Bienvenue Sur Medical Education

TORISEL®

temsirolimus

FORMES et PRÉSENTATIONS

Solution à diluer (limpide, totalement exempte de particules visibles, incolore à jaune pâle) et diluant (limpide à légèrement trouble, totalement exempt de particules visibles, jaune pâle à jaune) pour solution pour perfusion IV à 25 mg/ml : Flacon de 1,2 ml de solution à diluer + flacon de 2,2 ml de diluant, boîte unitaire.

COMPOSITION

Solution à diluer :	p flacon
Temsirolimus (DCI)	30 mg

Excipients : éthanol anhydre, tous-rac-alpha-tocophérol (E 307), propylèneglycol, acide citrique anhydre (E 330).

1 ml de solution à diluer contient 25 mg de temsirolimus.

Diluant : polysorbate 80 (E 433), macrogol 400, éthanol anhydre.

Après dilution, la solution contient 10 mg/ml de temsirolimus (cf Modalités de manipulation et d'élimination).

Teneur en éthanol anhydre : 474 mg/flacon de solution à diluer ; 358 mg/flacon de diluant.

INDICATIONS

Carcinome rénal (CR) :: Torisel est indiqué en traitement de première intention du carcinome rénal (CR) avancé chez les patients présentant au moins 3 des 6 facteurs de risque pronostique (cf Pharmacodynamie).

Lymphome des cellules du manteau (LCM) :: Torisel est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints de lymphome des cellules du manteau (LCM) en rechute et/ou réfractaire (cf Pharmacodynamie).

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Torisel doit être administré sous le contrôle d'un médecin expérimenté dans l'utilisation de médicaments anticancéreux.
Le volume total (1,2 ml) d'un flacon de Torisel 25 mg/ml, solution à diluer, doit être dilué avec 1,8 ml de diluant prélevé pour atteindre la concentration de temsirolimus de 10 mg/ml. Prélever la quantité nécessaire de solution de temsirolimus à 10 mg/ml et l'injecter ensuite rapidement dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %).
Pour les instructions de préparation, cf Modalités de manipulation et d'élimination.
Posologie :

Une prémédication avec 25 à 50 mg de diphénhydramine en injection intraveineuse (ou un antihistaminique comparable) doit être instaurée environ 30 minutes avant le début de chaque perfusion de temsirolimus.

Le traitement par Torisel doit être poursuivi tant que le patient en tire un bénéfice clinique ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable. Aucun ajustement posologique n'est recommandé dans les populations étudiées (sexe, patients âgés).

Carcinome rénal :: Dans le carcinome rénal avancé, la posologie recommandée de temsirolimus est de 25 mg, administrés en perfusion intraveineuse d'une durée de 30 à 60 minutes une fois par semaine (cf Modalités de manipulation et d'élimination pour les instructions de dilution, d'administration et d'élimination).; La prise en charge d'effets indésirables suspectés peut nécessiter une interruption temporaire du traitement avec le temsirolimus et/ou une réduction de la dose administrée. Si un effet indésirable suspecté ne peut être résolu par un espacement des perfusions, la dose de temsirolimus pourra alors être réduite par paliers de 5 mg/semaine.

Lymphome des cellules du manteau :

Dans le lymphome des cellules du manteau, le schéma posologique recommandé de temsirolimus est de 175 mg, administrés en perfusion d'une durée de 30 à 60 minutes une fois par semaine pendant 3 semaines, suivis par des doses hebdomadaires de 75 mg, administrées en perfusion d'une durée de 30 à 60 minutes. La posologie initiale de 175 mg s'est accompagnée d'une fréquence significative d'événements indésirables, et a nécessité une réduction des doses ou un espacement des perfusions chez la majorité des patients. La contribution des doses initiales de 175 mg aux résultats d'efficacité n'est actuellement pas connue.

La prise en charge des effets indésirables suspectés peut nécessiter une interruption temporaire du traitement avec le temsirolimus et/ou une réduction de la dose administrée, conformément aux recommandations dans les tableaux suivants. Si un effet indésirable suspecté ne peut être résolu par un espacement des perfusions et/ou un traitement médicamenteux optimal, la dose de temsirolimus devra alors être réduite conformément au tableau de réduction des doses ci-dessous.

Paliers de réduction de doses :
Palier de réduction de doses	Dose initiale 175 mg	Dose continue^* 75 mg
- 1	75 mg	50 mg
- 2	50 mg	25 mg

^* Dans l'essai clinique LCM, deux paliers de réduction de doses au plus étaient admis par patient.

Modifications de doses basées sur la numération des polynucléaires neutrophiles (NPN) hebdomadaire et la numération plaquettaire :
NPN	Plaquettes	Dose de temsirolimus
>= 1,0 × 10⁹/l	>= 50 × 10⁹/l	100 % de la dose prévue
< 1,0 × 10⁹/l	< 50 × 10⁹/l	Pause^*

^* Les doses devront être réduites au palier de dose inférieur suivant, conformément au tableau ci-dessus, dès récupération d'une NPN >= 1,0 × 10⁹/l (1000 cellules/mm³) et d'une numération plaquettaire >= 50 × 10⁹/l (50 000 cellules/mm³). Si la NPN ne peut pas être maintenue à une valeur > 1,0 × 10⁹/l et la numération plaquettaire à une valeur > 50 × 10⁹/l avec le nouveau palier de réduction de dose, la dose inférieure suivante ne devra alors être administrée que lorsque les numérations auront été restaurées.

Population pédiatrique :: La sécurité et l'efficacité de Torisel chez les enfants âgés de 0 à 17 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Population âgée :: Aucun ajustement posologique spécifique n'est recommandé.

Insuffisance rénale :: Aucun ajustement posologique du temsirolimus n'est recommandé chez l'insuffisant rénal. Le temsirolimus doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Insuffisance hépatique :: Le temsirolimus doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).; Aucun ajustement posologique du temsirolimus n'est recommandé chez les patients ayant un carcinome rénal avancé (CRA) et une insuffisance hépatique légère à modérée. Pour les patients ayant un CRA et une insuffisance hépatique sévère, la dose recommandée lorsque ces patients ont une numération plaquettaire de base >= 100 x 10⁹/l est de 10 mg IV une fois par semaine administrés en perfusion d'une durée de 30 à 60 minutes (cf Pharmacocinétique).

Mode d'administration :

Torisel doit être administré par perfusion intraveineuse (IV). Pour les instructions concernant la dilution et la préparation du médicament avant administration, cf Modalités de manipulation et d'élimination.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité au temsirolimus, à ses métabolites (notamment le sirolimus), au polysorbate 80 ou à l'un des excipients.
L'utilisation du temsirolimus chez les patients atteints de lymphome des cellules du manteau présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère n'est pas recommandée (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

La fréquence et la sévérité des effets indésirables sont dose-dépendantes. Les patients recevant la dose initiale de 175 mg une fois par semaine pour le traitement du LCM doivent faire l'objet d'une étroite surveillance, afin de décider le cas échéant d'une réduction ou d'un espacement des doses.
Population pédiatrique : l'utilisation du temsirolimus n'est pas recommandée chez les enfants en raison d'une insuffisance de données de tolérance.
Population âgée : les résultats d'une étude de phase 3 dans le carcinome rénal montrent que les patients âgés (>= 65 ans) seraient plus à risque de développer certains effets indésirables, notamment des oedèmes, des diarrhées et des pneumonies. Les résultats d'une étude de phase 3 dans le lymphome des cellules du manteau montrent que les patients âgés (>= 65 ans) seraient plus à risque de développer certains effets indésirables, notamment : épanchement pleural, anxiété, dépression, insomnie, dyspnée, leucopénie, lymphopénie, myalgie, arthralgie, perte du goût, sensations vertigineuses, infection des voies respiratoires supérieures, mucite et rhinite.
Altération de la fonction rénale : l'élimination du temsirolimus par les reins est négligeable, aucune étude n'a été réalisée chez des patients présentant différents degrés d'insuffisance rénale (cf Posologie et Mode d'administration, Pharmacocinétique). Torisel n'a pas été étudié chez les patients sous hémodialyse.
Insuffisance rénale : des cas d'insuffisance rénale (pouvant entraîner la mort) ont été observés chez des patients traités par Torisel pour un cancer rénal avancé et/ou avec une insuffisance rénale préexistante (cf Effets indésirables).
Insuffisance hépatique :
Le temsirolimus est éliminé principalement par le foie.
Les résultats d'une étude d'escalade de doses en ouvert sur 112 sujets présentant des maladies malignes à un stade avancé et une fonction hépatique soit normale soit altérée ont montré qu'aucun ajustement posologique de temsirolimus n'est recommandé chez les patients ayant une numération plaquettaire de base >= 100 x 10⁹/l, avec un carcinome rénal avancé (CRA) et une insuffisance hépatique légère à modérée (bilirubine totale jusque 3 fois la limite supérieure de la normale [LSN] avec anomalie des ASAT, ou telle que définie selon la classe A ou B de Child-Pugh). Pour les patients avec un CRA et une insuffisance hépatique sévère (bilirubine totale > 3 fois la LSN avec anomalie des ASAT, ou telle que définie selon la classe C de Child-Pugh), la dose recommandée lorsque ces patients ont une numération plaquettaire de base >= 100 x 10⁹/l est de 10 mg IV une fois par semaine administrés en perfusion d'une durée de 30 à 60 minutes (cf Posologie et Mode d'administration).
Saignements intracérébraux : les patients présentant des tumeurs du système nerveux central (tumeurs primaires du SNC ou métastases) et/ou recevant un traitement anticoagulant peuvent présenter un risque majoré de développer des saignements intracérébraux (pouvant entraîner la mort) lorsqu'ils reçoivent en même temps du temsirolimus.
Thrombocytopénie et neutropénie : des cas de thrombocytopénie et/ou de neutropénie de grades 3 et 4 ont été observés dans l'essai clinique LCM (cf Effets indésirables). Les patients traités par temsirolimus qui développent une thrombocytopénie sont à plus haut risque de saignement, notamment d'épistaxis (cf Effets indésirables). Les patients traités par temsirolimus et souffrant initialement d'une neutropénie sont à risque de développer une neutropénie fébrile.
Infections : une immunodépression est possible et la survenue d'infections, notamment d'infections opportunistes, doit faire l'objet d'une surveillance attentive. Chez les patients recevant une dose de 175 mg par semaine pour le traitement du LCM, les infections (notamment de grades 3 et 4) ont été substantiellement plus nombreuses comparativement à ceux recevant des doses inférieures et à ceux traités par une chimiothérapie conventionnelle.
Cataractes : des cas de cataractes ont été observés chez certains patients traités par une association de temsirolimus et d'interféron-alpha.
Hypersensibilité/réactions liées à la perfusion :
Des réactions d'hypersensibilité et des réactions liées à la perfusion (notamment des réactions mettant en jeu le pronostic vital et de rares réactions fatales) ont été associées à l'administration de temsirolimus. Ces réactions sont notamment à type de bouffées vasomotrices, douleur thoracique, dyspnée, hypotension, apnée, perte de conscience, hypersensibilité et anaphylaxie (cf Effets indésirables). Ces réactions peuvent survenir très précocement lors de la première perfusion mais peuvent également survenir lors des perfusions suivantes. Les patients doivent être surveillés précocement pendant la perfusion et un traitement symptomatique approprié doit être mis à disposition. La perfusion de temsirolimus doit être interrompue chez tous les patients ayant des réactions sévères à la perfusion et un traitement médical approprié doit être administré. Une évaluation du bénéfice-risque doit être faite avant de continuer le traitement par temsirolimus chez les patients ayant eu des réactions sévères ou mettant en jeu leur pronostic vital.
En cas d'apparition d'une réaction d'hypersensibilité pendant la perfusion de Torisel en dépit de la prémédication, la perfusion doit être aussitôt interrompue et le patient maintenu en observation pendant un minimum de 30 à 60 minutes (selon la sévérité de la réaction). Le médecin pourra décider de reprendre le traitement après administration d'un antagoniste des récepteurs H1 (diphénhydramine ou antihistaminique comparable) et d'un antagoniste des récepteurs H2 (famotidine IV 20 mg ou ranitidine IV 50 mg) dans les 30 minutes précédant la reprise de la perfusion de Torisel. L'administration de corticoïdes peut être envisagée bien que l'efficacité du traitement corticoïde dans ce contexte n'ait pas été établie. La perfusion peut être reprise à un rythme plus lent (jusqu'à 60 minutes) et doit être achevée dans les six heures suivant la dilution de Torisel dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %).
La prémédication des patients avec un antihistaminique H1 étant recommandée avant le début de la perfusion intraveineuse de temsirolimus, le temsirolimus sera utilisé avec prudence en cas d'antécédents d'hypersensibilité à cette classe d'antihistaminique ou de contre-indication médicale au traitement antihistaminique.
Des réactions d'hypersensibilité, notamment des réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes, des angioedèmes, des dermatites exfoliatives et des vascularites, ont été associées à l'administration orale du sirolimus.
Hyperglycémie/intolérance au glucose/diabète : les patients doivent être prévenus que le traitement avec Torisel peut être associé à une élévation de la glycémie chez les patients diabétiques et non diabétiques. Dans l'essai clinique de phase 3 dans le carcinome rénal, une hyperglycémie a été rapportée chez 26 % des patients comme événement indésirable. Dans l'essai clinique LCM, un essai clinique de phase 3 dans le lymphome des cellules du manteau, parmi les événements indésirables, une hyperglycémie a été rapportée chez 11 % des patients. Ce phénomène peut imposer l'instauration d'un traitement par insuline et/ou un agent hypoglycémiant ou l'augmentation de la dose habituelle de ces médicaments. Les patients seront informés qu'ils doivent signaler toute sensation de soif excessive ou toute augmentation du volume ou de la fréquence des mictions.
Pneumopathie interstitielle : des cas de pneumonie interstitielle non spécifique, pouvant être fatale, ont été rapportés sous traitement par Torisel en perfusion IV une fois par semaine. Certains de ces patients étaient asymptomatiques ou avaient des symptômes mineurs, la pneumonie ayant été détectée par tomodensitométrie ou radiographie thoracique. D'autres présentaient des symptômes de type dyspnée, toux et fièvre. Certains patients ont nécessité l'arrêt de Torisel ou une corticothérapie et/ou une antibiothérapie, tandis que d'autres patients ont pu continuer le traitement sans autre intervention. Il est recommandé que les patients subissent une évaluation radiographique initiale par tomodensitométrie ou radiographie thoracique avant le début du traitement par Torisel. Des évaluations de suivi périodiques doivent être envisagées. Il est recommandé de suivre les patients avec attention pour la survenue de symptômes cliniques respiratoires ; les patients doivent être informés de signaler rapidement toute apparition ou aggravation de symptômes respiratoires. Si des symptômes respiratoires significatifs surviennent, envisager l'arrêt de l'administration de Torisel jusqu'à disparition des symptômes et amélioration des signes radiographiques liés à la pneumonie. Un traitement empirique par corticostéroïdes et/ou antibiotiques doit être envisagé.
Hyperlipidémie : l'utilisation de Torisel a été associée à une élévation des triglycérides et du cholestérol sériques. Dans l'essai clinique carcinome rénal, des événements indésirables à type d'hyperlipidémie ont été observés chez 27 % des patients. Dans l'essai clinique LCM, une hyperlipidémie a été rapportée comme événement indésirable chez 9,3 % des patients. La survenue d'un tel événement peut nécessiter l'instauration d'un traitement hypolipémiant ou l'augmentation de la dose habituelle de ce traitement. Un dosage des triglycérides et du cholestérol sériques doit être effectué avant et pendant la durée du traitement par Torisel.
Complications de la cicatrisation : l'utilisation de Torisel a été associée à une mauvaise cicatrisation. Torisel doit donc être utilisé avec prudence dans la phase péri-opératoire.
Administration concomitante du temsirolimus et du sunitinib : l'association du temsirolimus et du sunitinib a entraîné une toxicité dose-limitante. Des toxicités dose-limitantes (éruption maculopapuleuse érythémateuse de grade 3, goutte ou cellulite/phlegmon nécessitant une hospitalisation) ont été observées chez deux patients sur trois traités dans la première cohorte d'une étude de phase 1, à une posologie de temsirolimus de 15 mg par voie intraveineuse une fois par semaine, et de sunitinib de 25 mg par voie orale une fois par jour (pendant 28 jours, suivis par une pause thérapeutique de 2 semaines).
Administration concomitante d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC) : des réactions à type d'oedème angioneurotique (notamment des réactions retardées survenant deux mois après le début du traitement) ont été observées chez certains patients traités de façon concomitante par le temsirolimus et des IEC (cf Interactions).
Inducteurs du CYP3A : les agents tels que la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne, la rifampicine et le millepertuis sont de puissants inducteurs du cytochrome CYP3A4/5 et sont susceptibles de réduire l'exposition totale aux fractions actives, le temsirolimus et son métabolite, le sirolimus. Par conséquent, chez les patients atteints d'un carcinome rénal, l'administration continue au-delà de 5 à 7 jours avec des agents possédant un potentiel d'induction du CYP3A4/5 doit être évitée. Chez les patients atteints d'un lymphome des cellules du manteau, il est recommandé d'éviter la coadministration d'inducteurs du CYP3A4/5, en raison d'une augmentation des doses de temsirolimus (cf Interactions).
Inhibiteurs du CYP3A : les agents tels que les antiprotéases (nelfinavir, ritonavir), les antifongiques (par exemple itraconazole, kétoconazole, voriconazole) et la néfazodone sont de puissants inhibiteurs du CYP3A4 et sont susceptibles d'augmenter les concentrations sanguines des fractions actives, le temsirolimus et son métabolite le sirolimus. L'administration concomitante d'agents possédant un fort potentiel d'inhibition du CYP3A4 doit donc être évitée. Un traitement concomitant avec des inhibiteurs modérés du CYP3A4 (par exemple aprépitant, érythromycine, fluconazole, vérapamil, jus de pamplemousse) ne doit être administré avec prudence que chez les patients recevant 25 mg, et doit être évité chez les patients recevant des doses de temsirolimus supérieures à 25 mg (cf Interactions). Des traitements alternatifs avec des agents sans potentiel d'inhibition du CYP3A4 devront être envisagés.
Vaccinations : les immunosuppresseurs peuvent modifier les réponses à la vaccination. Durant le traitement par Torisel, la vaccination pourra être moins efficace. L'utilisation de vaccins vivants (par exemple ROR, polio oral, BCG, fièvre jaune, varicelle, typhoïde TY21) doit être évitée pendant toute la durée du traitement par Torisel.
Excipients : après la première dilution de Torisel 25 mg/ml solution à diluer avec 1,8 ml de diluant prélevé, le mélange solution à diluer-diluant contient 35 % d'éthanol (alcool) en volume, c'est-à-dire jusqu'à 0,693 g par dose de 25 mg de Torisel, soit l'équivalent de 17,6 ml de bière ou de 7,3 ml de vin par dose. Les patients auxquels on administre la dose plus élevée de 175 mg de Torisel pour le traitement initial du LCM peuvent recevoir jusqu'à 4,85 g d'éthanol (l'équivalent de 123 ml de bière ou 51 ml de vin par dose).
Dangereux pour les patients souffrant d'alcoolisme.
A prendre en compte chez les femmes enceintes ou qui allaitent, les enfants et les groupes à haut risque tels que les patients atteints d'une maladie du foie ou d'épilepsie.
La quantité d'alcool dans ce médicament peut modifier les effets d'autres médicaments.
La quantité d'alcool dans ce médicament peut altérer l'aptitude à conduire ou à utiliser des machines.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :
Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.

Administration concomitante d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC) : des réactions à type d'oedème angioneurotique (notamment des réactions retardées survenant deux mois après le début du traitement) ont été observées chez certains patients traités de façon concomitante par le temsirolimus et des IEC (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
Inducteurs du CYP3A : l'administration intraveineuse concomitante de Torisel et de rifampicine, puissant inducteur du CYP3A4/5, n'a eu aucun effet significatif sur la Cmax (concentration maximale) et l'ASC (aire sous la courbe des concentrations en fonction du temps) du temsirolimus ; toutefois, par rapport à Torisel en monothérapie, cette association a réduit la Cmax et l'ASC du sirolimus respectivement de 65 % et 56 %. L'administration concomitante d'agents possédant un potentiel d'induction du CYP3A4/5 doit donc être évitée (par exemple la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne, la rifampicine et le millepertuis) : cf Mises en garde et Précautions d'emploi.
Inhibiteurs du CYP3A :
L'administration concomitante de Torisel 5 mg et du kétoconazole, puissant inhibiteur du CYP3A4, n'a eu aucun effet significatif sur la Cmax ou l'ASC du temsirolimus ; il a toutefois été constaté une augmentation d'un facteur 3,1 de l'ASC du sirolimus et d'un facteur 2,3 de l'ASCsom (temsirolimus + sirolimus) par rapport à Torisel en monothérapie. L'effet sur la concentration de la fraction non liée du sirolimus n'a pas été déterminé, mais il est attendu qu'il soit plus important que celui sur la concentration dans le sang total, à cause de la liaison saturable aux hématies. Cet effet peut être également plus prononcé à la dose de 25 mg. Les substances fortement inhibitrices de l'activité du CYP3A4 (par exemple le nelfinavir, le ritonavir, l'itraconazole, le kétoconazole, le voriconazole, la néfazodone) entraînent donc une augmentation des concentrations sanguines de sirolimus. L'administration concomitante de Torisel avec ces agents doit donc être évitée (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
Un traitement concomitant avec des inhibiteurs modérés du CYP3A4 (par exemple le diltiazem, le vérapamil, la clarithromycine, l'érythromycine, l'aprépitant, l'amiodarone) ne doit être administré avec prudence que chez les patients recevant 25 mg, et doit être évité chez les patients recevant des doses de temsirolimus supérieures à 25 mg.
Interaction avec des médicaments métabolisés par le CYP2D6 ou le CYP3A4 : chez 23 sujets sains, la concentration de désipramine, substrat du CYP2D6, n'a été aucunement affectée par l'administration concomitante de 25 mg de temsirolimus. L'administration concomitante de Torisel et d'agents métabolisés par le CYP2D6 ne semble pas avoir d'effets cliniquement significatifs chez les patients présentant un carcinome rénal. Pour les patients présentant un lymphome des cellules du manteau, l'effet d'une dose de 175 mg ou de 75 mg de temsirolimus sur les CYP2D6 ou 3A4 n'a pas été étudié. Cependant, sur la base des résultats des études in vitro sur les microsomes hépatiques humains, les concentrations plasmatiques obtenues après une dose de 175 mg de temsirolimus sont susceptibles d'entraîner l'inhibition des CYP3A4/5 et CYP2D6 (cf Pharmacocinétique). Par conséquent, il est recommandé d'utiliser avec précaution l'administration concomitante de temsirolimus à la dose de 175 mg avec les médicaments métabolisés par les CYP3A4/5 ou CYP2D6 et ayant une marge thérapeutique étroite.
Interactions avec les médicaments substrats de la glycoprotéine-P : dans une étude in vitro, le temsirolimus inhibait le transport des substrats de la glycoprotéine-P (P-gP) avec une valeur de l'IC50 de 2 µM. In vivo, l'inhibition de la P-gP n'a pas été recherchée, mais les concentrations Cmax moyennes de temsirolimus sont de 2,6 µM chez les patients LCM ayant reçu la dose de 175 mg IV de temsirolimus. Par conséquent, lors de l'administration simultanée de temsirolimus avec des médicaments substrats de la P-gP (par exemple : digoxine, vincristine, colchicine et paclitaxel), une surveillance étroite des effets indésirables liés aux médicaments coadministrés doit être faite.
Agents amphiphiles : le temsirolimus a été associé à des phospholipidoses chez le rat. Il n'a pas été décrit de phospholipidoses chez les souris ou les singes traités par le temsirolimus, ni chez les patients traités par le temsirolimus. Bien qu'il n'ait pas été montré de risque de développer une phospholipidose pour les patients recevant du temsirolimus, il est possible que l'administration combinée de temsirolimus avec d'autres agents amphiphiles, tels que l'amiodarone ou les statines, entraîne une élévation du risque de toxicité pulmonaire amphiphile.

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Femmes en âge d'avoir des enfants/Contraception chez les hommes et les femmes :

En l'absence de connaissance quant au risque lié à l'exposition au temsirolimus durant les premières semaines de grossesse, il faut informer les femmes en âge de procréer de ne pas démarrer une grossesse pendant le traitement par Torisel.

Les hommes dont les partenaires sont en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive fiable et efficace pendant la durée du traitement par Torisel (cf Sécurité préclinique).

Grossesse :

Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation du temsirolimus chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction. Les études de reproduction chez l'animal ont montré l'embryo/foetotoxicité du temsirolimus, qui se manifestait par une augmentation de la mortalité et une réduction du poids foetal (associé à un retard pour l'ossification du squelette) chez le rat et le lapin. Des effets tératogènes (omphalocèle) ont été observés chez le lapin (cf Sécurité préclinique).

Le risque potentiel chez l'homme n'est pas connu. Torisel ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte à moins que le risque pour l'embryon soit justifié par le bénéfice attendu pour la mère.

Allaitement :

On ne sait pas si le temsirolimus est excrété dans le lait maternel. L'excrétion du temsirolimus dans le lait maternel n'a pas été étudiée chez l'animal. Cependant, le sirolimus, le principal métabolite du temsirolimus, est excrété dans le lait de rates allaitantes. En raison du risque d'effets indésirables provoqués par le temsirolimus chez les enfants allaités, l'allaitement doit être arrêté durant le traitement.

Fécondité :

Chez le rat mâle, une fertilité diminuée et une réduction partiellement réversible de la quantité de spermatozoïdes ont été rapportées (cf Sécurité préclinique).

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.
Pour les patients recevant la dose plus élevée de 175 mg IV de Torisel pour le traitement du LCM, la quantité d'éthanol dans ce médicament peut altérer l'aptitude à conduire ou à utiliser des machines (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

EFFETS INDÉSIRABLES

En raison des différences de posologies dans les indications CR et LCM et du caractère dose-dépendant de la fréquence et de la sévérité des effets indésirables, les effets indésirables sont listés séparément.

Carcinome rénal :

Au total, 626 patients ont été randomisés dans une étude de phase 3, en ouvert à trois bras, comparant l'interféron alpha (IFN-alpha) en monothérapie, Torisel en monothérapie, et l'association Torisel plus IFN-alpha. Un total de 616 patients a reçu un traitement : 200 patients ont reçu l'IFN-alpha une fois par semaine, 208 Torisel 25 mg une fois par semaine, et 208 autres l'association IFN-alpha plus Torisel une fois par semaine. Les résultats de cette étude de phase 3 montrent que les patients âgés seraient plus à risque de développer certains effets secondaires, notamment des oedèmes de la face et des pneumonies.

Les réactions les plus graves observées avec Torisel sont : réactions d'hypersensibilité/réactions liées à la perfusion (notamment des réactions mettant en jeu le pronostic vital et de rares réactions fatales), hyperglycémie/intolérance au glucose, infections, pneumopathie interstitielle, hyperlipidémie, saignements intracérébraux, insuffisance rénale, perforation de l'intestin, altération de la cicatrisation.

Les effets indésirables (de tous grades) le plus fréquemment observés (>= 30 %) avec Torisel sont : anémie, nausée, éruption (notamment éruption, éruption pruritique, éruption maculopapulaire, éruption pustulaire), anorexie, oedème (notamment oedème facial et oedème périphérique) et asthénie.

Des cas de cataractes ont été observés chez certains patients traités par une association de temsirolimus et d'interféron-alpha.

Cf Mises en garde et Précautions d'emploi pour des informations supplémentaires concernant les effets indésirables graves, ainsi que les mesures à prendre en cas de réactions spécifiques.

Sont énumérés ci-dessous les effets indésirables observés au cours de l'essai clinique CR 1. Ne figurent dans cette liste que les événements pour lesquels il existe une suspicion raisonnable de relation causale avec le traitement par Torisel en perfusion intraveineuse.

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Les effets indésirables sont classés selon les catégories suivantes : très fréquent : >= 1/10 ; fréquent : >= 1/100 à < 1/10 ; peu fréquent : >= 1/1000 à < 1/100.

Effets indésirables dans l'essai clinique CR 1 :
Classes de systèmes d'organes	Fréquence	Effets indésirables	Tous les grades n (%)	Grades 3 et 4 n (%)
Infections et infestations	Très fréquent	Infections bactériennes et virales (notamment infection, cellulite/phlegmon, zona, herpès, bronchite, sinusite, abcès)^*	42 (20)	6 (3)
	Très fréquent	Infection des voies urinaires (notamment dysurie, hématurie, cystite, pollakiurie, infection des voies urinaires)^*	31 (15)	4 (2)
	Très fréquent	Pharyngite	25 (12)	0 (0)
	Très fréquent	Rhinite	20 (10)	0 (0)
	Fréquent	Pneumonie	17 (8)	5 (2)
	Fréquent	Infection des voies aériennes supérieures	14 (7)	0 (0)
	Fréquent	Folliculite	4 (2)	0 (0)
Affections hématologiques et du système lymphatique	Très fréquent	Thrombocytopénie	28 (14)	3 (1)
	Très fréquent	Anémie	94 (45)	41 (20)
	Fréquent	Neutropénie	15 (7)	6 (3)
	Fréquent	Leucopénie	13 (6)	1 (1)
	Fréquent	Lymphopénie	11 (5)	9 (4)
Affections du système immunitaire	Fréquent	Réactions allergiques/d'hypersensibilité	18 (9)	0 (0)
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Très fréquent	Hypokaliémie	20 (10)	7 (3)
	Très fréquent	Anorexie	66 (32)	6 (3)
	Très fréquent	Hyperglycémie/diabète^**	53 (26)	22 (11)
	Très fréquent	Hypercholestérolémie	51 (24)	1 (1)
	Très fréquent	Hyperlipidémie	57 (27)	8 (4)
	Fréquent	Hypophosphatémie	17 (8)	11 (5)
Affections psychiatriques	Très fréquent	Insomnie	24 (12)	1 (1)
	Fréquent	Anxiété	16 (8)	0 (0)
	Fréquent	Dépression	9 (4)	0 (0)
Affections du système nerveux	Très fréquent	Dysgueusie	31 (15)	0 (0)
	Fréquent	Somnolence	14 (7)	3 (1)
	Fréquent	Paresthésie	13 (6)	1 (1)
	Fréquent	Sensations vertigineuses	19 (9)	1 (1)
	Fréquent	Agueusie	11 (5)	0 (0)
	Peu fréquent	Saignements intracérébraux	1 (1)	1 (1)
Affections oculaires	Fréquent	Conjonctivites (notamment conjonctivites, troubles de la sécrétion lacrymale)^*	15 (7)	1 (1)
Affections cardiaques	Peu fréquent	Épanchement péricardique (notamment épanchements péricardiques hémodynamiquement significatifs nécessitant une intervention)	2 (1)	1 (1)
Affections vasculaires	Fréquent	Accidents thromboemboliques veineux (notamment thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire [pouvant être fatale], thrombose)^*	6 (3)	3 (1)
	Fréquent	Hypertension	14 (7)	3 (1)
	Fréquent	Thrombophlébite	2 (1)	0 (0)
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Très fréquent	Dyspnée	58 (28)	18 (9)
	Très fréquent	Épistaxis	25 (12)	0 (0)
	Très fréquent	Toux	54 (26)	2 (1)
	Fréquent	Pneumopathie (notamment pneumopathie fatale), cf Mises en garde et Précautions d'emploi	4 (2)	1 (1)
	Fréquent	Épanchement pleural	8 (4)	5 (2)
Affections gastro-intestinales	Très fréquent	Douleur abdominale	44 (21)	9 (4)
	Très fréquent	Vomissements	40 (19)	4 (2)
	Très fréquent	Stomatite^*	42 (20)	3 (1)
	Très fréquent	Diarrhées	57 (27)	3 (1)
	Très fréquent	Nausées	77 (37)	5 (2)
	Fréquent	Distension abdominale	9 (4)	1 (1)
	Fréquent	Douleur buccale	5 (2)	0 (0)
	Fréquent	Gingivite	5 (2)	0 (0)
	Fréquent	Stomatite aphteuse	8 (4)	1 (0)
	Peu fréquent	Perforation de l'intestin	1 (0,5)	1 (0,5)
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Très fréquent	Éruption (notamment éruption, éruption pruritique, éruption maculopapulaire, éruption pustulaire)	88 (42)	10 (5)
	Très fréquent	Prurit	40 (19)	1 (1)
	Très fréquent	Acné	21 (10)	0 (0)
	Très fréquent	Affections de l'ongle	28 (14)	0 (0)
	Très fréquent	Sécheresse cutanée	22 (11)	1 (1)
	Fréquent	Dermatite exfoliative	16 (8)	0 (0)
Affections musculosquelettiques et systémiques	Très fréquent	Mal de dos	41 (20)	6 (3)
	Très fréquent	Arthralgie	37 (18)	2 (1)
	Fréquent	Myalgie (notamment myalgie, crampes des jambes)	17 (8)	1 (1)
Affections du rein et des voies urinaires	Fréquent	Insuffisance rénale (pouvant entraîner la mort), cf Mises en garde et Précautions d'emploi	4 (2)	2 (1)
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Très fréquent	OEdème (notamment oedème, oedème facial, oedème périphérique)^*	72 (35)	7 (3)
	Très fréquent	Asthénie	106 (51)	23 (11)
	Très fréquent	Douleur	59 (28)	11 (5)
	Très fréquent	Fièvre	51 (24)	1 (1)
	Très fréquent	Mucite	39 (19)	2 (1)
	Très fréquent	Douleur thoracique	34 (16)	2 (1)
	Fréquent	Frissons	3 (1)	0 (0)
	Fréquent	Altération de la cicatrisation	3 (1)	0 (0)
Investigations	Très fréquent	Élévation de la créatinine sanguine	30 (14)	6 (3)
	Fréquent	Élévation des ASAT (aspartate aminotransférases)	17 (8)	3 (1)
	Fréquent	Élévation des ALAT (alanine aminotransférases)	12 (6)	1 (1)

^* Les totaux par système organe ne correspondent pas nécessairement à la somme des événements indésirables individuels, car deux événements indésirables différents ou plus peuvent être rapportés par un patient dans le même système organe.

^** Les patients doivent être informés que le traitement par Torisel peut être associé à une élévation de la glycémie chez les patients diabétiques et non diabétiques.

Lymphome des cellules du manteau :

Au total, 54 patients ont été traités par Torisel selon le schéma 175/75 mg dans l'essai clinique LCM, une étude de phase 3 sur Torisel en ouvert, randomisée et à trois bras, comparant deux schémas posologiques différents du temsirolimus avec une thérapie au choix de l'investigateur, chez des patients atteints d'un lymphome des cellules du manteau en rechute et/ou réfractaire. Les résultats de cette étude de phase 3 montrent que les patients âgés (>= 65 ans) seraient plus à risque de développer certains effets indésirables, notamment : épanchement pleural, anxiété, dépression, insomnie, dyspnée, leucopénie, lymphopénie, myalgie, arthralgie, perte du goût, sensations vertigineuses, infection des voies respiratoires supérieures, mucite et rhinite.

Les effets indésirables les plus graves observés avec Torisel sont : thrombocytopénie, neutropénie, infections, pneumopathie interstitielle, perforation de l'intestin, réactions d'hypersensibilité et hyperglycémie/intolérance au glucose.

Les effets indésirables (de tous grades) les plus fréquents (>= 30 %) observés avec Torisel sont : thrombocytopénie, asthénie, anémie, diarrhées, infections bactériennes et virales^*, éruption^*, fièvre, anorexie, épistaxis, mucite, oedème^* et stomatite^*.

La fréquence des effets indésirables survenus après une dose de 175 mg de Torisel par semaine dans le LCM, par exemple infections ou thrombocytopénie de grades 3 ou 4, est supérieure à celle observée, soit à une dose de 75 mg de Torisel par semaine, soit à une chimiothérapie conventionnelle.

^* Voir le tableau ci-dessous pour d'autres termes associés à ces effets indésirables.

Cf Mises en garde et Précautions d'emploi pour des informations supplémentaires concernant les effets indésirables graves, ainsi que les mesures à prendre en cas de réactions spécifiques.

Sont énumérés ci-dessous les effets indésirables observés au cours de l'essai clinique LCM. Ne figurent dans cette liste que les événements pour lesquels il existe une suspicion raisonnable de relation causale avec le traitement par Torisel en perfusion intraveineuse.

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Les effets indésirables sont classés selon les catégories suivantes : très fréquent : >= 1/10 ; fréquent : >= 1/100 à < 1/10.

Effets indésirables dans l'essai clinique LCM :
Classes de systèmes d'organes	Fréquence	Effets indésirables	Tous les grades n (%)	Grades 3 et 4 n (%)
Infections et infestations	Très fréquent	Infections bactériennes et virales (notamment infection, cellulite/phlegmon, bronchite, sinusite, zona, herpès)^*	23 (43)	8 (15)
	Très fréquent	Pneumonie (notamment pneumopathie interstitielle)^**	8 (15)	6 (11)
	Très fréquent	Infection des voies urinaires (notamment dysurie, pollakiurie, infection des voies urinaires, miction impérieuse)^*	8 (15)	0 (0)
	Très fréquent	Pharyngite	4 (7)	0 (0)
	Très fréquent	Infection des voies respiratoires supérieures	8 (15)	0 (0)
	Fréquent	Septicémie (notamment septicémie, choc septique)^*	3 (6)	3 (6)
	Fréquent	Rhinite	5 (9)	0 (0)
	Fréquent	Folliculite	1 (2)	0 (0)
Affections hématologiques et du système lymphatique	Très fréquent	Thrombocytopénie^**	39 (72)	32 (59)
	Très fréquent	Anémie	28 (52)	11 (20)
	Très fréquent	Neutropénie^**	13 (24)	8 (15)
	Très fréquent	Leucopénie	8 (15)	4 (7)
	Très fréquent	Lymphopénie	6 (11)	4 (7)
Affections du système immunitaire	Fréquent	Réactions allergiques/d'hypersensibilité	1 (2)	0 (0)
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Très fréquent	Hypokaliémie	10 (19)	4 (7)
	Très fréquent	Anorexie	20 (37)	1 (2)
	Très fréquent	Hyperglycémie^***	6 (11)	6 (11)
	Très fréquent	Hypercholestérolémie	7 (13)	0 (0)
	Fréquent	Déshydratation	3 (6)	2 (4)
	Fréquent	Hypophosphatémie	3 (6)	0 (0)
	Fréquent	Hyperlipidémie	5 (9)	1 (2)
	Fréquent	Hypocalcémie	5 (9)	1 (2)
Affections psychiatriques	Très fréquent	Insomnie	11 (20)	0 (0)
	Très fréquent	Anxiété	8 (15)	0 (0)
	Fréquent	Dépression	5 (9)	0 (0)
Affections du système nerveux	Très fréquent	Dysgueusie	8 (15)	0 (0)
	Fréquent	Paresthésie	4 (7)	0 (0)
	Fréquent	Sensations vertigineuses	3 (6)	0 (0)
	Fréquent	Agueusie	5 (9)	0 (0)
Affections oculaires	Fréquent	Conjonctivite	4 (7)	0 (0)
Affections oculaires	Fréquent	Hémorragie oculaire	2 (4)	0 (0)
Affections vasculaires	Fréquent	Thrombose (notamment thrombose veineuse profonde, thrombose)^*	3 (6)	1 (2)
Affections vasculaires	Fréquent	Hypertension	2 (4)	0 (0)
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Très fréquent	Dyspnée	10 (19)	4 (7)
	Très fréquent	Épistaxis	19 (35)	0 (0)
	Très fréquent	Toux	14 (26)	0 (0)
	Fréquent	Pneumonie^****	2 (4)	0 (0)
Affections gastro-intestinales	Très fréquent	Douleur abdominale	11 (20)	1 (2)
	Très fréquent	Vomissements	9 (17)	0 (0)
	Très fréquent	Stomatite (notamment stomatite aphteuse, ulcération buccale, stomatite, glossite, douleur buccale)^*	16 (30)	1 (2)
	Très fréquent	Diarrhées	24 (44)	4 (7)
	Très fréquent	Nausées	14 (26)	0 (0)
	Fréquent	Perforation de l'intestin	1 (2)	1 (2)
	Fréquent	Hémorragie gastro-intestinale (notamment hémorragie gastro-intestinale, hémorragie rectale)^*	6 (11)	2 (4)
	Fréquent	Gingivite	2 (4)	0 (0)
	Fréquent	Gastrite	3 (6)	1 (2)
	Fréquent	Dysphagie	4 (7)	0 (0)
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Très fréquent	Éruption (notamment éruption, éruption pruritique, éruption maculopapulaire, éruption pustulaire, eczéma)^*	22 (41)	4 (7)
	Très fréquent	Prurit	14 (26)	2 (4)
	Très fréquent	Affections de l'ongle	8 (15)	0 (0)
	Très fréquent	Sécheresse cutanée	7 (13)	0 (0)
	Fréquent	Acné	4 (7)	0 (0)
	Fréquent	Moniliase (notamment moniliase, moniliase buccale)^*	2 (4)	0 (0)
	Fréquent	Dermatite fongique	1 (2)	0 (0)
	Fréquent	Ecchymoses	4 (7)	0 (0)
Affections musculosquelettiques et systémiques	Très fréquent	Mal de dos	7 (13)	0 (0)
	Très fréquent	Arthralgie	11 (20)	1 (2)
	Très fréquent	Myalgie (notamment crampes musculaires, crampes des jambes, myalgie)^*	9 (17)	0 (0)
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Très fréquent	OEdème (notamment oedème, oedème facial, oedème périphérique, oedème scrotal, oedème génital, oedème généralisé)^*	19 (35)	1 (2)
	Très fréquent	Asthénie	34 (63)	7 (13)
	Très fréquent	Douleur	15 (28)	1 (2)
	Très fréquent	Fièvre	21 (39)	3 (6)
	Très fréquent	Mucite	19 (35)	3 (6)
	Très fréquent	Frissons	14 (26)	1 (2)
	Fréquent	Douleur thoracique	4 (7)	0 (0)
Investigations	Fréquent	Élévation de la créatinine sanguine	4 (7)	0 (0)
	Fréquent	Élévation des ASAT (aspartate aminotransférases)	2 (4)	1 (2)
	Fréquent	Élévation des ALAT (alanine aminotransférases)	1 (2)	1 (2)

^** Les grades 3 et 4 de thrombocytopénie sont définis comme des numérations plaquettaires respectivement comprises entre 50 000 et 25 000/mm³ et < 25 000/mm³. Les grades 3 et 4 de neutropénie sont respectivement définis comme des numérations comprises entre 1000 et 500 neutrophiles/mm³ et < 500 neutrophiles/mm³.

^*** Les patients doivent être informés que le traitement par Torisel peut être associé à une augmentation de la glycémie chez les patients diabétiques et non diabétiques.

^**** Un cas de pneumonie fatale notifié chez un patient atteint de lymphome des cellules du manteau recevant 175/25 mg par semaine n'a pas été inclus dans ce tableau.

Les effets indésirables suivants ont été observés dans les essais cliniques du temsirolimus pour le carcinome rénal avancé, mais pas dans les essais cliniques pour le lymphome des cellules du manteau :: Anaphylaxie, altération de la cicatrisation, insuffisance rénale pouvant entraîner la mort, et embolie pulmonaire.

Effets indésirables pour lesquels la fréquence est indéterminée :: Réactions à type d'oedème angioneurotique chez certains patients traités de façon concomitante par du temsirolimus et des IEC.

Effets indésirables observés depuis la commercialisation :: Des cas de syndrome de Stevens-Johnson ont été rapportés chez des patients qui recevaient Torisel.; Des cas de rhabdomyolyse ont été rapportés chez des patients qui recevaient Torisel.

SURDOSAGE

Il n'existe pas de traitement spécifique d'un surdosage de Torisel par injection intraveineuse. Torisel a été administré en toute sécurité à des patients atteints d'un cancer du rein à raison de doses intraveineuses répétées de temsirolimus pouvant atteindre 220 mg/m², cependant, dans le LCM, deux administrations de 330 mg de Torisel par semaine chez un patient a entraîné un saignement rectal de grade 3 et une diarrhée de grade 2.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : Inhibiteurs de protéine kinase (code ATC : L01XE09).

Le temsirolimus est un inhibiteur sélectif de la protéine mTOR (cible de la rapamycine chez les mammifères). Le temsirolimus se lie à une protéine intracellulaire (FKBP-12), puis le complexe protéine/temsirolimus se lie à son tour à la protéine mTOR et en inhibe l'activité, qui consiste à réguler la division cellulaire. In vitro, à concentrations élevées (10 à 20 µM), le temsirolimus peut se lier à la protéine mTOR et l'inhiber en l'absence de FKBP-12. Une relation dose-effet biphasique a été observée pour l'inhibition de la croissance cellulaire. Les fortes concentrations ont entraîné une inhibition complète de la croissance cellulaire in vitro, tandis que l'inhibition médiée par le complexe FKBP-12/temsirolimus seul a entraîné une diminution d'environ 50 % de la prolifération cellulaire. L'inhibition de l'activité de la protéine mTOR se traduit, à des concentrations nanomolaires, par un retard de croissance au stade G1 des cellules tumorales traitées, et, à des concentrations micromolaires, par l'arrêt de la croissance de ces cellules au stade G1, arrêt consécutif à l'interruption sélective de la traduction des protéines régulatrices du cycle cellulaire que sont par exemple les cyclines de type D, c-myc et l'ornithine décarboxylase. Une fois l'activité de la protéine mTOR inhibée,sa capacité de phosphorylation, et par conséquent son aptitude à contrôler l'activité des facteurs de traduction des protéines (4E-BP 1 et S6K, tous deux en aval de mTOR dans la voie PI3 kinase/AKT) qui régulent la division cellulaire, se trouve bloquée.

Outre la régulation des protéines du cycle cellulaire, la protéine mTOR peut également réguler la traduction des facteurs inductibles par l'hypoxie HIF-1 et HIF-2 alpha. Ces facteurs de transcription régulent la capacité des tumeurs à s'adapter aux micro-environnements hypoxiques et à produire le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF) responsable de l'angiogenèse. L'action antitumorale du temsirolimus peut donc également résulter, du moins en partie, de sa capacité à abaisser fortement les concentrations en HIF et VEGF au sein de la tumeur ou dans le microenvironnement de celle-ci, compromettant ainsi la formation des vaisseaux sanguins qui nourrissent la tumeur.

Efficacité clinique :

Carcinome rénal :

La tolérance et l'efficacité de Torisel dans le traitement du carcinome rénal avancé (CRA) ont été étudiées dans le cadre des deux essais cliniques randomisés suivants :

Essai clinique CR 1 :

L'essai clinique CR 1 a consisté en un essai de phase 3, multicentrique, en ouvert, randomisé et à trois bras, mené chez des patients porteurs d'un carcinome rénal avancé, naïfs de tout traitement et présentant au moins 3 facteurs de risque pronostique sur les 6 présélectionnés (moins d'un an entre le diagnostic initial du carcinome rénal et la randomisation, indice de Karnofsky égal à 60 ou 70, hémoglobinémie au-dessous de la limite inférieure de la normale, calcémie corrigée supérieure à 10 mg/dl, lactate déshydrogénase > 1,5 fois la limite supérieure de la normale, plus d'un site métastatique). Le principal critère de jugement de l'étude était la survie globale (SG). Les critères secondaires étaient la survie sans progression (SSP), le taux de réponse objective (RO), le taux de bénéfice clinique, le temps jusqu'à échec thérapeutique (TET) et la survie ajustée selon la qualité de vie. Les patients ont été stratifiés en fonction de leur statut de néphrectomisés/non-néphrectomisés au sein des trois zones géographiques et se sont vu attribuer par randomisation (1/1/1) soit l'interféron alfa (IFN-alpha) en monothérapie (n = 207), soit Torisel en monothérapie (25 mg par semaine, n = 209), ou l'association IFN-alpha plus Torisel (n = 210).

Dans l'essai clinique CR 1, Torisel 25 mg a été associé à un avantage statistiquement significatif par rapport à l'IFN-alpha au niveau du critère de jugement principal, à savoir la survie globale (SG), lors de la seconde analyse intermédiaire préspécifiée (n = 446 événements, p = 0,0078). Le bras Torisel a montré un allongement de la SG médiane de 49 % comparativement au bras IFN-alpha. Quant aux critères secondaires SSP, TET et taux de bénéfice clinique, Torisel a également été associé à des avantages statistiquement significatifs par rapport à l'IFN-alpha.

L'association de Torisel 15 mg plus IFN-alpha n'a pas entraîné un allongement significatif de la survie globale par rapport à l'IFN-alpha en monothérapie, ni lors de l'analyse intermédiaire (médiane 8,4 vs 7,3 mois, risque relatif = 0,96, p = 0,6965), ni lors de l'analyse finale (médiane 8,4 vs 7,3 mois, risque relatif = 0,93, p = 0,4902). Le traitement avec l'association Torisel plus IFN-alpha a entraîné une augmentation statistiquement significative de l'incidence de certains événements indésirables de grades 3 ou 4 (perte de poids, anémie, neutropénie, thrombocytopénie, inflammation des muqueuses) comparé aux événements indésirables observés dans les bras IFN-alpha seul et Torisel seul.

Résumé des résultats d'efficacité dans l'essai clinique CR 1 Torisel :
Paramètre	Torisel n = 209	IFN-alpha n = 207	Valeur P^(a)	Risque relatif (IC 95 %)^(b)
Analyse intermédiaire préspécifiée
Survie globale médiane Mois (IC 95 %)	10,9 (8,6 ; 12,7)	7,3 (6,1 ; 8,8)	0,0078	0,73 (0,58 ; 0,92)
Analyse finale
Survie globale médiane Mois (IC 95 %)	10,9 (8,6 ; 12,7)	7,3 (6,1 ; 8,8)	0,0252	0,78 (0,63 ; 0,97)
Survie médiane sans progression par évaluation indépendante Mois (IC 95 %)	5,6 (3,9 ; 7,2)	3,2 (2,2 ; 4,0)	0,0042	0,74 (0,60 ; 0,91)
Survie médiane sans progression par évaluation de l'investigateur Mois (IC 95 %)	3,8 (3,6 ; 5,2)	1,9 (1,9 ; 2,2)	0,0028	0,74 (0,60 ; 0,90)
Réponse globale par évaluation indépendante % (IC 95 %)	9,1 (5,2 ; 13,0)	5,3 (2,3 ; 8,4)	0,1361 ^(c)	NA

IC = intervalle de confiance. NA = sans objet.

^(a) Calculée sur la base du test du log-rank stratifiée en fonction du statut de néphrectomisé/non-néphrectomisé et de la région.

^(b) Calculé sur la base du modèle de risque proportionnel de Cox stratifié en fonction du statut de néphrectomisé/non-néphrectomisé et de la région.

^(c) Calculé à l'aide du test de Cochran-Mantel-Haenszel stratifié en fonction du statut de néphrectomisé/non-néphrectomisé et de la région.

Dans l'essai clinique CR 1, 31 % des patients ayant reçu Torisel avaient plus de 65 ans. Chez les patients âgés de moins de 65 ans, la médiane de survie globale était de 12 mois (IC 95 % : 9,9-14,2) avec un risque relatif de 0,67 (IC 95 % : 0,52-0,87) par rapport à ceux traités par l'IFN-alpha. Chez les patients âgés de 65 ans et plus, la médiane de survie globale était de 8,6 mois (IC 95 % : 6,4-11,5) avec un risque relatif de 1,15 (IC 95 % : 0,78-1,68) par rapport à ceux traités par l'IFN-alpha.

Essai clinique CR 2 :

L'essai clinique CR 2 a consisté en un essai multicentrique en ambulatoire, randomisé et en double aveugle, ayant pour objectifs d'évaluer l'efficacité, la tolérance et la pharmacocinétique de trois paliers de dose de Torisel administrés à des patients porteurs d'un carcinome rénal avancé déjà traités. Le principal critère de jugement de l'efficacité était le taux de réponse objective (RO), et la SG était aussi évaluée. 111 patients ont été randomisés, dans la proportion de 1/1/1, pour recevoir 25 mg, 75 mg ou 250 mg de temsirolimus par perfusion intraveineuse une fois par semaine. Dans le bras 25 mg (n = 36), tous les patients étaient porteurs d'une forme métastatique ; 4 (11 %) d'entre eux n'avaient jamais reçu de chimio ou d'immunothérapie, 17 (47 %) avaient déjà reçu un traitement et 15 (42 %) au moins 2 traitements pour le carcinome rénal avancé. 27 (27,75 %) des patients avaient subi une néphrectomie. 24 (24,67 %) présentaient un indice de performance ECOG (pour Eastern Cooperative Oncology Group : groupe coopératif d'experts en oncologie de la côte Est des États-Unis) = 1 et 12 autres (33 %) un indice ECOG = 0.

Pour les patients traités une fois par semaine avec 25 mg de temsirolimus, la médiane de survie globale (SG) a été de 13,8 mois (IC 95 % : 9,0-18,7 mois), et la réponse objective (RO) de 5,6 % (IC 95 % : 0,7-18,7 %).

Lymphome des cellules du manteau :

La sécurité d'emploi et l'efficacité de l'administration intraveineuse (IV) de temsirolimus pour le traitement du lymphome des cellules du manteau en rechute et/ou réfractaire ont été étudiées dans l'étude clinique de phase 3 suivante.

Essai Clinique LCM :

L'essai clinique LCM consiste en un essai multicentrique en ambulatoire, en ouvert, randomisé et contrôlé, comparant deux schémas posologiques différents de temsirolimus avec une thérapie au choix de l'investigateur, chez des patients atteints de lymphome des cellules du manteau en rechute et/ou réfractaire. Étaient éligibles pour cette étude les sujets atteints de lymphome des cellules du manteau (confirmé par histologie, immunophénotype, et analyse de la cycline D1) ayant reçu 2 à 7 traitements antérieurs, dont des anthracyclines et des agents alkylants, et le rituximab (et pouvant inclure la greffe de cellules souches hématopoïétiques), et dont la maladie était en rechute et/ou réfractaire. Les sujets ont été randomisés dans la proportion 1/1/1 pour recevoir 175 mg de temsirolimus IV (3 doses hebdomadaires successives) suivi par 75 mg une fois par semaine (n = 54), 175 mg de temsirolimus IV (3 doses hebdomadaires successives) suivi par 25 mg une fois par semaine (n = 54), ou la monothérapie au choix de l'investigateur (telle que spécifiée dans le protocole ; n = 54). Les thérapies au choix de l'investigateur étaient les suivantes : gemcitabine (IV : 22 [41,5 %]), fludarabine (IV : 12 [22,6 %] ou orale : 2 [3,8 %]), chlorambucil (orale : 3 [5,7 %]), cladribine (IV : 3 [5,7 %]), étoposide (IV : 3 [5,7 %]), cyclophosphamide (orale : 2 [3,8 %]), thalidomide (orale : 2 [3,8 %]), vinblastine (IV : 2 [3,8 %]), alemtuzumab (IV : 1 [1,9 %]), et lénalidomide (orale : 1 [1,9 %]). Le critère primaire de jugement de l'étude était la survie sans progression (SSP), évaluée par un radiologue indépendant et un examen oncologique. Les critères secondaires d'efficacité étaient la survie globale (SG) et le taux de réponse objective (RO).

Les résultats de l'essai clinique LCM sont résumés dans le tableau suivant. Le temsirolimus 175/75 (175 mg de temsirolimus une fois par semaine pendant 3 semaines, suivi par 75 mg une fois par semaine) a entraîné une amélioration statistiquement significative de la SSP par rapport au choix de l'investigateur chez les patients atteints de lymphome des cellules du manteau en rechute et/ou réfractaire (risque relatif = 0,44 ; valeur p = 0,0009). La médiane de la SSP dans le groupe temsirolimus 175/75 mg (4,8 mois) a été prolongée de 2,9 mois par rapport au groupe choix de l'investigateur (1,9 mois). La survie globale a été similaire.

Sur le critère secondaire du taux de réponse objective (RO), le temsirolimus a également été associé à des avantages statistiquement significatifs par rapport au choix de l'investigateur. Les évaluations de la SSP et du taux de RO étaient basées sur une évaluation radiologique indépendante de la réponse tumorale effectuée en aveugle, en utilisant les critères définis par l'International Workshop Criteria.

Résumé des résultats d'efficacité dans l'essai clinique LCM Torisel :
Paramètre	Temsirolimus 175/75 mg n = 54	Choix de l'investigateur n = 54	Valeur p	Risque relatif (IC 97,5 %)^(a)
Survie médiane sans progression^(b) Mois (IC 97,5 %)	4,8 (3,1 ; 8,1)	1,9 (1,6 ; 2,5)	0,0009 ^(c)	0,44 (0,25 ; 0,78)
Taux de réponse objective^(b) % (IC 95 %)	22,2 (11,1 ; 33,3)	1,9 (0,0 ; 5,4)	0,0019 ^(d)	NA
Survie globale Mois (IC 95 %)	12,8 (8,6 ; 22,3)	10,3 (5,8 ; 15,8)	0,2970 ^(c)	0,78 (0,49 ; 1,24)
Taux de survie à 1 an % (IC 97,5 %)	0,47 (0,31 ; 0,61)	0,46 (0,30 ; 0,60)

^(a) Comparé au choix de l'investigateur sur la base du modèle de risque proportionnel de Cox.

^(b) L'évaluation de la maladie est basée sur une évaluation radiographique par des radiologistes indépendants et sur une évaluation des données cliniques par des oncologistes indépendants.

^(c) Comparé au choix de l'investigateur sur la base du test du log-rank.

^(d) Comparé au choix de l'investigateur seul sur la base du test exact de Fisher.

Abréviations : IC = intervalle de confiance ; NA = sans objet.

Le bras de traitement temsirolimus 175 mg (3 doses hebdomadaires successives) puis 25 mg par semaine n'a pas entraîné une augmentation significative de la SSP par rapport au choix de l'investigateur (médiane : 3,4 versus 1,9 mois ; risque relatif = 0,65 ; IC = 0,39 à 1,10 ; p = 0,0618).

Dans l'essai clinique LCM, il n'y a pas eu de différence en termes d'efficacité concernant l'âge, le sexe, l'origine ethnique, la région géographique ou les caractéristiques de la maladie à l'inclusion des patients.

PHARMACOCINÉTIQUE

Absorption :: Après administration d'une dose intraveineuse unique de 25 mg de temsirolimus chez des patients cancéreux, la Cmax moyenne dans le sang total a été de 585 ng/ml (coefficient de variation CV = 14 %) et l'ASC moyenne de 1627 ng.h/ml (CV = 26 %). Pour les patients traités par 175 mg une fois par semaine pendant 3 semaines suivi par 75 mg une fois par semaine, la Cmax estimée dans le sang total à la fin de la perfusion a été de 2457 ng/ml pendant la semaine 1, et de 2574 ng/ml pendant la semaine 3.

Distribution :: Une décroissance polyexponentielle des concentrations de temsirolimus est observée dans le sang total et sa distribution est la résultante de sa liaison préférentielle à la protéine FKBP-12 dans les cellules sanguines. La constante de dissociation (Kd) moyenne (écart type, ET) de la liaison est de 5,1 (3,0) ng/ml, soit la concentration à laquelle 50 % des sites de liaison sont occupés. La distribution du temsirolimus est dose-dépendante avec une liaison spécifique maximale moyenne (10^e, 90^e percentiles) dans les cellules sanguines de 1,4 mg (0,47 à 2,5 mg). Après une dose intraveineuse unique de 25 mg de temsirolimus, le volume de distribution à l'équilibre moyen dans le sang total de patients cancéreux est de 172 litres.

Métabolisme :: Le sirolimus, métabolite équipotent du temsirolimus, s'est avéré être le principal métabolite chez l'homme après injection intraveineuse. Les études in vitro du métabolisme du temsirolimus ont révélé la présence de sirolimus, séco-temsirolimus et séco-sirolimus, avec hydroxylation, réduction et déméthylation comme voies métaboliques supplémentaires. Après administration intraveineuse d'une dose unique de 25 mg chez des patients cancéreux, l'ASC du sirolimus s'est avérée 2,7 fois supérieure à celle du temsirolimus, la cause principale en étant la demi-vie plus longue du sirolimus.

Élimination :: Après administration intraveineuse unique d'une dose de 25 mg de temsirolimus, la clairance systémique moyenne (CV) du temsirolimus dans le sang total était de 11,4 l/h ± 2,4. Les demi-vies moyennes du temsirolimus et du sirolimus étaient respectivement de 17,7 h et 73,3 h. Après administration de temsirolimus marqué au ¹⁴C, l'excrétion était principalement dans les fèces (78 %), l'élimination rénale de la substance active et de ses métabolites représentant 4,6 % de la dose administrée. Les conjugués sulfate ou glucuronide n'étaient pas détectés dans les échantillons de fèces humaines, suggérant que la sulfatisation et la glucuronidation ne semblent pas être les voies majeures impliquées dans l'excrétion du temsirolimus. Par conséquent, les inhibiteurs de ces voies métaboliques ne devraient pas affecter l'élimination du temsirolimus. Les valeurs de la clairance plasmatique prédites par le modèle indiquent que les concentrations minimales du temsirolimus et de son métabolite, le sirolimus, étaient respectivement égales à environ 1,2 ng/ml et 10,7 ng/ml, après l'administration d'une dose de 175 mg pendant 3 semaines, puis de 75 mg pendant 3 semaines.; Il a été montré que le temsirolimus et le sirolimus sont des substrats pour la glycoprotéine-P in vitro. Les effets potentiels de l'inhibition de la glycoprotéine-P sur l'élimination du temsirolimus et du sirolimus in vivo n'ont pas été étudiés.

Inhibition des isoformes des CYP :: Dans des études in vitro sur des microsomes hépatiques humains, le temsirolimus inhibait l'activité catalytique des CYP3A4/5, CYP2D6, CYP2C9 et CYP2C8 avec des valeurs de Ki de respectivement 3,1, 1,5, 14 et 27 µM. Les valeurs d'IC50 sur l'inhibition des CYP2B6 et CYP2E1 par le temsirolimus étaient respectivement de 48 et 100 µM. En se basant sur une concentration Cmax moyenne de temsirolimus dans le sang total de 2,6 µM chez les patients LCM ayant reçu la dose de 175 mg, des interactions pourraient potentiellement survenir avec des médicaments substrats des CYP3A4/5 et CYP2D6 administrés de façon concomitante chez les patients traités par la dose de 175 mg de temsirolimus (cf Interactions). Cependant, il est peu probable que les concentrations de temsirolimus dans le sang total après une administration IV de temsirolimus puissent inhiber la clairance métabolique de médicaments substrats des CYP2C9, CYP2C8, CYP2B6 ou CYP2E1 administrés de façon concomitante.

Populations spéciales :

Insuffisance hépatique : les propriétés pharmacocinétiques du temsirolimus et du sirolimus ont été étudiées dans une étude d'escalade de doses en ouvert sur 112 sujets présentant des maladies malignes à un stade avancé et une fonction hépatique soit normale soit altérée. Pour 7 patients ayant une insuffisance hépatique sévère (classification ODWG, groupe D) et ayant reçu la dose de 10 mg de temsirolimus, l'ASC moyenne du temsirolimus était environ 1,7 fois supérieure à celle de 7 patients ayant une insuffisance hépatique légère (classification ODWG, groupe B). Pour les patients ayant une insuffisance hépatique sévère, une réduction de la dose de temsirolimus à 10 mg est recommandée afin d'obtenir des concentrations plasmatiques de temsirolimus et sirolimus (ASCsom 6580 ng × h/ml) se rapprochant de celles obtenues après une dose de 25 mg (ASCsom 7280 ng × h/ml) chez les patients ayant une fonction hépatique normale (cf Posologie et Mode d'administration, Mises en garde et Précautions d'emploi).
Sexe, poids, origine ethnique, âge :
Les propriétés pharmacocinétiques du temsirolimus et du sirolimus ne sont pas affectées significativement par le sexe des patients. Aucune différence significative n'a été constatée en comparant les données obtenues sur la population caucasienne avec celles obtenues sur les populations japonaise et noire.
Dans une analyse de données basées sur la pharmacocinétique de population, une augmentation du poids corporel (entre 38,6 et 158,9 kg) a été associée à une variation d'un facteur 2 des concentrations minimales de sirolimus dans le sang total.
Des données pharmacocinétiques du temsirolimus et du sirolimus sont disponibles pour des patients âgés jusqu'à 79 ans. L'âge ne semble pas modifier significativement les propriétés pharmacocinétiques du temsirolimus et du sirolimus.
Enfants : les études de pharmacocinétique du temsirolimus et du sirolimus n'ont pas été conduites chez les enfants.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Les effets indésirables non observés au cours des études cliniques mais constatés chez l'animal à des niveaux d'expositions comparables à l'exposition clinique voire plus faibles, et susceptibles d'être cliniquement pertinents, ont été les suivants : vacuolisation des cellules des îlots pancréatiques (rat), dégénérescence tubulaire testiculaire (souris, rat et singe), atrophie lymphoïde (souris, rat et singe), inflammation des cellules mixtes du cæcum/côlon (singe), phospholipidose pulmonaire (rat).

Des singes ont présenté une diarrhée avec inflammation de cellules mixtes du cæcum ou du côlon qui a été associée à une réponse inflammatoire et peut avoir pour origine une rupture de la flore intestinale normale.

Des réponses inflammatoires généralisées, révélées par l'augmentation des taux de fibrinogène et de neutrophiles et/ou des variations de la protidémie, ont été observées chez la souris, le rat et le singe, bien que dans certains cas, ces modifications pathologiques cliniques aient été imputées à une inflammation cutanée ou intestinale telle que décrite ci-dessus. Chez certains animaux, aucune observation clinique ni aucun remaniement histologique spécifiques n'évoquaient une inflammation.

Une batterie de tests tant in vitro (mutation bactérienne inverse sur Salmonella typhimurium et Escherichia coli, mutation directe sur cellules lymphomateuses de souris et aberrations chromosomiques sur cellules ovariennes de hamster chinois) qu'in vivo (micronucleus chez la souris) a démontré l'absence de génotoxicité du temsirolimus.

Le temsirolimus n'a fait l'objet d'aucune étude de carcinogenèse. Cependant le sirolimus, principal métabolite du temsirolimus chez l'être humain, a été carcinogène chez la souris et le rat. Les effets suivants ont été rapportés chez la souris et/ou le rat dans les études de carcinogenèse conduites : leucémie granulocytique, lymphome, adénome et carcinome hépatocellulaires, et adénome testiculaire.

Des réductions du poids des testicules et/ou des lésions histologiques (par exemple atrophies tubulaires et cellules tubulaires géantes) ont été observées chez la souris, le rat et le singe. Chez le rat, ces changements étaient accompagnés d'une réduction du poids des organes sexuels accessoires (épididymes, prostate, vésicules séminales). Les études de toxicité de la reproduction chez l'animal ont montré une fertilité diminuée et une réduction partiellement réversible de la quantité de spermatozoïdes chez le rat mâle. Les expositions chez l'animal étaient plus faibles que celles observées chez l'homme recevant des doses cliniquement pertinentes de temsirolimus.

INCOMPATIBILITÉS

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Modalités de manipulation/Élimination.

Torisel 25 mg/ml solution à diluer pour solution pour perfusion ne doit pas être ajouté directement à des solutions pour perfusion aqueuses. L'adjonction directe de Torisel 25 mg/ml solution à diluer à des solutions aqueuses entraîne la précipitation du médicament.

Veiller à toujours diluer Torisel 25 mg/ml solution à diluer pour solution pour perfusion avec le diluant fourni avant toute adjonction à une solution pour perfusion. Uniquement après la dilution initiale de Torisel 25 mg/ml solution à diluer avec 1,8 ml de diluant prélevé, Torisel doit être injecté dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %).

Après dilution, Torisel contient du polysorbate 80, connu pour augmenter le taux d'extraction du di-(2-éthylhexyl)phthalate (DEHP) à partir du chlorure de polyvinyle (PVC). Il convient de tenir compte de cette incompatibilité pendant la préparation et l'administration de Torisel. Le respect des recommandations figurant aux rubriques Posologie/Mode d'administration et Modalités de manipulation/Élimination est impératif.

Les poches et dispositifs médicaux en PVC ne doivent pas être utilisés pour l'administration de préparations contenant du polysorbate 80, car le polysorbate 80 libère du DEHP à partir du PVC.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 2 ans.

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.

Conserver les flacons à l'abri de la lumière, dans l'emballage extérieur.

Après la première dilution de Torisel 25 mg/ml solution à diluer avec 1,8 ml de diluant prélevé :: Se conserve 24 h si conservé à une température ne dépassant pas 25 °C et à l'abri de la lumière.

Après dilution supplémentaire du mélange solution à diluer-diluant dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) :: Se conserve 6 h si conservé à une température ne dépassant pas 25 °C et à l'abri de la lumière.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Pendant la manipulation et la préparation des solutions, Torisel doit être tenu à l'abri d'une lumière ambiante excessive et de la lumière du soleil.

Après dilution, Torisel contient du polysorbate 80, connu pour augmenter le taux d'extraction du di-(2-éthylhexyl)phthalate (DEHP) à partir du chlorure de polyvinyle (PVC). Par conséquent, les poches et dispositifs médicaux en PVC ne doivent pas être utilisés pour la préparation, la conservation et l'administration de solutions pour perfusions de Torisel.

Les poches et conditionnements venant au contact de Torisel doivent être fabriqués en verre, en polyoléfine ou en polyéthylène.

Dilution :

Torisel 25 mg/ml solution à diluer doit être dilué avec le diluant fourni, puis injecté dans une poche de chlorure de sodium pour perfusion, avant administration.

Note : Pour le lymphome des cellules du manteau, plusieurs flacons sont nécessaires pour chaque dose supérieure à 25 mg. Chaque flacon de Torisel doit être dilué selon les instructions ci-dessous. La quantité nécessaire de mélange solution à diluer-diluant de chaque flacon doit être réunie dans une seringue, puis injectée rapidement dans 250 ml de solution injectable de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9 %) : cf Posologie et Mode d'administration.

La préparation de la solution implique le respect du processus suivant en deux étapes, en conditions d'asepsie, conformément aux standards nationaux pour manipuler les médicaments cytotoxiques/cytostatiques :

Étape 1 (dilution de Torisel 25 mg/ml solution a diluer avec le diluant fourni) :

Prélever 1,8 ml du diluant fourni et l'injecter dans le flacon de Torisel 25 mg/ml solution à diluer qui contient 30 mg de temsirolimus (1,2 ml de solution à diluer).
Mélanger soigneusement la solution à diluer et le diluant par renversement du flacon. Un temps de repos suffisant doit permettre l'élimination des bulles d'air. La solution obtenue est transparente à légèrement trouble, incolore à jaune pâle ou jaune, totalement exempte de particules visibles.

Un flacon de 1,2 ml de Torisel 25 mg/ml solution à diluer contient 30 mg de temsirolimus : en mélangeant 1,2 ml de solution à diluer avec 1,8 ml de diluant prélevé, on obtient un volume total de 3,0 ml, et une concentration de temsirolimus de 10 mg/ml. Le mélange solution à diluer-diluant est stable à une température ne dépassant pas 25 °C pendant un maximum de 24 heures.

Étape 2 (injection du mélange solution à diluer-diluant dans une poche de chlorure de sodium pour perfusion) :

Prélever dans le flacon la quantité nécessaire de mélange solution à diluer-diluant (contenant 10 mg/ml de temsirolimus) : c'est-à-dire 2,5 ml pour une dose de 25 mg de temsirolimus.
Injecter rapidement le volume prélevé dans 250 ml de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) afin de bien mélanger.

La totalité de la solution diluée doit être mélangée par renversement de la poche ou du flacon pour perfusion afin d'éviter des secousses excessives et éviter la formation de mousse.

La solution obtenue doit être inspectée visuellement avant administration afin de déceler la présence de particules ou une coloration, chaque fois que la solution et son contenant le permettent. La solution de Torisel diluée dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) doit être conservée à l'abri d'une lumière ambiante excessive et de la lumière du soleil.

Administration :

L'administration de la solution diluée finale doit être achevée dans les six heures suivant la dilution de Torisel dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %).
Administrer la perfusion de Torisel sur une période de 30 à 60 minutes, une fois par semaine. Il est recommandé d'utiliser une pompe à perfusion pour assurer une délivrance précise du médicament.
Le matériel recommandé pour l'administration doit être constitué de verre, de polyoléfine ou de polyéthylène afin d'éviter une déperdition excessive de médicament et de réduire le taux d'extraction de DEHP. Le matériel pour perfusion doit se composer de tubulures exemptes de DEHP et de PVC, munies d'un filtre adéquat. Il est recommandé d'utiliser un filtre en ligne en polyéthersulfone avec un diamètre de pores de 5 microns ou inférieur pour éviter que des particules plus grandes que 5 microns ne soient perfusées. Si le système pour perfusion n'a pas de filtre en ligne incorporé, un filtre doit être ajouté à la fin du système (c'est-à-dire un filtre terminal ou « end-filter ») avant que la solution n'atteigne la veine du patient. Différents filtres terminaux ou « end-filters » peuvent être utilisés allant d'une taille de pores de filtre de 0,2 microns à 5 microns. Il n'est pas recommandé d'utiliser à la fois un filtre en ligne et un filtre terminal ou « end-filter ».
Après dilution, Torisel contient du polysorbate 80, connu pour augmenter le taux d'extraction de DEHP à partir du PVC. Il convient de tenir compte de ce phénomène pendant la préparation et l'administration de Torisel après reconstitution. Le respect des recommandations figurant à la rubrique Posologie/Mode d'administration est impératif.

Élimination :: Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Réservé à l'usage hospitalier.
Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie, ou aux médecins compétents en cancérologie.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
AMM	EU/1/07/424/001 ; CIP 3400957178376 (RCP rév 05.11.2010).

Collect.

Prix ou tarif de responsabilité (HT) par UCD :	UCD 9304776 (flacon) : 880.00 euros.
Inscrit sur la liste des spécialités prises en charge en sus des GHS.

PFIZER
23-25, av du Dr-Lannelongue. 75014 Paris
Tél : 01 58 07 30 00
Info médic : Tél : 01 58 07 34 40

Liste Des Sections Les Plus Importantes :