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VACCIN CERVARIX®

vaccin Papillomavirus Humain (types 16 et 18) recombinant, avec adjuvant, adsorbé

FORMES et PRÉSENTATIONS

Suspension injectable^* IM : Seringue préremplie de 0,5 ml + 1 aiguille, boîte unitaire. ^* Suspension trouble blanche. Durant le stockage, un fin dépôt blanc avec un surnageant incolore et limpide peut être observé.

COMPOSITION

	p dose (0,5 ml)
Protéine L1 de Papillomavirus Humain⁽¹⁾ de type 16⁽²⁾⁽³⁾⁽⁴⁾	20 µg
Protéine L1 de Papillomavirus Humain⁽¹⁾ de type 18⁽²⁾⁽³⁾⁽⁴⁾	20 µg

Excipients : chlorure de sodium, phosphate monosodique dihydraté, eau ppi. ⁽¹⁾ Papillomavirus Humain = HPV.

⁽²⁾ Avec adjuvant AS04 contenant du 3-O-desacyl-4'-monophosphoryl lipide A (MPL)³ : 50 µg.

⁽³⁾ Adsorbé sur hydroxyde d'aluminium hydraté Al(OH)₃ : 0,5 mg Al³⁺ au total.

⁽⁴⁾ Protéine L1 sous forme de pseudoparticules virales non infectieuses produites par la technique de l'ADN recombinant avec un système d'expression utilisant le baculovirus et les cellules Hi-5 Rix4446 dérivées de Trichoplusia ni.

INDICATIONS

Cervarix est un vaccin pour la prévention des lésions précancéreuses du col de l'utérus et du cancer du col de l'utérus dus à certains types oncogènes de Papillomavirus Humains (HPV). Cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Pharmacodynamie pour des informations importantes concernant les données soutenant cette indication.
L'indication est basée sur la démonstration de l'efficacité chez les femmes âgées de 15 à 25 ans vaccinées avec Cervarix et sur l'immunogénicité du vaccin chez les jeunes filles et les femmes âgées de 10 à 25 ans.
Cervarix doit être administré selon les recommandations officielles.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Posologie :

Le schéma de vaccination recommandé comporte 3 doses administrées selon le schéma suivant : 0, 1, 6 mois.

Si une flexibilité du schéma de vaccination est nécessaire, la deuxième dose peut être administrée entre 1 et 2,5 mois après la première dose, et la troisième dose entre 5 et 12 mois après la première dose.

La nécessité d'une dose de rappel n'a pas été établie (cf Pharmacodynamie).

Il est recommandé aux sujets qui ont reçu une première dose de Cervarix de terminer le schéma de vaccination en 3 doses avec Cervarix (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Population pédiatrique :: Cervarix n'est pas recommandé chez les filles de moins de 10 ans en raison de l'insuffisance de données de tolérance et d'immunogénicité dans cette population.

Mode d'administration :

Cervarix doit être administré par voie intramusculaire dans la région deltoïdienne (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Interactions).

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients.
L'administration de Cervarix doit être différée chez les sujets souffrant d'une maladie fébrile aiguë sévère. Cependant la présence d'une infection mineure telle qu'un rhume n'est pas une contre-indication à la vaccination.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

La décision de vacciner une femme doit prendre en compte son risque d'avoir été précédemment exposée aux HPV et le bénéfice potentiel de la vaccination.
Comme avec tous les vaccins injectables, il est recommandé de toujours disposer d'un traitement médical approprié et d'assurer une surveillance pour le cas rare où surviendrait une réaction anaphylactique suivant l'administration du vaccin.
Une syncope (évanouissement) peut survenir après toute vaccination, voire même avant, en particulier chez les adolescents, comme réaction psychogène à l'injection. Ceci peut s'accompagner de plusieurs signes neurologiques comme un trouble transitoire de la vision, des paresthésies et des mouvements tonicocloniques des membres durant la phase de récupération. Il est important que des mesures soient mises en place afin d'éviter des blessures en cas d'évanouissement.
Cervarix ne doit en aucun cas être administré par voie intravasculaire ou intradermique. Il n'existe pas de donnée disponible sur l'administration de Cervarix par voie sous-cutanée.
Comme avec les autres vaccins administrés par voie intramusculaire, Cervarix doit être administré avec précaution chez les sujets présentant une thrombocytopénie ou un trouble de la coagulation, en raison du risque de saignement qui peut survenir lors de l'administration intramusculaire du vaccin chez ces sujets.
Comme pour tout vaccin, une réponse immunitaire protectrice peut ne pas être obtenue chez tous les sujets vaccinés.
Cervarix protège uniquement contre les maladies dues aux HPV de types 16 et 18 et dans une certaine mesure contre les maladies provoquées par certains autres types d'HPV oncogènes apparentés (cf Pharmacodynamie). Par conséquent, les mesures appropriées de précaution vis-à-vis des maladies sexuellement transmissibles doivent continuer à être prises.
Cervarix doit être utilisé uniquement en prévention et n'a pas d'effet sur les infections HPV en cours ni sur des maladies cliniques préexistantes dues aux HPV. Cervarix n'a pas démontré d'effet thérapeutique. Le vaccin n'est donc pas indiqué pour le traitement du cancer du col de l'utérus ou des néoplasies intraépithéliales cervicales (CIN). Il n'est pas non plus destiné à prévenir la progression d'autres lésions préexistantes associées aux HPV ou d'autres infections déjà présentes dues aux HPV vaccinaux ou non vaccinaux (cf Pharmacodynamie : Efficacité chez les femmes ayant une infection prouvée par HPV 16 ou HPV 18 à l'entrée dans l'étude).
La vaccination ne remplace pas le dépistage en routine du cancer du col de l'utérus. Etant donné qu'aucun vaccin n'est efficace à 100 % et que Cervarix ne protège pas contre tous les types d'HPV ou contre les infections déjà existantes dues aux HPV, le dépistage en routine du cancer du col de l'utérus reste très important et doit suivre les recommandations locales.
La durée de la protection n'a pas encore été totalement établie. Le calendrier et la nécessité de dose(s) de rappel n'ont pas été établis.
Il n'y a pas de données sur l'utilisation de Cervarix chez les sujets qui présentent une altération de la réponse immunitaire comme, par exemple, les sujets infectés par le VIH ou ceux recevant un traitement immunosuppresseur. Comme avec les autres vaccins, une réponse immunitaire satisfaisante peut ne pas être obtenue chez ces sujets.
On ne dispose d'aucune donnée de tolérance, immunogénicité ou efficacité pour permettre l'interchangeabilité de Cervarix avec d'autres vaccins HPV.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :
Dans toutes les études cliniques, les sujets qui avaient reçu des immunoglobulines ou des produits sanguins au cours des 3 mois précédant la première dose de vaccin ont été exclus.

Utilisation avec d'autres vaccins :: Cervarix peut être administré simultanément avec un vaccin combiné de rappel diphtérique (d), tétanique (T) et coquelucheux (acellulaire) avec ou sans valence poliomyélitique inactivée (P) [vaccins dTca, dTca-P], sans qu'il y ait d'interférence cliniquement pertinente avec la réponse en anticorps vis-à-vis de chacun des antigènes de l'un ou l'autre vaccin. Une tendance à une plus faible moyenne géométrique des titres (MGT) en anticorps anti-HPV-16 et anti-HPV-18 a été observée lors de l'administration séquentielle du vaccin combiné dTca-P puis un mois après de Cervarix comparativement à l'administration de Cervarix seul. La pertinence clinique de cette observation n'est pas connue.; Cervarix peut être administré de façon concomitante avec un vaccin combiné contre l'hépatite A (vaccin inactivé) et contre l'hépatite B (ADNr) [Twinrix] ou avec un vaccin contre l'hépatite B (ADNr) [Engerix B].; L'administration concomitante de Cervarix et de Twinrix (vaccin hépatite A/hépatite B) n'a montré aucune interférence cliniquement significative sur la réponse en anticorps vis-à-vis des antigènes HPV et hépatite A. La moyenne géométrique des concentrations en anticorps anti-HBs a été significativement plus faible après cette administration simultanée, mais la pertinence clinique de cette observation n'est pas connue étant donné que les taux de séroprotection sont restés inchangés. Le pourcentage de sujets ayant atteint une concentration en anticorps anti-HBs >= 10 mUI/ml a été de 98,3 % après vaccination concomitante et de 100 % après vaccination par Twinrix seul. Des résultats similaires ont été observés lorsque Cervarix était administré de façon concomitante avec Engerix B avec 97,9 % des sujets qui atteignaient une concentration anti-HBS >= 10 mUI/ml comparé à 100 % des sujets lorsqu'Engerix B était administré seul.; Si Cervarix est coadministré avec un autre vaccin injectable, les vaccins doivent toujours être administrés en des sites d'injection différents.

Utilisation avec des hormones contraceptives :: Dans les études cliniques d'efficacité, environ 60 % des femmes ayant reçu Cervarix prenaient des contraceptifs hormonaux. Il n'a pas été démontré que la contraception hormonale a un impact sur l'efficacité de Cervarix.

Utilisation de traitements immunosuppresseurs systémiques :: Comme avec les autres vaccins, il est possible qu'une réponse satisfaisante ne soit pas obtenue chez les patients recevant un traitement immunosuppresseur.

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Aucune étude spécifique utilisant ce vaccin chez la femme enceinte n'a été réalisée. Cependant lors du programme de développement clinique, un total de 3993 grossesses a été rapporté incluant 2009 femmes qui avaient reçu Cervarix. De manière générale, les proportions des issues de grossesses (par exemple nouveau-né normal, nouveau-né anormal incluant les anomalies congénitales, naissance prématurée et fausse couche) ont été comparables, quel que soit le groupe vacciné, Cervarix ou autre.
Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects sur la fertilité, la gestation, le développement embryonnaire ou foetal, la parturition ou le développement postnatal (cf Sécurité préclinique).
Ces données sont insuffisantes pour recommander l'utilisation de Cervarix pendant la grossesse. La vaccination doit donc être reportée après le terme de la grossesse.
L'effet sur les nourrissons allaités de l'administration de Cervarix chez leurs mères n'a pas été évalué dans des études cliniques.
Cervarix ne doit être utilisé pendant l'allaitement que si les avantages potentiels l'emportent sur les risques éventuels.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.

EFFETS INDÉSIRABLES

Essais cliniques :

Dans les études cliniques, qui ont inclus des filles et des femmes âgées de 10 à 72 ans (parmi lesquelles 79,2 % étaient âgées de 10 à 25 ans au moment de l'inclusion), Cervarix a été administré à 16 142 sujets tandis que 13 811 sujets ont reçu le produit contrôle. Ces sujets ont été suivis pendant toute la durée de l'étude pour détecter des événements indésirables graves. Dans un sous-groupe prédéfini de sujets (Cervarix = 8130 versus contrôle = 5786), les événements indésirables ont été suivis durant les 30 jours suivant chaque injection.

L'effet indésirable le plus fréquemment observé après l'administration du vaccin a été une douleur au site d'injection survenue après administration de 78 % de l'ensemble des doses. La majorité de ces effets a été d'intensité légère à modérée et de courte durée.

Les effets indésirables considérés comme étant au moins possiblement liés à la vaccination ont été classés selon leur fréquence.

Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (>= 1/10), fréquent (>= 1/100 et < 1/10), peu fréquent (>= 1/1000 et < 1/100).

Infections et infestations :

Peu fréquent : Infection des voies respiratoires supérieures.

Affections du système nerveux :

Très fréquent : Céphalées.
Peu fréquent : Sensation vertigineuse.

Affections gastro-intestinales :

Fréquent : Troubles gastro-intestinaux incluant nausées, vomissements, diarrhée et douleur abdominale.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Fréquent : Démangeaisons/prurit, éruption cutanée, urticaire.

Affections musculosquelettiques et systémiques :

Très fréquent : Myalgie.
Fréquent : Arthralgie.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

Très fréquent : Réactions au site d'injection incluant douleur, rougeur, gonflement ; fatigue.
Fréquent : Fièvre (>= 38 °C).
Peu fréquent : Autres réactions au site d'injection telle qu'induration, paresthésie locale.

Le profil de tolérance observé chez les sujets avec une infection (antérieure ou en cours) par HPV a été semblable à celui observé chez les sujets qui avaient un test ADN négatif pour les HPV oncogènes ou qui étaient séronégatifs pour les anticorps anti-HPV 16 et anti-HPV 18.

Surveillance post-commercialisation :

Étant donné que ces événements ont été notifiés de manière spontanée, il n'est pas possible d'estimer leur fréquence de façon fiable.

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Adénopathie.

Affections du système immunitaire :

Réactions allergiques (incluant des réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes), oedème de Quincke.

Affections du système nerveux :

Syncope ou réaction vasovagale à l'injection, parfois accompagnées de mouvements tonicocloniques (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

SURDOSAGE

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : Vaccins Papillomavirus, (code ATC : J07BM02)

Mécanisme d'action :: Cervarix est un vaccin recombinant non infectieux avec adjuvant, préparé à partir de pseudoparticules virales (VLP pour Virus Like Particles) hautement purifiées de la principale protéine L1 de la capside des HPV oncogènes de types 16 et 18. Puisque les VLP ne contiennent pas d'ADN viral, elles ne peuvent pas infecter les cellules, ni se multiplier, ni provoquer de maladie. Les études chez l'animal ont montré que l'efficacité des vaccins VLP L1 résulte principalement d'une réponse immunitaire à médiation humorale.; Les HPV de types 16 et HPV 18 sont estimés responsables d'environ 70 % des cancers du col de l'utérus. D'autres types d'HPV oncogènes peuvent aussi être responsables de cancers du col de l'utérus (environ 30 %). Les HPV de types 45, 31 et 33 sont les 3 types d'HPV non vaccinaux le plus fréquemment identifiés dans les carcinomes épidermoïdes du col de l'utérus (12,1 %) et dans les adénocarcinomes (8,5 %).; Le terme « lésions précancéreuses du col de l'utérus » dans la rubrique Indications correspond aux néoplasies intraépithéliales cervicales de haut grade (CIN2/3).

Études cliniques :

L'efficacité de Cervarix a été évaluée dans deux études cliniques de phase II et III randomisées, contrôlées, en double aveugle, qui ont inclus un total de 19 778 femmes âgées de 15 à 25 ans.

L'étude de phase II (étude 001/007) a inclus seulement des femmes qui :

avaient un test ADN négatif pour les HPV oncogènes des types 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 et 68 ;
étaient séronégatives pour HPV 16 et HPV 18 et ;
avaient une cytologie normale.

Le critère principal d'efficacité était l'infection incidente par HPV 16 et/ou HPV 18. L'infection persistante à 12 mois a été évaluée en tant que critère supplémentaire d'efficacité.

L'étude de phase III (étude 008) a inclus des femmes sans sélection préalable vis-à-vis de la présence d'une infection par HPV, c'est-à-dire sans tenir compte de leur cytologie et de leur statut HPV (sérologie ou test ADN) à l'inclusion.

Le critère principal d'efficacité était les CIN2+ (CIN2/3 ou AIS) associés à HPV 16 et/ou HPV 18 (HPV 16/18). Dans les essais cliniques, les néoplasies intraépithéliales (CIN) de grades 2 et 3 (CIN2/3) et l'adénocarcinome in situ (AIS) ont été utilisés comme marqueurs de substitution du cancer du col de l'utérus.

Les critères secondaires d'efficacité ont inclus l'infection persistante à 6 et à 12 mois.

Il a également été démontré que l'infection persistante durant au moins 6 mois est un marqueur de substitution pertinent du cancer du col de l'utérus.

Efficacité prophylactique contre l'infection par HPV 16/18 dans la population non infectée par des HPV oncogènes :: Les femmes (N = 1113) ont été vaccinées dans l'étude 001 et évaluées au plan de l'efficacité jusqu'au mois 27. Un sous-groupe de femmes (N = 776) vaccinées dans l'étude 001 a été suivi dans l'étude 007 jusqu'à 6,4 ans (environ 77 mois) après la première dose (suivi moyen de 5,9 ans). Dans l'étude 001, il y a eu cinq cas d'infection persistante à 12 mois par HPV 16/18 (4 par HPV 16 ; 1 par HPV 18) dans le groupe contrôle et un cas par HPV 16 dans le groupe vaccin. Dans l'étude 007, l'efficacité de Cervarix contre les infections persistantes à 12 mois par HPV 16/18 a été de 100 % (IC à 95 % : 80,5 ; 100). Il y a eu seize cas d'infection persistante par HPV 16 et cinq cas d'infection persistante par HPV 18, tous dans le groupe contrôle.

Efficacité prophylactique vis-à-vis des HPV 16 et 18 chez les femmes non infectées par HPV 16 et/ou HPV 18 :

Dans l'étude HPV-008, les analyses principales d'efficacité ont été conduites sur la cohorte « According to Protocol » (selon protocole) [cohorte ATP : incluant les femmes ayant reçu 3 doses de vaccin, avec, pour le type d'HPV considéré dans l'analyse, un test ADN négatif ainsi qu'une sérologie négative au mois 0 et un test ADN négatif au mois 6]. Cette cohorte a inclus des femmes avec une cytologie normale ou de bas grade à l'inclusion et a seulement exclu les femmes avec une cytologie de haut grade (0,5 % de la population totale). L'évaluation du nombre de cas pour la cohorte ATP a commencé au jour 1 suivant la troisième dose de vaccin.

Globalement, 74 % des femmes incluses étaient naïves à la fois vis-à-vis de HPV 16 et HPV 18 (c'est-à- dire ADN négatives et séronégatives à l'inclusion).

La durée moyenne de suivi des femmes dans l'étude HPV-008 a été d'environ 39 mois après la première dose de vaccin dans la population TVC et de 35 mois après la troisième dose dans la cohorte ATP.

L'efficacité du vaccin vis-à-vis du critère principal CIN2/3 ou AIS est présentée dans le tableau 1. Dans une analyse supplémentaire, l'efficacité de Cervarix a été évaluée vis-à-vis des CIN3 ou des AIS associés aux HPV 16/18.

Tableau 1 : Efficacité du vaccin contre les lésions de haut grade du col de l'utérus associées aux HPV 16/18 (cohorte ATP)
Critère HPV-16/18	ATP⁽¹⁾
	Cervarix (N = 7344)	Contrôle (N = 7312)	Efficacité % (IC à 96,1 %)
	n⁽²⁾	n	Efficacité % (IC à 96,1 %)
CIN2/3 ou AIS	4	56	92,9 % (79,9 ; 98,3)
CIN3 ou AIS	2	10	80,0 % (0,3 ; 98,1)

N = nombre de sujets inclus dans chaque groupe ; n = nombre de cas.

⁽¹⁾ ATP : inclut les femmes ayant reçu trois doses de vaccin avec, pour le type d'HPV considéré dans l'analyse (HPV 16 ou HPV 18), un test ADN négatif et une sérologie négative au mois 0 et un test ADN négatif au mois 6.

⁽²⁾ Incluant trois cas de CIN2/3 ou d'AIS et 2 cas de CIN3 ou d'AIS dans lesquels un autre type d'HPV oncogène a été identifié dans la lésion en même temps qu'HPV 16 ou 18. Ces cas sont exclus dans l'analyse d'attribution des types d'HPV (voir ci-dessous).

Pour les cas impliquant plusieurs types d'HPV, afin de distinguer le(s) type(s) d'HPV le plus probablement responsable(s) de la lésion (attribution des types d'HPV), une analyse complémentaire a pris en compte les types d'HPV détectés par PCR (Polymerase Chain Reaction) dans au moins un des deux prélèvements cytologiques précédents, en plus des types détectés dans la lésion. Cette analyse post-hoc a exclu les cas (dans le groupe vaccin comme dans le groupe contrôle) qui n'ont pas été considérés comme étant imputables à des infections par HPV 16 ou HPV 18 acquises au cours de l'étude.

Sur la base de cette analyse post-hoc d'attribution des types d'HPV, il y a eu un cas de CIN2/3 ou d'AIS dans le groupe vaccin contre cinquante-trois cas dans le groupe contrôle (efficacité 98,1 % [IC à 96,1 % : 88,4 ; 100]) et zéro cas de CIN3 ou d'AIS dans le groupe vaccin contre huit cas dans le groupe contrôle (efficacité 100 % [IC à 96,1 % : 36,4 ; 100]).

De plus, une efficacité statistiquement significative du vaccin a été démontrée vis-à-vis des CIN2/3 ou des AIS associés individuellement à HPV 16 et à HPV 18.

L'efficacité du vaccin vis-à-vis des CIN1 associés aux HPV 16/18 dans la cohorte ATP a été de 94,1 % (IC à 96,1 % : 83,4 ; 98,5). L'efficacité du vaccin vis-à-vis des CIN1/2/3 ou des AIS associés aux HPV 16/18 dans la cohorte ATP a été de 91,7 % (IC à 96,1 % : 82,4 ; 96,7).

L'efficacité du vaccin dans la cohorte ATP vis-à-vis des critères virologiques (infection persistante à 6 et à 12 mois) associés aux HPV 16/18 est présentée dans le tableau 2.

Tableau 2 : Efficacité du vaccin vis-à-vis des critères virologiques associés aux HPV 16/18 (cohorte ATP)
Critère HPV-16/18	ATP⁽¹⁾
	Cervarix	Contrôle	Efficacité % (IC à 96,1 %)
	n/N	n/N	Efficacité % (IC à 96,1 %)
Infection persistante à 6 mois	29/7177	488/7122	94,3 % (91,5 ; 96,3)
Infection persistante à 12 mois	20/7035	227/6984	91,4 % (86,1 ; 95,0)

N = nombre de sujets inclus dans chaque groupe ; n = nombre de cas.

Efficacité vis-à-vis d'HPV 16/18 chez les femmes ayant une infection prouvée par HPV 16 ou HPV 18 à l'inclusion dans l'étude :: Il n'a pas été démontré de protection contre la maladie due aux types d'HPV pour lesquels les sujets étaient ADN HPV positifs à l'inclusion dans l'étude. Cependant, les sujets qui étaient déjà infectés (test ADN HPV positif) avant la vaccination par l'un des types d'HPV du vaccin ont été protégés des manifestations cliniques dues à l'autre type d'HPV du vaccin.

Efficacité vis-à-vis des HPV 16 et 18 chez les femmes avec et sans infection ou maladie antérieure :

La population totale vaccinée (TVC : Total Vaccinated Cohort) a inclus tous les sujets ayant reçu au moins une dose de vaccin, quels que soient leur statut ADN HPV, leur cytologie et leur statut sérologique à l'inclusion. Cette cohorte a inclus des femmes avec ou sans infection par HPV en cours et/ou antérieure. L'évaluation du nombre de cas pour la population TVC a commencé au jour 1 suivant la première dose de vaccin.

L'évaluation de l'efficacité est inférieure dans la population TVC car cette cohorte inclut les femmes ayant des infections/lésions préexistantes, sur lesquelles Cervarix n'est pas supposé avoir un impact. La population TVC est proche de la population générale des femmes de 15 à 25 ans.

L'efficacité du vaccin vis-à-vis des lésions cervicales de haut grade associées aux HPV 16/18 dans la population TVC est présentée dans le tableau 3.

Tableau 3 : Efficacité du vaccin vis-à-vis des lésions cervicales de haut grade associées aux HPV 16/18 (population TVC)
Critère HPV-16/18	TVC⁽¹⁾
	Cervarix (N = 8667)	Contrôle (N = 8682)	Efficacité % (IC à 96,1 %)
	n	n	Efficacité % (IC à 96,1 %)
CIN2/3 ou AIS	82	174	52,8 % (37,5 ; 64,7)
CIN3 ou AIS	43	65	33,6 % (< 0 ; 56,9)

N = nombre de sujets inclus dans chaque groupe ; n = nombre de cas.

⁽¹⁾ TVC : inclut tous les sujets vaccinés (ayant reçu au moins une dose de vaccin) quels que soient leur statut ADN HPV, leur cytologie et leur statut sérologique à l'inclusion. Cette cohorte inclut des femmes ayant des infections/lésions préexistantes.

L'efficacité du vaccin vis-à-vis des critères virologiques (infection persistante à 6 et à 12 mois) associés aux HPV 16/18 dans la population TVC est présentée dans le tableau 4.

Tableau 4 : Efficacité du vaccin vis-à-vis des critères virologiques associés aux HPV 16/18 (population TVC)
Critère HPV-16/18	TVC⁽¹⁾
	Cervarix	Contrôle	Efficacité % (IC à 96,1 %)
	n/N	n/N	Efficacité % (IC à 96,1 %)
Infection persistante à 6 mois	498/8856	1103/8859	56,4 % (51,3 ; 61,1)
Infection persistante à 12 mois	327/8625	610/8648	47,3 % (39,2 ; 54,4)

N = nombre de sujets inclus dans chaque groupe ; n = nombre de cas.

⁽¹⁾ TVC : inclut tous les sujets vaccinés (ayant reçu au moins une dose de vaccin) quels que soient leur statut ADN HPV, leur cytologie et leur statut sérologique à l'inclusion.

Impact global du vaccin sur le fardeau des maladies du col de l'utérus dues aux HPV :

Dans l'étude HPV-008, l'incidence des lésions cervicales de haut grade a été comparée entre le groupe placebo et le groupe vaccin, quel que soit le type d'ADN HPV dans la lésion. L'efficacité du vaccin a été démontrée vis-à-vis des lésions cervicales de haut grade dans les populations TVC et TVC-naïve (tableau 5).

La population TVC-naïve est un sous-groupe de la population TVC ; elle inclut les femmes qui, à l'inclusion, avaient une cytologie normale, un test ADN HPV négatif pour les 14 types d'HPV oncogènes et qui étaient séronégatives vis-à-vis d'HPV 16 et HPV 18.

Tableau 5 : Efficacité du vaccin vis-à-vis des lésions cervicales de haut grade quel que soit le type d'ADN HPV dans la lésion
	Cervarix		Contrôle		Efficacité % (IC à 96,1 %)
	N	Cas	N	Cas	Efficacité % (IC à 96,1 %)
CIN2/3 ou AIS
TVC-naïve⁽¹⁾	5449	33	5436	110	70,2 (54,7 ; 80,9)
TVC⁽²⁾	8667	224	8682	322	30,4 (16,4 ; 42,1)
CIN3 ou AIS
TVC-naïve⁽¹⁾	5449	3	5436	23	87,0 (54,9 ; 97,7)
TVC⁽²⁾	8667	77	8682	116	33,4 (9,1 ; 51,5)

N = nombre de sujets inclus dans chaque groupe

⁽¹⁾ TVC-naïve : inclut tous les sujets vaccinés (ayant reçu au moins une dose de vaccin) qui, à l'inclusion, avaient une cytologie normale, un test ADN HPV négatif pour les 14 types d'HPV oncogènes et qui étaient séronégatifs vis-à-vis d'HPV 16 et HPV 18.

⁽²⁾ TVC : inclut tous les sujets vaccinés (ayant reçu au moins une dose de vaccin) quels que soient leur statut ADN HPV, leur cytologie et leur statut sérologique à l'inclusion.

Cervarix a diminué les procédures d'excision cervicale (conisations) [incluant les conisations à l'anse diathermique ou au bistouri et les procédures au laser] de 68,8 % (IC à 96,1 % : 50,0 ; 81,2) dans la population TVC-naïve et de 24,7 % (IC à 96,1 % : 7,4 ; 38,9) dans la population TVC.

Efficacité due à une protection croisée :

L'efficacité de Cervarix en terme de protection croisée vis-à-vis des critères histopathologiques et virologiques (infection persistante) a été évaluée dans l'étude HPV-008 pour les 12 types d'HPV oncogènes non vaccinaux. L'étude n'était assez puissante pour évaluer l'efficacité contre les maladies dues à un type d'HPV donné. L'analyse vis-à-vis du critère principal a été biaisée par de multiples co-infections dans les lésions CIN2+. Contrairement aux critères histopathologiques, les critères virologiques sont moins biaisés par des infections multiples.

Une protection croisée a été démontrée vis-à-vis de tous les critères (infection persistante 6 et 12 mois, CIN2/3 ou AIS) et dans toutes les cohortes de l'étude pour seulement HPV 31. Une efficacité vaccinale a aussi été démontrée pour HPV 33 et HPV 45 vis-à-vis de l'infection persistante à 6 mois dans toutes les cohortes de l'étude.

L'efficacité du vaccin vis-à-vis de l'infection persistante à 6 mois et des CIN2/3 ou des AIS associés à chacun des types d'HPV oncogènes non vaccinaux est présentée dans le tableau 6 (cohorte ATP).

Tableau 6 : Efficacité du vaccin pour les types d'HPV oncogènes non vaccinaux
ATP⁽¹⁾
Type d'HPV	Infection persistante à 6 mois
	Cervarix	Contrôle	Efficacité % (IC à 96,1 %)
	n	n	Efficacité % (IC à 96,1 %)
Types apparentés au HPV de type 16 (espèce A9) :
HPV 31	45	199	77,5 % (68,3 ; 84,4)
HPV 33	55	100	45,1 % (21,7 ; 61,9)
HPV 35	55	43	- 28,4 % (< 0 ; 17,2)
HPV 52	293	315	7,4 % (< 0 ; 22)
HPV 58	111	101	- 10,3 % (< 0 ; 17,7)
Types apparentés au HPV de type 18 (espèce A7) :
HPV 39	147	149	1,0 % (< 0 ; 22,7)
HPV 45	19	79	76,1 % (59,1 ; 86,7)
HPV 59	56	59	4,8 % (< 0 ; 36,4)
HPV 68	138	134	- 3,1 % (< 0 ; 20,3)
Autres types :
HPV 51	304	354	14,5 % (< 0 ; 27,4)
HPV 56	182	174	- 5,0 % (< 0 ; 16,1)
HPV 66	168	178	5,7 % (< 0 ; 24,9)

ATP⁽¹⁾
Type d'HPV	CIN2/3 ou AIS
	Cervarix	Contrôle	Efficacité % (IC à 96,1 %)
	n	n	Efficacité % (IC à 96,1 %)
Types apparentés au HPV de type 16 (espèce A9) :
HPV 31	2	25	92,0 % (66,0 ; 99,2)
HPV 33	12	25	51,9 % (< 0 ; 78,9)
HPV 35	1	6	83,3% (< 0 ; 99,7)
HPV 52	12	14	14,3 % (< 0 ; 65,4)
HPV 58	6	17	64,5% (1,5 ; 89,2)
Types apparentés au HPV de type 18 (espèce A7) :
HPV 39	3	10	69,8 % (< 0 ; 95,2)
HPV 45	0	4	100 % (< 0 ; 100)
HPV 59	1	4	74,9 % (< 0 ; 99,6)
HPV 68	5	11	54,4 % (< 0 ; 88,4)
Autres types :
HPV 51	10	27	62,9 % (18,0 ; 84,7)
HPV 56	4	10	59,9 % (< 0 ; 91,5)
HPV 66	4	10	60,0 % (< 0 ; 91,6)

N = nombre de cas.

Les limites de l'intervalle de confiance (IC) encadrant les valeurs de l'efficacité du vaccin ont été calculées. Quand la valeur zéro est incluse, c'est-à-dire quand la limite inférieure de l'IC est < 0, l'efficacité n'est pas considérée comme statistiquement significative.

⁽¹⁾ ATP : inclut les femmes ayant reçu trois doses de vaccin, avec, pour le type d'HPV considéré dans l'analyse, un test ADN négatif et une sérologie négative au mois 0 et un test ADN négatif au mois 6.

Immunogénicité :

Réponse immunitaire à Cervarix après primovaccination :: Il n'a pas été défini pour les vaccins HPV de taux minimum d'anticorps protecteur contre les CIN de grade 2 ou 3 ou contre l'infection persistante due aux types HPV contenus dans le vaccin.; La réponse en anticorps anti-HPV 16 et anti-HPV 18 a été mesurée en utilisant un test direct ELISA spécifique à chaque type (version 2, méthodologie MedImmune, modifié par GSK) et connu pour être corrélé au test de neutralisation utilisant des pseudovirions (PBNA : Pseudovirion-Based Neutralisation Assay).; L'immunogénicité induite par trois doses de Cervarix a été évaluée chez 5303 jeunes filles et femmes âgées de 10 à 55 ans.; Dans les études cliniques, plus de 99 % des sujets initialement séronégatifs ont eu une séroconversion après la troisième dose aux HPV à la fois de types 16 et 18. La moyenne géométrique des titres (MGT) en IgG induites par le vaccin était largement au-dessus des titres observés chez les femmes qui avaient été précédemment infectées mais qui avaient éliminé l'infection (infection naturelle). Les sujets initialement séropositifs et séronégatifs ont atteint des taux similaires après vaccination.

Persistance de la réponse immunitaire à Cervarix :: L'étude 001/007 (qui a inclus des femmes âgées de 15 à 25 ans au moment de la vaccination) a évalué la réponse immunitaire contre les HPV 16 et les HPV 18 jusqu'à 76 mois après l'administration de la première dose de vaccin. Dans l'étude 023 (sous-groupe de l'étude 001/007), l'évaluation de la réponse immunitaire a continué jusqu'à 101 mois. 87 sujets dans le groupe vacciné avaient des données d'immunogénicité à l'intervalle (M95-M101) après la première dose de vaccin avec un suivi médian de 7,9 ans. Parmi ces sujets, 100 % des femmes (IC 95% : 95,8 ; 100) sont restées séropositives vis-à-vis d'HPV 16 et HPV 18 selon le test Elisa.; Les MGTs en IgG induites par le vaccin pour, à la fois, HPV 16 et HPV 18, présentaient un pic au mois 7 et diminuaient ensuite pour atteindre un plateau à partir du mois 18 jusqu'à l'intervalle (M95-M101) avec des MGTs (test Elisa) pour HPV 16 et HPV 18 au moins encore 10 fois supérieures aux MGTs observées (test Elisa) chez les femmes qui avaient éliminé une infection naturelle par HPV.; Dans l'étude 008, l'immunogénicité jusqu'au mois 36 a été similaire à la réponse observée dans l'étude 001. Un profil cinétique similaire a été observé pour les anticorps neutralisants.; Dans une autre étude clinique (étude 014) réalisée chez des femmes âgées de 15 à 55 ans, la séroconversion a été obtenue chez tous les sujets vis-à-vis des deux types d'HPV 16 et 18 après la troisième dose (au mois 7). Les MGT étaient cependant moins élevées chez les femmes de plus de 25 ans. Cependant tous les sujets sont restés séropositifs vis-à-vis des deux types tout au long de la phase de suivi (jusqu'au mois 18) maintenant des taux d'anticorps à des niveaux nettement supérieurs à ceux observés après une infection naturelle.

Existence d'une réponse anamnestique (mémoire immunitaire) :: Dans l'étude 024 (un sous-groupe de l'étude 001/007), une dose additionnelle de Cervarix a été administrée à 65 sujets à un intervalle moyen de 6,8 ans après la première dose de vaccin. Une réponse immunitaire anamnestique vis-à-vis d'HPV 16 et d'HPV 18 (mesurée par le test ELISA) a été observée 1 semaine et 1 mois après cette dose additionnelle ; les MGT 1 mois après cette dose additionnelle dépassaient les MGT observées 1 mois après la primovaccination en trois doses.

Extrapolation de l'efficacité de Cervarix des jeunes femmes adultes aux adolescentes :: Dans les deux études cliniques réalisées chez les filles et les adolescentes de 10 à 14 ans, la séroconversion a été obtenue chez tous les sujets vis-à-vis des deux types d'HPV 16 et 18 après la troisième dose (au mois 7) avec une MGT au moins deux fois plus élevée que celle des femmes âgées de 15 à 25 ans. L'efficacité de Cervarix chez les filles âgées de 10 à 14 ans a été déduite de ces données d'immunogénicité.

PHARMACOCINÉTIQUE

L'évaluation des propriétés pharmacocinétiques n'est pas requise pour les vaccins.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de sécurité pharmacologique, toxicité avec une dose unique et/ou avec des doses répétées, tolérance locale, fertilité, toxicité embryologique, foetale et postnatale (jusqu'à la fin de la période de lactation), n'ont pas révélé de risque particulier dans l'espèce humaine.

Les données sérologiques suggèrent un passage des anticorps anti-HPV 16 et anti-HPV 18 dans le lait durant la période de lactation chez le rat. Cependant, on ne sait pas si les anticorps induits par la vaccination sont excrétés dans le lait maternel humain.

INCOMPATIBILITÉS

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 4 ans.

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

Ne pas congeler.

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière.

Cervarix doit être administré dès que possible après avoir été sorti du réfrigérateur. Cependant les données de stabilité obtenues indiquent que Cervarix en présentation monodose reste stable et peut être administré s'il a été conservé hors du réfrigérateur au maximum trois jours à des températures comprises entre 8 °C et 25 °C, ou bien au maximum un jour à des températures comprises entre 25 °C et 37 °C.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Durant le stockage de la seringue, un fin dépôt blanc avec un surnageant incolore et limpide peut être observé. Ceci n'est pas un signe de détérioration.

Avant administration, le contenu de la seringue doit être inspecté visuellement, avant et après agitation, pour détecter la présence éventuelle de toute particule étrangère et/ou altération de l'aspect physique. Si l'un ou l'autre cas est observé, jeter le vaccin.

Le vaccin doit être bien agité avant utilisation.

Instructions pour l'administration du vaccin présenté en seringue préremplie :

En tenant le corps de la seringue d'une main (en évitant de tenir le piston), dévisser l'embout protecteur de la seringue en le tournant dans le sens inverse des aiguilles d'une montre.
Pour fixer l'aiguille sur la seringue, visser l'aiguille dans le sens des aiguilles d'une montre sur la seringue jusqu'à sentir un blocage.
Enlever le protège aiguille, ce qui à l'occasion peut être un peu difficile.
Administrer le vaccin.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

AMM	EU/1/07/419/004 ; CIP 3400938164237 (RCP rév 21.02.2011).

Prix :

111.82 euros (1 seringue).

Remb Séc soc à 65 % chez les jeunes filles âgées de 14 ans et les jeunes filles et jeunes femmes âgées de 15 à 23 ans qui n'auraient pas eu de rapports sexuels, ou au plus tard, dans l'année suivant le début de leur vie sexuelle.

Collect.

Titulaire de l'AMM : GlaxoSmithKline Biologicals SA, rue de l'Institut 89, B-1330 Rixensart, Belgique.

Laboratoire GlaxoSmithKline
100, route de Versailles. 78163 Marly-le-Roi cdx
Tél : 01 39 17 80 00
Info médic :
Tél : 01 39 17 84 44. Fax : 01 39 17 84 45
Pharmacovigilance : Tél : 01 39 17 80 16

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