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DIACOMIT®

stiripentol

FORMES et PRÉSENTATIONS

Gélule à 250 mg (rose) et à 500 mg (blanche) : Piluliers de 60, boîtes unitaires.
Poudre pour suspension buvable (cristalline ; rose pâle) à 250 mg et à 500 mg : Sachets, boîtes de 60.

COMPOSITION

Gélule :	p gélule
Stiripentol (DCI)	250 mg
ou	500 mg

Excipients (communs) : povidone K 29/32, glycolate d'amidon sodique (type A), stéarate de magnésium. Enveloppe : gélatine, dioxyde de titane E 171, érythrosine E 127 (gél à 250 mg), indigotine E 132 (gél à 250 mg). Calibrage : n° 2 (gél à 250 mg), et n° 0 (gél à 500 mg).

Teneur en sodium : 0,16 mg/gél à 250 mg ; 0,32 mg/gél à 500 mg.

Poudre pour suspension buvable :	p sachet
Stiripentol (DCI)	250 mg
ou	500 mg

Excipients (communs) : povidone K 29/32, glycolate d'amidon sodique (type A), sirop de glucose anhydre, érythrosine E 127, dioxyde de titane E 171, aspartam E 951, arôme tutti frutti (contient du sorbitol), carmellose sodique, hyétellose.

Teneur en sodium : 0,11 mg/sach pdre à 250 mg ; 0,22 mg/sach pdre à 500 mg.

Teneur en aspartam : 2,5 mg/sach pdre à 250 mg ; 5 mg/sach pdre à 500 mg.

Teneur en sirop de glucose anhydre : 500 mg/sach pdre à 250 mg ; 1000 mg/sach pdre à 500 mg.

Teneur en sorbitol : 2,4 mg/sach pdre à 250 mg ; 4,8 mg/sach pdre à 500 mg.

INDICATIONS

Diacomit est indiqué en association au valproate de sodium et au clobazam dans le traitement des convulsions tonicocloniques généralisées chez des patients atteints d'une épilepsie myoclonique sévère du nourrisson (EMSN, syndrome de Dravet) et insuffisamment contrôlées par l'association clobazam/valproate de sodium.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Diacomit doit être uniquement administré sous la supervision d'un pédiatre ou d'un neuropédiatre expérimentés dans le diagnostic et le traitement de l'épilepsie du nourrisson et de l'enfant.
La gélule doit être déglutie intacte avec un verre d'eau, au cours d'un repas.
La poudre doit être ajoutée à un verre d'eau et prise immédiatement après mélange au cours du repas.
La dose de Diacomit est calculée en mg par kg de poids corporel.
La dose quotidienne peut être administrée en deux ou trois prises.
L'instauration du traitement par Diacomit en association au clobazam et au valproate de sodium doit être faite avec une augmentation progressive de la dose pendant trois jours jusqu'à celle recommandée de 50 mg/kg/jour. Cette dose est recommandée sur la base des données disponibles d'études cliniques et a été la seule évaluée lors des études pivots de Diacomit (cf Pharmacodynamie).
Aucune donnée clinique ne permet d'affirmer la sécurité d'emploi de Diacomit à une dose quotidienne supérieure à 50 mg/kg/jour.
Aucune donnée clinique ne permet de recommander l'utilisation de Diacomit en monothérapie dans le traitement du syndrome de Dravet.

Adaptation de la dose des autres antiépileptiques associés à Diacomit :

Malgré l'absence de données pharmacologiques exhaustives sur des interactions médicamenteuses potentielles, les recommandations suivantes concernant la modification de la posologie des autres antiépileptiques associés à Diacomit sont données sur la base de l'expérience clinique.

Clobazam : Lors des études pivots, la dose de clobazam au moment de l'instauration de Diacomit était de 0,5 mg/kg/jour administrée habituellement en deux prises par jour. Cette dose quotidienne a été réduite de 25 % par semaine en cas de signes cliniques d'effets indésirables ou de surdosage en clobazam (somnolence, hypotonie et irritabilité chez les jeunes enfants). L'administration conjointe de Diacomit chez des enfants atteints d'un syndrome de Dravet a augmenté d'environ deux ou trois la concentration plasmatique du clobazam et d'environ cinq celle du norclobazam.
Valproate de sodium : Le potentiel d'interaction médicamenteuse entre Diacomit et le valproate de sodium est considéré comme modéré. De ce fait, aucune modification de la posologie du valproate de sodium n'est nécessaire en cas d'association de Diacomit, sauf pour des raisons de tolérance clinique. Lors des études pivots, la dose quotidienne de valproate de sodium a été réduite d'environ 30 % par semaine en cas d'effets indésirables digestifs tels qu'une anorexie et une perte de poids.

Anomalies des examens biologiques :: En cas d'anomalies de la numération-formule sanguine ou de paramètres fonctionnels hépatiques, la décision clinique de poursuivre l'administration de Diacomit ou d'en adapter la dose en même temps que celle du clobazam et du valproate de sodium doit être prise au cas par cas en prenant en compte les bénéfices et risques cliniques éventuels (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Effets des aliments :: Diacomit doit toujours être administré avec des aliments, car il se dégrade rapidement dans un milieu acide (par exemple exposition à l'acidité gastrique si l'enfant est à jeun).; Diacomit ne doit pas être administré avec du lait ou des produits laitiers (yaourts, fromages blancs, etc.), une boisson gazeuse, du jus de fruit ou des aliments et boissons contenant de la caféine ou de la théophylline.

Effet de la formulation :: La forme sachet a une Cmax légèrement supérieure à celle des gélules ; les deux formes ne sont donc pas bioéquivalentes. Il est recommandé, si le remplacement d'une forme par une autre est nécessaire, que cela soit fait sous surveillance clinique, au cas où des problèmes de tolérance surviendraient (cf Pharmacocinétique).

Enfants âgés de moins de trois ans :: Les études pivots de Diacomit ont été menées chez des enfants âgés de trois ans et plus, atteints d'une EMSN. La décision clinique d'administrer Diacomit chez un enfant de moins de trois ans atteint d'une EMSN doit être prise au cas par cas, en tenant compte des bénéfices et risques cliniques potentiels. Chez ces enfants plus jeunes, un traitement d'appoint par Diacomit ne doit être instauré qu'après la confirmation clinique du diagnostic d'EMSN (cf Pharmacodynamie). Les données sur l'administration de Diacomit chez des enfants de moins de 12 mois sont limitées.

Insuffisant hépatique ou rénal :: Diacomit n'est pas recommandé chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique et/ou rénale (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
Antécédents de psychose sous forme d'épisodes délirants.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

La carbamazépine, la phénytoïne et le phénobarbital ne doivent pas être associés à Diacomit dans le traitement du syndrome de Dravet. La dose quotidienne de clobazam et/ou de valproate de sodium doit être réduite en cas d'apparition d'effets indésirables sous traitement par Diacomit (cf Posologie et Mode d'administration).
En raison de la fréquence des effets indésirables digestifs (anorexie, diminution de l'appétit, nausées, vomissements) lors d'un traitement par Diacomit et valproate de sodium, le taux de croissance des enfants recevant cette association doit être surveillé étroitement.
Une neutropénie peut être associée à l'administration de Diacomit, clobazam et valproate de sodium. La numération-formule sanguine doit être vérifiée avant l'instauration du traitement par Diacomit. Sauf si la situation clinique l'indique autrement, la numération-formule doit être vérifiée tous les six mois.
La fonction hépatique doit être vérifiée avant l'instauration du traitement par Diacomit. Sauf si la situation clinique l'indique autrement, la fonction hépatique doit être vérifiée tous les six mois.
Diacomit n'est pas recommandé chez les patients présentant une altération de la fonction rénale et/ou hépatique, en raison de l'absence de données cliniques spécifiquement obtenues chez ces patients.
Le stiripentol est un inhibiteur des isoenzymes 2C19, 3A4 et 2D6 du système du cytochrome P450, et peut fortement augmenter les concentrations des médicaments métabolisés par celles-ci et accroître le risque d'effets indésirables (cf Interactions). Des études menées in vitro suggèrent que le métabolisme de phase 1 du stiripentol est catalysé par les isoenzymes CYP1A2, CYP2C19 et CYP3A4, et sans doute par d'autres enzymes. La prudence est recommandée en cas d'association du stiripentol avec d'autres médicaments pouvant inhiber ou activer une ou plusieurs de ces enzymes.
Les études cliniques pivots n'ont pas inclus d'enfants âgés de moins de trois ans. En conséquence, un suivi attentif des enfants âgés de six mois à trois ans est recommandé lors d'un traitement par Diacomit.
Diacomit poudre pour suspension buvable en sachet contient de l'aspartam, qui est une source de phénylalanine et peut donc être nocif chez les sujets phénylcétonuriques. Les patients présentant un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (affection rare) ne doivent pas prendre ce médicament, car la formulation contient du glucose. Une petite quantité de sorbitol est présente parmi les composants d'aromatisation, et les patients atteints d'une intolérance congénitale au fructose ne doivent donc pas prendre ce médicament.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses : Interactions médicamenteuses potentielles affectant le stiripentol :

L'influence des autres antiépileptiques sur la pharmacocinétique du stiripentol est mal établie.
L'effet des macrolides et des antifongiques azolés, qui sont des inhibiteurs et des substrats connus de l'iso-enzyme CYP 3A4, sur le métabolisme du stiripentol n'est pas connu. L'effet du stiripentol sur le métabolisme de ces médicaments n'est pas non plus connu.
Des études menées in vitro suggèrent que le métabolisme de phase 1 du stiripentol est catalysé par les isoenzymes CYP1A2, CYP2C19 et CYP3A4, et sans doute par d'autres enzymes. La prudence est recommandée en cas d'association du stiripentol avec d'autres médicaments pouvant inhiber ou activer une ou plusieurs de ces enzymes.

Effets du stiripentol sur les iso-enzymes du cytochrome P450 :

Ces interactions ont été pour la plupart partiellement confirmées par des études in vitro et des essais cliniques. L'augmentation des concentrations à l'état d'équilibre lors de l'administration conjointe de Diacomit, du valproate de sodium et du clobazam est similaire chez l'adulte et l'enfant, mais la variabilité interindividuelle est importante.
Aux concentrations thérapeutiques, le stiripentol inhibe significativement plusieurs iso-enzymes du CYP450, par exemple 2C19, 2D6 et 3A4. Des interactions pharmacocinétiques d'origine métabolique peuvent donc être attendues avec d'autres médicaments. Ces interactions peuvent résulter en une augmentation des concentrations systémiques de ces substances actives, ce qui peut accroître leurs effets pharmacologiques, mais également leurs effets indésirables.
La prudence est indispensable quand les circonstances cliniques nécessitent l'association du stiripentol à des médicaments métabolisés par les iso-enzymes CYP 2C19 (par exemple citalopram ou oméprazole) ou 3A4 (par exemple inhibiteurs de la protéase du VIH, antihistaminiques tels que astémizole et chlorphéniramine, antagonistes calciques, statines, contraceptifs oraux, codéine), en raison d'une augmentation du risque d'effets indésirables (voir dans la présente rubrique des informations supplémentaires concernant les antiépileptiques). Un contrôle des concentrations plasmatiques ou des effets indésirables est recommandé. Une adaptation de la dose peut être nécessaire.
Une administration conjointe avec des substrats de l'iso-enzyme CYP 3A4 dont l'indice thérapeutique est étroit doit être évitée en raison d'une forte augmentation du risque d'effets indésirables sévères.
Les données sur l'inhibition potentielle de l'iso-enzyme CYP 1A2 sont limitées, et des interactions avec la théophylline et la caféine ne peuvent donc être exclues. La prise conjointe de ces substances avec le stiripentol n'est pas recommandée. Cette mise en garde ne concerne pas uniquement des produits pharmaceutiques, mais également un grand nombre d'aliments et de produits alimentaires proposés pour les enfants (boissons de type cola par exemple), qui contiennent des quantités significatives de caféine, ou le chocolat, qui contient des traces de théophylline.
Le stiripentol ayant inhibé l'iso-enzyme CYP 2D6 in vitro à des concentrations identiques à celles cliniquement obtenues dans le plasma, son association à des médicaments métabolisés par cette même iso-enzyme peut se traduire par des interactions métaboliques. Il s'agit notamment des produits suivants : bêtabloquants (propranolol, carvédilol, timolol), antidépresseurs (fluoxétine, paroxétine, sertraline, imipramine, clomipramine), antipsychotiques (halopéridol) et analgésiques (codéine, dextrométhorphane, tramadol). Il peut être nécessaire d'adapter la dose des médicaments métabolisés par l'iso-enzyme CYP 2D6 quand cette dose est individuellement ajustée.

Potentiel d'interaction du stiripentol avec d'autres médicaments :

En l'absence de données cliniques disponibles, la prudence est nécessaire avec les interactions cliniquement pertinentes suivantes avec le stiripentol :

Déconseillées : (A éviter, sauf si strictement nécessaires.)

Alcaloïdes de l'ergot de seigle (ergotamine, dihydroergotamine) : ergotisme avec possibilité de nécrose des extrémités (inhibition de l'élimination hépatique des alcaloïdes de l'ergot de seigle).
Cisapride, halofantrine, pimozide, quinidine, bépridil : accroissement du risque de troubles du rythme cardiaque, et notamment de torsades de pointes.
Immunosuppresseurs (tacrolimus, ciclosporine, sirolimus) : augmentation de la concentration sanguine des immunosuppresseurs (diminution de leur métabolisme hépatique).
Statines (atorvastatine, simvastatine, etc.) : augmentation du risque d'effets indésirables dose-dépendants tels qu'une rhabdomyolyse (diminution du métabolisme hépatique de l'hypocholestérolémiant).

Nécessitant des précautions d'emploi :

Midazolam, triazolam, alprazolam : les concentrations plasmatiques des benzodiazépines peuvent augmenter en raison d'une diminution du métabolisme hépatique de ces produits, ce qui se traduit par une sédation excessive.
Théophylline, caféine : les concentrations plasmatiques de théophylline et de caféine peuvent augmenter en raison d'une inhibition du métabolisme hépatique de ces substances, ce qui peut aboutir à des manifestations de toxicité. Ces associations doivent être évitées.
Chlorpromazine : le stiripentol potentialise l'effet dépresseur central de la chlorpromazine.
Effets sur d'autres antiépileptiques : l'inhibition des iso-enzymes 2C19 et 3A4 du CYP450 peut provoquer des interactions pharmacocinétiques avec les produits suivants en inhibant leur métabolisme hépatique : phénobarbital, primidone, phénytoïne, carbamazépine, clobazam (cf Posologie et Mode d'administration), valproate de sodium (cf Posologie et Mode d'administration), diazépam (augmentation de la myorelaxation), éthosuximide et tiagabine. Les conséquences sont une augmentation de la concentration plasmatique de ces anticonvulsivants avec risque de surdosage. Un contrôle des concentrations plasmatiques des autres anticonvulsivants associés au stiripentol, avec une adaptation éventuelle de leur dose, est recommandé.
Topiramate :
Lors de l'autorisation temporaire d'utilisation de Diacomit en France, le topiramate a été associé à Diacomit, au clobazam et au valproate de sodium chez 41 % des 230 patients. Aucune des observations cliniques effectuées dans ce groupe de patients n'a suggéré qu'une modification de la dose ou du schéma d'administration du topiramate était nécessaire en cas d'administration concomitante de stiripentol.
Une compétition entre le stiripentol et le topiramate pour l'inhibition de l'iso-enzyme CYP 2C19 ne devrait pas se produire, car elle nécessiterait une concentration plasmatique de topiramate 5 à 15 fois plus élevée que celle obtenue à la posologie standard recommandée de ce produit.
Lévétiracétam : le métabolisme hépatique du lévétiracétam est restreint, et aucune interaction pharmacocinétique d'origine métabolique entre ce produit et le stiripentol n'est donc à prévoir.

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Risque lié à l'épilepsie et aux antiépileptiques en général :: Des études indiquent que la prévalence des malformations congénitales est deux à trois fois plus élevée chez les enfants nés d'une mère épileptique que dans la population générale, où elle est d'environ 3 %. Bien que d'autres facteurs, dont l'épilepsie, puissent contribuer, les données disponibles suggèrent que cette augmentation est largement due au traitement. Une prévalence plus élevée des malformations congénitales a été également notée dans la population traitée par polythérapie.; Un traitement antiépileptique efficace ne doit cependant pas être interrompu en cas de grossesse, car l'aggravation de l'épilepsie peut être nocive pour la mère comme pour le foetus.

Risque lié à Diacomit :: Aucune donnée n'est disponible quant à l'exposition de femmes enceintes au stiripentol. Les études menées chez l'animal n'ont indiqué aucun effet nocif direct ou indirect sur la gestation, le développement foetal, la mise bas ou le développement postnatal aux doses non toxiques pour les mères (cf Sécurité préclinique). En raison de l'indication de Diacomit, l'administration de ce produit au cours d'une grossesse ou chez une femme apte à procréer est improbable. La décision clinique d'administrer Diacomit chez une femme enceinte doit être prise au cas par cas en prenant en compte les bénéfices et risques potentiels. La prudence est nécessaire en cas de prescription de ce produit à une femme enceinte. Les femmes aptes à procréer recevant le stiripentol doivent utiliser une méthode efficace de contraception.

Pendant une grossesse :: Un traitement anticonvulsivant efficace par Diacomit ne doit pas être interrompu en cas de grossesse, car l'aggravation de l'épilepsie peut être nocive pour la mère comme pour le foetus.

En l'absence d'étude sur l'excrétion dans le lait de femme, et considérant que le stiripentol passe librement du plasma dans le lait chez la chèvre, l'allaitement n'est pas recommandé pendant le traitement. Si le traitement par Diacomit est maintenu pendant l'allaitement, le nourrisson allaité doit être étroitement surveillé à la recherche d'effets indésirables.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Les patients atteints d'une EMSN ne paraissent pas à même de conduire des véhicules ou d'utiliser des machines, en raison de la nature de cette maladie et des effets de l'administration chronique d'anticonvulsivants.
Diacomit peut provoquer des sensations vertigineuses et une ataxie pouvant affecter l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients traités par Diacomit ne doivent pas conduire de véhicule ni utiliser de machines.

EFFETS INDÉSIRABLES

La classification des événements indésirables en fonction de leur fréquence est la suivante : très fréquent (>= 1/10), fréquent (>= 1/100, < 1/10), peu fréquent (>= 1/1000, < 1/100), rare (>= 1/10 000, < 1/1000), très rare (< 1/10 000, dont cas isolés), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par classe d'appareil ou d'organe (terminologie MedDRA), et par ordre de sévérité décroissante.
Affections hématologiques et du système lymphatique :

Fréquent : Neutropénie. Une neutropénie persistante sévère disparaît habituellement de façon spontanée après l'arrêt de Diacomit.

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Très fréquent : Anorexie, diminution de l'appétit, perte de poids (particulièrement en cas d'association au valproate de sodium).

Affections psychiatriques :

Très fréquent : Insomnie.
Fréquent : Agressivité, irritabilité, troubles du comportement, comportement opposant, hyperexcitabilité, troubles du sommeil.

Affections du système nerveux :

Très fréquent : Somnolence, ataxie, hypotonie, dystonie.
Fréquent : Hyperkinésie.

Affections oculaires :

Peu fréquent : Diplopie (en cas d'administration concomitante avec la carbamazépine).

Affections gastro-intestinales :

Fréquent : Nausées, vomissements.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Peu fréquent : Photosensibilité, éruption, allergie cutanée, urticaire.

Troubles généraux :

Peu fréquent : Fatigue.

Investigations :

Fréquent : Augmentation de la gammaGT (notamment en cas d'association à la carbamazépine et au valproate de sodium).
Rare : Anomalies des tests de l'exploration fonctionnelle hépatique.

De nombreux effets indésirables décrits ci-dessus sont souvent dus à une augmentation des concentrations plasmatiques d'autres anticonvulsivants (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Interactions) et peuvent régresser à la suite d'une réduction de la dose de ces produits.

SURDOSAGE

Aucune donnée n'est disponible quant à un surdosage clinique. Le traitement est symptomatique (en unité de soins intensifs).

PHARMACODYNAMIE

Groupe pharmacothérapeutique : Autres antiépileptiques (code ATC : N03AX17).

Chez l'animal, le stiripentol antagonise les convulsions induites par un choc électrique, le pentétrazol et la bicuculline. Chez les rongeurs, le stiripentol paraît augmenter les concentrations cérébrales de l'acide gamma-aminobutyrique (GABA), principal neurotransmetteur inhibiteur dans le cerveau des mammifères. Ce phénomène semble dû à l'inhibition du captage du GABA dans les synaptosomes et/ou à celle de la GABA-transaminase. Des études ont également montré que le stiripentol augmentait la transmission médiée par le récepteur GABA-A dans l'hippocampe du rat immature et augmentait la durée moyenne d'ouverture (mais non la fréquence) des canaux chlorures de ce même récepteur par un mécanisme similaire à celui des barbituriques. En raison d'interactions pharmacocinétiques, le stiripentol potentialise l'effet d'autres anticonvulsivants tels que carbamazépine, valproate de sodium, phénytoïne, phénobarbital et de nombreuses benzodiazépines. Le second effet du stiripentol est principalement basé sur une inhibition de plusieurs iso-enzymes du CYP 450, notamment 3A4 et 2C19, intervenant dans le métabolisme hépatique des autres antiépileptiques.

Les études pivots de Diacomit ont été menées chez des enfants âgés de trois ans et plus, et présentant une EMSN.

Un programme d'autorisation temporaire d'utilisation a été mené en France chez des enfants âgés d'au moins 6 mois, car le diagnostic de syndrome de Dravet peut être posé avec confiance à cet âge chez certains patients. La décision clinique d'administrer Diacomit à un enfant de moins de trois ans atteint d'une EMSN doit être prise au cas par cas en tenant compte des bénéfices et risques potentiels (cf Posologie et Mode d'administration).

Un essai randomisé et contrôlé contre placebo a évalué le stiripentol en association à d'autres antiépileptiques chez 41 enfants atteints d'une EMSN. Après une phase initiale d'un mois, le placebo (n = 20) ou le stiripentol (n = 21) a été associé au valproate de sodium et au clobazam pendant une période en double insu de deux mois. Les patients ont ensuite reçu le stiripentol en ouvert. La réponse a été définie comme une diminution de plus de 50 % de la fréquence des convulsions cloniques (ou tonicocloniques) au cours du second mois de la période en double insu comparativement à la phase initiale. Le nombre des répondeurs a été de 15 (71 %) dans le groupe stiripentol (dont 9 totalement exempts de crises cloniques ou tonicocloniques) contre seulement 1 (5 %) dans le groupe placebo, sans disparition totale des crises (IC 95 % ; stiripentol : 52,1-90,7 ; placebo : 0-14,6). L'IC 95 % de la différence a été de 42,2-85,7. La modification en pourcentage par rapport à la phase initiale a été plus élevée sous stiripentol (- 69 %) que sous placebo (+ 7 %, p < 0,0001). Des effets indésirables de sévérité modérée (somnolence, diminution de l'appétit) ont été observés chez 21 patients du groupe stiripentol contre 8 du groupe placebo, mais ont disparu chez 12 des 21 patients sous stiripentol après une réduction de la dose des deux autres antiépileptiques conjointement administrés (Chiron et al, Lancet, 2000).

Ce médicament a obtenu une « autorisation conditionnelle ». Cela signifie que de nouvelles données sur ce médicament sont attendues, en particulier quant à l'efficacité du stiripentol en association à d'autres antiépileptiques à la dose maximale tolérée. Une étude est en cours en ce domaine. L'Agence européenne du médicament (EMEA) examinera chaque année les nouvelles informations sur le produit et le présent RCP sera actualisé si nécessaire.

PHARMACOCINÉTIQUE

Les propriétés pharmacocinétiques suivantes du stiripentol ont été déterminées chez des volontaires sains et des patients adultes.

Absorption/Biodisponibilité :: Le stiripentol est rapidement absorbé. Il atteint sa concentration plasmatique maximale au bout d'environ 1,5 heure. La biodisponibilité absolue du stiripentol est inconnue en raison de l'absence d'une formulation intraveineuse permettant de la déterminer. Le stiripentol est bien absorbé par voie orale car la majorité d'une dose administrée par cette voie est excrétée dans l'urine.

Distribution :: Le stiripentol se lie fortement aux protéines plasmatiques circulantes (environ 99 %).

Élimination :: L'exposition systémique au stiripentol augmente de façon beaucoup plus que proportionnelle à la dose administrée. La clairance plasmatique du stiripentol diminue fortement aux doses élevées, passant d'environ 40 l/kg/jour avec 600 mg/jour à environ 8 l/kg/jour avec 2400 mg/jour. La clairance du stiripentol diminue lors d'administrations répétées, sans doute en raison d'une inhibition des iso-enzymes du cytochrome P450 responsables du métabolisme de ce produit. La demi-vie d'élimination a été de 4,5 à 13 heures et a augmenté avec la dose.

Métabolisme :: Le stiripentol subit un métabolisme intensif ; 13 métabolites différents ont été identifiés dans l'urine. Les processus métaboliques principaux sont une déméthylénation et une glycuronidation, mais les enzymes qui en sont responsables n'ont pas encore été identifiées avec précision.; Sur la base des études menées in vitro, les principales isoenzymes du cytochrome P450 hépatique impliquées dans le métabolisme de phase 1 sont vraisemblablement CYP1A2, CYP2C19 et CYP3A4.

Excrétion :: Le stiripentol est essentiellement éliminé par voie rénale. Les métabolites urinaires du stiripentol représentent la majorité (73 %) d'une dose orale unique, dont 13 à 24 % sont retrouvés dans les fèces sous forme inchangée.

Biodisponibilité/Bioéquivalence :: La biodisponibilité relative entre les gélules et la poudre pour suspension buvable en sachet a été étudiée chez des hommes sains après une administration orale unique de 1000 mg. Les deux formes étaient équivalentes en termes d'AUC mais pas en termes de Cmax. La Cmax du sachet était légèrement plus élevée (23 %) comparativement à la gélule et ne répondait pas aux critères de bioéquivalence. Le Tmax était similaire pour les deux formes. Une surveillance clinique est recommandée en cas de remplacement de la forme gélule par la forme poudre pour suspension buvable.

Étude de pharmacocinétique en population pédiatrique :: Une étude de pharmacocinétique a été réalisée chez 35 enfants atteints du syndrome de Dravet traités par du stiripentol associé au valproate et au clobazam, 2 médicaments ne modifiant pas la pharmacocinétique du stiripentol. L'âge médian des patients était de 7,3 ans (intervalle : 1 à 17,6 ans) et la dose médiane de stiripentol administrée était de 45,4 mg/kg/j (intervalle : 27,1 à 89,3 mg/kg/j) en 2 ou 3 prises quotidiennes.; Les données s'ajustaient à un modèle mono-compartimental ayant une absorption et une élimination d'ordre 1. La constante d'absorption Ka estimée dans cette population était de 2,08 h-1 (déviation standard = 122 %). La clairance et le volume de distribution étaient corrélés au poids suivant un modèle allométrique, avec des exposants de 0,433 et 1 pour une augmentation du poids de 10 à 60 kg respectivement, la clairance orale apparente passant de 2,60 à 5,65 l/h et le volume de distribution apparent passant de 32,0 à 191,8 l. En conséquence, la demi-vie d'élimination augmentait de 8,5 h (pour un poids de 10 kg) à 23,5 h (pour 60 kg).

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Les études toxicologiques menées chez l'animal (rat, singe, souris) n'ont révélé aucun profil constant de toxicité, à l'exception d'une augmentation du volume du foie associée à une hypertrophie hépatocellulaire et survenue aux fortes doses de stiripentol chez les rongeurs comme chez les non rongeurs. Cette observation semble imputable à une réponse adaptative à une charge métabolique hépatique élevée.

Le stiripentol n'a pas été tératogène chez le rat et le lapin. Lors d'une étude chez la souris, mais non lors de plusieurs autres études similaires, une faible incidence de fentes palatines a été observée à une dose toxique pour les mères (800 mg/kg/jour). Ces études ont été menées chez la souris et le lapin avant l'introduction des directives de Bonnes Pratiques de laboratoire. Les études des effets sur la fertilité, les capacités reproductives et le développement pré et post-natal chez le rat n'ont révélé aucune observation particulière, à l'exception d'une diminution mineure de la survie des petits allaités par des mères présentant des manifestations de toxicité du stiripentol à la dose de 800 mg/kg/jour (cf Fertilité/Grossesse/Allaitement). Les études du potentiel génotoxique n'ont décelé aucune activité mutagène ou clastogène. Les résultats des études du potentiel cancérogène ont été négatifs chez le rat. Chez la souris, seule une faible augmentation de l'incidence des adénomes et carcinomes hépatiques a été observée chez les animaux traités par 200 ou 600 mg/kg/jour pendant 78 semaines, mais non chez ceux ayant reçu 60 mg/kg/jour. Cette observation n'est pas considérée comme indiquant un potentiel tumorigène chez les patients traités, en raison de l'absence de génotoxicité du stiripentol et de la sensibilité particulière bien connue du foie de la souris à la formation de tumeurs en présence d'une induction des enzymes hépatiques.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 3 ans.

Conserver dans le conditionnement original afin de protéger de la lumière.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Pas d'exigence particulière.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Médicament soumis à prescription initiale hospitalière semestrielle réservée aux spécialistes en pédiatrie ou en neurologie. Renouvellement non restreint.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

AMM	EU/1/06/367/002 ; CIP 3400937832212 (2007, RCP rév 13.12.2010) gél 250 mg.
	EU/1/06/367/005 ; CIP 3400937832502 (2007, RCP rév 13.12.2010) gél 500 mg.
	EU/1/06/367/008 ; CIP 3400937832960 (2007, RCP rév 13.12.2010) pdre p susp buv 250 mg.
	EU/1/06/367/011 ; CIP 3400937833271 (2007, RCP rév 13.12.2010) pdre p susp buv 500 mg.
Mis sur le marché en 2007.


Prix :	185.06 euros (60 gélules à 250 mg).
	360.20 euros (60 gélules à 500 mg).
	185.06 euros (60 sachets de poudre à 250 mg).
	360.20 euros (60 sachets de poudre à 500 mg).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.

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