique (code ATC : N04BC04).
Le ropinirole est un agoniste dopaminergique, non ergoté des récepteurs D2/D3 qui stimule les récepteurs dopaminergiques du striatum.
Le ropinirole pallie la déplétion en dopamine qui caractérise la maladie de Parkinson par stimulation des récepteurs striataux dopaminergiques.
Le ropinirole inhibe la sécrétion de prolactine par action au niveau de l'hypothalamus et de l'hypophyse.
- Efficacité clinique :
- Dans un essai croisé en trois périodes, en double aveugle, en monothérapie, d'une durée de 36 semaines et mené chez 161 patients parkinsoniens au stade initial de leur maladie, une non-infériorité de Requip LP comprimé à libération prolongée par rapport à Requip comprimé à libération immédiate a été démontrée en monothérapie sur le critère d'évaluation principal : différence entre traitements de la modification par rapport à l'état initial du score moteur de l'échelle UPDRS (Unified Parkinson's Disease Rating Scale).
- La différence moyenne ajustée entre Requip LP comprimé à libération prolongée et Requip comprimé à libération immédiate, entre l'état initial et la fin de l'étude, a été de - 0,7 point (IC95 % : - 1,51, 0,10 ; p = 0,0842 ; une marge de non-infériorité de 3 points au niveau du score moteur de l'échelle UPDRS ayant été définie).
- Après substitution du jour au lendemain par une dose comparable de la deuxième formulation, il n'y a eu aucune différence du profil de tolérance et moins de 3 % des patients ont nécessité une adaptation de la posologie (toutes les adaptations de posologie étaient des augmentations d'un palier. Aucun patient n'a nécessité une diminution de la posologie).
- Dans un essai en groupes parallèles, en double aveugle, contrôlé contre placebo, d'une durée de 24 semaines, chez des patients présentant une maladie de Parkinson non contrôlée de manière optimale par la lévodopa et prenant Requip LP comprimé à libération prolongée, une supériorité statistiquement et cliniquement significative par rapport au placebo a été démontrée sur le critère d'évaluation principal : modification par rapport à l'état initial de la période « off » à l'éveil (différence moyenne ajustée entre traitements : - 1,7 heure [IC95 % : - 2,34, - 1,09 ; p < 0,0001]). Ce résultat a été étayé par les critères secondaires d'efficacité : modification par rapport à l'état initial de la période « on » totale à l'éveil (+ 1,7 heure [IC95 % : 1,06, 2,33 ; p < 0,0001]) et de la période « on » totale à l'éveil sans dyskinésies gênantes (+1,5 heure [IC95 % : 0,85, 2,13 ; p < 0,0001]). Il est à noter qu'il n'y a pas eu d'augmentation par rapport à l'état initial de la période « on » totale à l'éveil avec dyskinésies gênantes ni au niveau des données du carnet patient, ni au niveau des items de l'échelle UPDRS.
- Étude de l'effet du ropinirole sur la repolarisation cardiaque :
- Une étude approfondie conduite chez des volontaires sains, hommes et femmes, recevant les doses 0,5 mg, 1 mg, 2 mg et 4 mg de ropinirole comprimé pelliculé (à libération immédiate) une fois par jour a montré, par rapport au placebo, une augmentation maximum de la durée de l'intervalle QT de 3,46 millisecondes (meilleur estimateur de la vraie différence) à la dose de 1 mg. La limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95 % pour le plus grand effet moyen était inférieure à 7,5 millisecondes. L'effet du ropinirole à des doses plus élevées n'a pas été systématiquement évalué.
- Les données cliniques disponibles issues de l'étude sur l'intervalle QT ne permettent pas d'indiquer un risque de prolongation de l'intervalle QT pour des doses de ropinirole supérieures à 4 mg/jour. Un risque de prolongation de l'intervalle QT ne peut pas être exclu car une étude jusqu'aux doses de 24 mg/jour n'a pas été menée.
PHARMACOCINÉTIQUE |
- Absorption :
- La biodisponibilité du ropinirole est d'environ 50 % (36 % - 57 %). Après une administration orale de ropinirole sous forme de comprimé à libération prolongée, les concentrations plasmatiques ont augmenté lentement, avec une Cmax généralement atteinte entre 6 et 10 heures (médiane). Chez des patients parkinsoniens, la biodisponibilité du ropinirole administré sous forme de comprimé à libération prolongée (8 mg une fois par jour) a été, à l'état d'équilibre, comparable avec ou sans nourriture.
- Cependant, chez des volontaires sains, après une administration unique de 0,75 mg de ropinirole sous forme de comprimé à libération prolongée, il a été observé une augmentation de 44 % de la Cmax et de 30 % de l'AUC lorsque les comprimés pelliculés à libération prolongée ont été administrés avec de la nourriture par rapport à une administration à jeun. Les résultats de l'étude en administration unique fournissent une évaluation plus sensible de l'effet de la prise de nourriture sur la biodisponibilité du ropinirole sous forme de comprimés à libération prolongée.
- Les résultats obtenus après atteinte de l'état d'équilibre donnent une idée plus précise de la biodisponibilité du ropinirole lorsqu'il y a une variabilité quotidienne des prises de nourriture.
- Dans les études de phase III ayant évalué la tolérance et l'efficacité du ropinirole sous forme de comprimés pelliculés à libération prolongée, les patients devaient prendre leur traitement sans tenir compte de la prise de nourriture.
- Pour la même dose quotidienne, l'exposition systémique du ropinirole sous forme de comprimé à libération prolongée est identique à celle du ropinirole sous forme de comprimé à libération immédiate.
- Distribution :
- La fixation du ropinirole aux protéines plasmatiques est faible (10-40 %). En raison de sa forte lipophilie, le volume de distribution du ropinirole est important (environ 7 l/kg).
- Métabolisme :
- Le ropinirole est principalement métabolisé par l'isoenzyme CYP1A2 et ses métabolites sont principalement éliminés par voie urinaire. Le métabolite principal est au moins 100 fois moins puissant que le ropinirole dans les modèles animaux explorant la fonction dopaminergique.
- Élimination :
- La demi-vie d'élimination moyenne du ropinirole de la circulation systémique est d'environ 6 heures. L'exposition systémique au ropinirole (Cmax et aire sous la courbe) augmente proportionnellement avec la dose dans la fourchette thérapeutique.
- Aucun changement dans la clairance du ropinirole n'est observé après une administration orale unique ou répétée. Une large variabilité inter-individuelle des paramètres pharmacocinétiques a été observée.
- Après administration de ropinirole sous forme de comprimé à libération prolongée, la variabilité interindividuelle de la Cmax était entre 30 % et 55 % et de l'AUC entre 40 % et 70 %, à l'état d'équilibre.
SÉCURITE PRÉCLINIQUE |
- Toxicité sur la reproduction :
- L'administration de ropinirole chez la rate gravide à des doses toxiques a montré une diminution du poids foetal à la dose de 60 mg/kg/jour (approximativement 2 fois l'AUC à la dose maximale chez l'homme), une augmentation de la mort foetale à la dose de 90 mg/kg/jour (approximativement 3 fois l'AUC à la dose maximale chez l'homme), et des malformations digitales à la dose de 150 mg/kg/jour (approximativement 5 fois l'AUC à la dose maximale chez l'homme).
- Il n'a pas été mis en évidence d'effet tératogène chez le rat à la dose de 120 mg/kg/jour (approximativement 4 fois l'AUC à la dose maximale chez l'homme) et aucun indice ne laisse supposer un effet sur le développement chez le lapin.
- Toxicologie :
- Le profil toxicologique est déterminé principalement par l'activité pharmacologique du ropinirole : modifications du comportement, hypoprolactinémie, diminution de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque, ptosis et salivation. Chez le rat albinos seulement, une rétinite dégénérative a été observée dans une étude à long terme et à la plus forte dose (50 mg/kg/jour), probablement liée à une surexposition à la lumière.
- Génotoxicité :
- Aucune génotoxicité n'a été observée lors de la série habituelle de tests in vitro et in vivo.
- Carcinogénicité :
- Des études conduites durant 2 ans chez la souris et le rat à des doses allant jusqu'à 50 mg/kg/jour n'ont pas mis en évidence d'effet carcinogène chez la souris. Chez le rat, les seules lésions liées au ropinirole ont été une hyperplasie des cellules de Leydig et des adénomes testiculaires résultant de l'hypoprolactinémie induite par le ropinirole. Ces lésions ont été considérées comme un phénomène spécifique d'espèce et ne constituent pas un risque pour l'utilisation clinique du ropinirole.
- Sécurité pharmacologique :
- Des études in vitro ont montré que le ropinirole inhibe les canaux hERG. L'IC50 est 5 fois plus élevée que la concentration plasmatique maximale attendue pour des patients traités aux plus fortes doses recommandées (24 mg/jour) : cf Pharmacodynamie.
CONDITIONS DE CONSERVATION |
A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C, dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière.
PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE |
| AMM | 3400937921480 (2007 rév 08.07.2009) 21 cp à 2 mg. |
| 3400937921541 (2007 rév 08.07.2009) 28 cp à 2 mg. | |
| 3400937922142 (2007 rév 08.07.2009) 28 cp à 4 mg. | |
| 3400937922371 (2007 rév 08.07.2009) 28 cp à 8 mg. |
| Prix : | 14.31 euros (21 comprimés à 2 mg). |
| 18.90 euros (28 comprimés à 2 mg). | |
| 34.29 euros (28 comprimés à 4 mg). | |
| 62.31 euros (28 comprimés à 8 mg). | |
| Remb Séc soc à 65 %. Collect. | |
Laboratoire GlaxoSmithKline
100, route de Versailles. 78163 Marly-le-Roi cdx
Tél : 01 39 17 80 00
Info médic :
Tél : 01 39 17 84 44. Fax : 01 39 17 84 45
Pharmacovigilance : Tél : 01 39 17 80 16
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