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SIKLOS®

hydroxycarbamide

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé pelliculé sécable à 1000 mg (de forme allongée, marqué par trois entailles sur chaque face, peut être divisé en quatre parties égales ; blanc) : Flacon de 30, avec bouchon de sécurité enfant.

COMPOSITION

	p cp
Hydroxycarbamide (DCI)	1000 mg

Excipients : stéaryl fumarate de sodium, cellulose microcristalline silicifiée, méthacrylate de butyle copolymère basique.

INDICATIONS

Prévention des crises vaso-occlusives douloureuses récurrentes, y compris celle du syndrome thoracique aigu chez l'adulte, l'adolescent et l'enfant âgé de plus de 2 ans souffrant de drépanocytose symptomatique (cf Pharmacodynamie).

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Le traitement par Siklos doit être instauré par un médecin ayant une bonne expérience de la prise en charge de la drépanocytose.
Posologie :

Adulte, adolescent et enfant de plus de 2 ans :: La posologie doit être basée sur le poids corporel du patient.; La dose initiale d'hydroxycarbamide est de 15 mg/kg par jour et la dose habituelle est comprise entre 15 et 30 mg/kg par jour.; La dose de Siklos doit être maintenue aussi longtemps que le patient présente une réponse, clinique ou hématologique, au traitement (par exemple, augmentation de l'hémoglobine F [HbF], du volume globulaire moyen [VGM], de la numération des neutrophiles).; En cas de non-réponse (réapparition des crises ou absence de diminution de la fréquence des crises), la dose quotidienne peut être augmentée par paliers de 2,5 à 5 mg/kg par jour en utilisant la formulation la mieux adaptée.; Dans des circonstances exceptionnelles, une dose maximale de 35 mg/kg par jour peut être justifiée sous étroite surveillance hématologique (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).; Si un patient ne présente toujours pas de réponse lorsqu'il est traité à la dose maximale d'hydroxycarbamide (35 mg/kg/jour) pendant trois à six mois, un arrêt définitif du traitement par Siklos peut être envisagé.; Si les numérations globulaires atteignent des valeurs traduisant un effet toxique, le traitement par Siklos doit être temporairement arrêté jusqu'à la normalisation des numérations sanguines. Une normalisation hématologique apparaît habituellement en deux semaines. Le traitement peut alors être repris à dose réduite. La dose de Siklos peut ensuite être à nouveau augmentée sous étroite surveillance hématologique. Un traitement à une dose entraînant une toxicité hématologique ne doit pas être retenté plus de deux fois.; Une toxicité peut se caractériser par les résultats suivants aux analyses sanguines : neutrophiles < 2000/mm³, plaquettes < 80 000/mm³, hémoglobine < 4,5 g/dl, réticulocytes < 80 000/mm³ si la concentration en hémoglobine est < 9 g/dl.; Il existe des données sur le traitement continu à long terme par hydroxycarbamide chez des enfants et des adolescents atteints de drépanocytose ; la durée du suivi était de 12 ans chez les enfants et les adolescents, et de plus de 13 ans chez l'adulte. Actuellement, on ignore pendant combien de temps il faut traiter les patients par Siklos. La durée du traitement est sous la responsabilité du médecin traitant et doit reposer sur l'état clinique et hématologique de chaque patient.

Enfant de moins de 2 ans :: Des schémas posologiques n'ont pas été établis chez les enfants de moins de 2 ans en raison de la rareté des données sur le traitement par hydroxycarbamide ; le traitement n'est donc pas recommandé dans cette population.

Enfant et adolescent (2 à 18 ans) :: Chez l'enfant et l'adolescent atteint de drépanocytose, l'exposition à l'hydroxycarbamide est similaire à celle des patients adultes. Par conséquent, aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les plus jeunes patients.

Insuffisance rénale :: Comme l'excrétion rénale est la principale voie d'élimination, une réduction de la dose de Siklos doit être envisagée chez les patients présentant une insuffisance rénale. Chez les patients présentant une clairance de la créatinine <= 60 ml/min, la dose initiale de Siklos doit être diminuée de 50 %. Une étroite surveillance hématologique est conseillée chez ces patients. Siklos ne doit pas être administré chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) : cf Contre-indications, Mises en garde et Précautions d'emploi, Pharmacocinétique.

Insuffisance hépatique :: Il n'existe aucune donnée justifiant le recours à des ajustements posologiques spécifiques chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. Une étroite surveillance hématologique est néanmoins conseillée chez ces patients. Pour des raisons de sécurité, Siklos est contre-indiqué chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (cf Contre-indications, Mises en garde et Précautions d'emploi).

Mode d'administration :

En fonction de la dose individuelle, le comprimé entier ou la moitié ou le quart de comprimé doit être pris une fois par jour, de préférence le matin avant le petit déjeuner et, si nécessaire, avec un verre d'eau ou une très petite quantité d'aliments.

Pour les patients incapables d'avaler les comprimés, il est possible de les désagréger immédiatement avant leur prise, dans une petite cuillère contenant un peu d'eau. On pourra y ajouter du sirop ou mélanger le tout à de la nourriture pour masquer une éventuelle amertume.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients du médicament.
Insuffisance hépatique sévère (classification de Child-Pugh C) ou insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30ml/min).
Signes toxiques de myélosuppression décrits dans la rubrique Posologie et Mode d'administration.
Allaitement (cf Fertilité/Grossesse/Allaitement).

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Le traitement par Siklos nécessite une étroite surveillance clinique. L'état hématologique du patient ainsi que les fonctions rénale et hépatique doivent être évalués avant le traitement et régulièrement pendant le traitement. Pendant le traitement par Siklos, les numérations sanguines doivent être réalisées toutes les deux semaines au début du traitement (par exemple pendant les deux premiers mois) et en cas de dose quotidienne d'hydroxycarbamide allant jusqu'à 35 mg/kg de poids corporel. Les patients stables aux plus faibles doses doivent être surveillés tous les 2 mois.
Le traitement par Siklos doit être arrêté en cas d'effet myélosuppressif marqué. Une neutropénie est généralement la première et la plus fréquente de ces manifestations hématologiques. Une thrombopénie et une anémie sont moins fréquentes et sont rarement observées en l'absence de neutropénie antérieure. La récupération de la myélosuppression est habituellement rapide en cas d'interruption du traitement. Le traitement par Siklos peut ensuite être réintroduit à une dose plus faible (cf Posologie et Mode d'administration).
Siklos doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée (cf Posologie et Mode d'administration).
Aucune donnée n'étant disponible, Siklos doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée.
Chez les patients présentant des ulcères de jambe, Siklos doit être utilisé avec prudence. Les ulcères de jambe sont une complication fréquente de la drépanocytose, mais ont également été rapportés chez les patients traités par hydroxycarbamide. Des vascularites cutanées toxiques, y compris ulcérations et gangrène d'origine vascularitique, sont apparues chez des patients atteints d'affections myéloprolifératives au cours de leur traitement par hydroxycarbamide. Ces vascularites toxiques ont été rapportées le plus souvent chez des patients ayant bénéficié d'un traitement par interféron dans le passé ou actuellement traités par ce médicament. Comme des conséquences cliniques potentiellement sévères des ulcères ayant pour origine une vascularite cutanée ont été rapportées chez les patients atteints d'une affection myéloproliférative, le traitement par hydroxycarbamide doit être arrêté et/ou sa dose réduite si des ulcères secondaires à une vascularite cutanée se développent. Dans de rares cas, les ulcères sont dus à une vascularite leucocytoclastique.
Un suivi continu de la croissance des enfants traités est recommandé.
L'hydroxycarbamide entraîne une macrocytose, qui peut masquer le développement fortuit d'un déficit en acide folique et en vitamine B12. Une administration prophylactique d'acide folique est recommandée.
Les patients et/ou les parents ou la personne légalement responsable doivent être capables de suivre les instructions relatives à l'administration de ce médicament, à la surveillance et aux soins.
L'hydroxycarbamide est incontestablement génotoxique sur une large gamme de systèmes testés.
L'hydroxycarbamide est supposé être carcinogène pour les différentes espèces. Une leucémie secondaire a été rapportée chez les patients recevant de l'hydroxycarbamide à long terme pour des affections myéloprolifératives. On ignore si cet effet leucémogène est secondaire à l'hydroxycarbamide ou associé à la maladie du patient. Un cancer de la peau a également été rapporté chez les patients recevant de l'hydroxycarbamide à long terme.

INTERACTIONS

Aucune étude d'interaction particulière n'a été réalisée avec l'hydroxycarbamide.
Une hépatotoxicité et une pancréatite potentiellement fatales ainsi qu'une neuropathie périphérique sévère ont été rapportées chez des patients infectés par le virus VIH ayant reçu de l'hydroxycarbamide en association avec des antirétroviraux, en particulier la didanosine associée à la stavudine. Les patients traités par hydroxycarbamide en association avec la didanosine, la stavudine et de l'indinavir ont présenté une diminution médiane des cellules CD4 d'environ 100/mm³.
L'utilisation concomitante d'hydroxycarbamide avec d'autres médicaments myélosuppresseurs ou une radiothérapie peut majorer la dépression médullaire, les troubles gastro-intestinaux ou une mucite. Un érythème secondaire à une radiothérapie peut être aggravé par l'hydroxycarbamide.
L'utilisation concomitante d'hydroxycarbamide avec un vaccin à virus vivant peut potentialiser la réplication du virus vaccinal et/ou augmenter la réaction indésirable au virus vaccinal car les mécanismes de défense normaux peuvent être supprimés par le traitement par hydroxycarbamide. Une vaccination avec un vaccin vivant chez un patient traité par hydroxycarbamide peut entraîner des infections sévères. En général, la réponse vaccinale du patient en termes d'anticorps développés peut être diminuée. Le traitement par Siklos et l'immunisation concomitante aux vaccins à virus vivant ne doivent être réalisés que si les bénéfices sont nettement supérieurs aux risques potentiels.

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Femmes en âge d'avoir des enfants :

Les femmes en âge de procréer doivent être informées qu'il est déconseillé d'être enceinte pendant le traitement par hydroxycarbamide et qu'il faut prévenir immédiatement le médecin traitant en cas de survenue d'une grossesse. L'utilisation d'une contraception efficace est fortement recommandée.

Grossesse :

Des études chez l'animal ont montré une toxicité sur les fonctions de reproduction (cf Sécurité préclinique). Les patientes traitées par hydroxycarbamide doivent être informés des risques théoriques pour le foetus. Les femmes souhaitant avoir un enfant doivent, dans la mesure du possible, arrêter le traitement 3 à 6 mois avant la grossesse. Le rapport bénéfice/risque doit être évalué au cas par cas en tenant compte du risque du traitement par hydroxycarbamide par rapport au passage à un programme de transfusions sanguines. En raison du nombre limité d'informations disponibles, si une femme est exposée à l'hydroxycarbamide pendant sa grossesse, il convient d'envisager un suivi minutieux incluant des examens cliniques, biologiques et échographiques appropriés.

Allaitement :

L'hydroxycarbamide est excrété dans le lait humain. En raison du risque de réactions indésirables sévères pour le nourrisson, l'allaitement doit être arrêté pendant la prise de Siklos.

Fécondité :

De rares cas d'azoospermie et d'oligospermie réversibles ont été observés chez l'homme même si ces anomalies peuvent être également liées à la maladie sous-jacente (cf Sécurité préclinique).

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Les patients doivent néanmoins être informés que des vertiges ont été rapportés dans la littérature, même si ce n'est que dans des cas peu fréquents. Il est conseillé aux patients de ne pas conduire et de ne pas utiliser de machines s'ils ressentent des vertiges lorsqu'ils prennent Siklos.

EFFETS INDÉSIRABLES

La tolérance de l'hydroxycarbamide a été évaluée lors d'études rétrospectives à partir d'une cohorte de 123 adultes durant 13 ans et d'une cohorte de 352 adolescents et enfants âgés de plus de 2 ans avec un suivi allant jusqu'à 12 ans.
La réaction indésirable la plus fréquente est une myélosuppression s'accompagnant d'une neutropénie comme manifestation la plus courante. La myélosuppression est un effet toxique dose-limitant de l'hydroxycarbamide. Lorsque la dose maximale tolérée n'est pas atteinte, une myélotoxicité transitoire apparaît chez moins de 10 % des patients, alors qu'à la dose maximale tolérée plus de 50 % des patients peuvent présenter une myélosuppression réversible. Ces réactions indésirables attendues sont basées sur la pharmacologie de l'hydroxycarbamide. Un ajustement posologique progressif peut permettre de diminuer ces effets (cf Posologie et Mode d'administration).
Les effets indésirables sont énumérés ci-dessous en fonction du système organique atteint et de la fréquence absolue. Les fréquences sont définies en termes de très fréquent (>= 1/10), fréquent (>= 1/100, < 1/10), peu fréquent (>= 1/1000, < 1/100), rare (>= 1/10 000, < 1/1000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Infections et infestations :

Fréquence indéterminée : infection à parvovirus B 19.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées :

Fréquence indéterminée : leucémie et cancers de la peau chez les patients âgés.

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Très fréquent : myélosuppression^(a), y compris neutropénie (< 2 × 10⁹/l), réticulopénie (< 80 × 10⁹/l), macrocytose^(b).
Fréquent : thrombopénie (< 80 × 10⁹/l), anémie (hémoglobine < 4,5 g/dl)^(c).

Affections du système nerveux :

Fréquent : céphalées.
Peu fréquent : vertiges.

Affections vasculaires :

Fréquence indéterminée : hémorragies.

Affections gastro-intestinales :

Peu fréquent : nausées.
Fréquence indéterminée : troubles gastro-intestinaux, vomissements, ulcère gastro-intestinal, hypomagnésémie sévère.

Affections hépatobiliaires :

Rare : élévation des enzymes hépatiques.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Fréquent : réactions cutanées (par exemple pigmentation buccale, unguéale et cutanée) et mucite buccale.
Peu fréquent : érythème, mélanonychie, alopécie.
Rare : ulcères de jambe.
Fréquence indéterminée : sécheresse cutanée.

Affections des organes de reproduction et du sein :

Très rare : azoospermie, oligospermie^(d).
Fréquence indéterminée : aménorrhée.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

Fréquence indéterminée : fièvre.

Investigations :

Fréquence indéterminée : prise de poids^(e).

^(a) Une normalisation hématologique apparaît habituellement dans les deux semaines qui suivent l'arrêt de l'hydroxycarbamide.

^(b) La macrocytose provoquée par l'hydroxycarbamide ne dépend pas de la vitamine B12 ou de l'acide folique.

^(c) Principalement due à une infection par parvovirus ou à une séquestration splénique.

^(d) L'oligospermie et l'azoospermie sont en général réversibles, mais doivent être prises en compte en cas de désir de paternité (cf Sécurité préclinique). Ces affections sont également associées à la maladie sous-jacente.

^(e) Qui peuvent être un effet de l'amélioration de l'état général.
Les données cliniques obtenues chez les patients atteints de drépanocytose n'ont pas révélé de réactions indésirables de l'hydroxycarbamide sur les fonctions hépatique et rénale.

SURDOSAGE

Une toxicité aiguë muco-cutanée a été rapportée chez les patients traités par hydroxycarbamide à des doses plusieurs fois supérieures à la dose thérapeutique. Des douleurs, un érythème violacé, un oedème des paumes et des plantes de pied suivi d'une desquamation des mains et des pieds, une hyperpigmentation généralisée sévère de la peau et une stomatite ont été observés.
Chez les patients atteints de drépanocytose, une neutropénie a été rapportée dans des cas isolés de surdosage en hydroxycarbamide (1,43 fois et 8,57 fois la dose maximale recommandée de 35 mg/kg/jour). Il est recommandé de surveiller les numérations sanguines pendant plusieurs semaines après le surdosage car la récupération peut être retardée.
Le traitement du surdosage repose sur un lavage de l'estomac suivi d'un traitement symptomatique et d'un contrôle de la fonction médullaire.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : Antinéoplasique, autres antinéoplasiques (code ATC : L01XX05).

Dans presque toutes les études cliniques portant sur la drépanocytose, l'hydroxycarbamide a réduit de 66 à 80 % la fréquence des épisodes vaso-occlusifs chez l'enfant et l'adulte. La même diminution a été observée pour le nombre d'admissions à l'hôpital et le nombre de jours d'hospitalisation dans les groupes traités. La fréquence annuelle des syndromes thoraciques aigus a également été réduite de 25 à 33 % sous hydroxycarbamide dans plusieurs études. Dans la drépanocytose, le syndrome thoracique aigu est une complication fréquente qui menace le pronostic vital et qui se caractérise par une douleur thoracique ou une fièvre ou une dyspnée qui s'accompagne d'un infiltrat récent sur les radiographies du thorax. Un bénéfice clinique prolongé a été démontré chez les patients restant sous traitement par hydroxycarbamide pendant une durée allant jusqu'à 8 ans.

Le mécanisme d'action spécifique de l'hydroxycarbamide n'est pas parfaitement compris. Un des mécanismes d'action de l'hydroxycarbamide est l'augmentation des concentrations d'hémoglobine foetale (HbF) chez les patients atteints de drépanocytose. L'hémoglobine foetale (HbF) interfère avec la polymérisation de l'HbS et empêche ainsi la falciformation du globule rouge. Dans toutes les études cliniques, il existait, après traitement par hydroxycarbamide, une augmentation significative de l'HbF par rapport à la valeur initiale. Il a récemment été montré que l'hydroxycarbamide s'accompagnait de la formation d'oxyde nitrique. Ceci suggère que l'oxyde nitrique stimule la production de guanosine monophosphatase cyclique (GMPc) qui active alors une protéine kinase et augmente la production d'HbF. Parmi les autres effets pharmacologiques de l'hydroxycarbamide susceptibles de contribuer à ses effets bénéfiques dans la drépanocytose, on compte la diminution des neutrophiles, l'augmentation de la teneur en eau des hématies, l'augmentation de la déformabilité des drépanocytes et l'altération de l'adhésion des globules rouges à l'endothélium.

En outre, l'hydroxycarbamide entraîne une inhibition immédiate de la synthèse de l'ADN en agissant en tant qu'inhibiteur de la ribonucléotide réductase, sans interférer avec la synthèse de l'acide ribonucléique ou celle des protéines.

Comparativement à la corrélation inconstante entre la réduction de la fréquence des crises et l'augmentation de l'HbF, l'effet cytoréducteur de l'hydroxycarbamide, en particulier la diminution des neutrophiles, représentait le facteur ayant la plus forte corrélation avec la réduction de la fréquence des crises.

PHARMACOCINÉTIQUE

Absorption :: Après administration orale à une dose de 20 mg/kg, l'hydroxycarbamide est rapidement absorbé et atteint des pics de concentration plasmatiques de 30 mg/l environ respectivement après 0,75 h et 1,2 h chez les enfants et les adultes atteints de drépanocytose. L'exposition totale jusqu'à 24 h après l'administration est de 124 mg × h/l chez les enfants et les adolescents et de 135 mg × h/l chez les adultes. La biodisponibilité orale de l'hydroxycarbamide est quasi complète d'après des analyses effectuées dans des indications autres que la drépanocytose.

Distribution :: L'hydroxycarbamide se distribue rapidement dans l'organisme humain, passe dans le liquide céphalorachidien, apparaît dans le liquide péritonéal et les ascites et se concentre dans les leucocytes et les hématies. Le volume de distribution estimé de l'hydroxycarbamide se rapproche du volume du compartiment hydrique corporel total. Le volume de distribution à l'état d'équilibre, après ajustement en fonction de la biodisponibilité, est de 0,57 l/kg chez les patients atteints de drépanocytose (soit approximativement 72 l chez l'enfant et 90 l chez l'adulte). L'importance de la liaison de l'hydroxycarbamide aux protéines est inconnue.

Métabolisme :: les voies de biotransformation ainsi que les métabolites ne sont pas totalement identifiés. L'urée représente un métabolite de l'hydroxycarbamide. L'hydroxycarbamide à 30, 100 et 300 µM n'est pas métabolisé in vitro par le cytochrome P450s des microsomes hépatiques humains. Aux concentrations comprises entre 10 et 300 µM, l'hydroxycarbamide ne stimule pas l'activité ATPase in vitro de la glycoprotéine P recombinante humaine (GPP), ce qui indique que l'hydroxycarbamide n'est pas un substrat de la GPP.; Aucune interaction n'est donc attendue en cas d'administration concomitante avec des substances qui sont des substrats des cytochromes P450 ou de la glycoprotéine P.

Élimination :: Une étude de l'administration répétée menée chez des adultes atteints de drépanocytose a permis de détecter environ 60 % de la dose d'hydroxycarbamide dans les urines à l'état d'équilibre. Chez l'adulte, la clairance totale ajustée en fonction de la biodisponibilité était de 9,89 l/h (0,16 l/h/kg), dont respectivement 5,64 et 4,25 l/h pour la clairance rénale et non rénale. Chez l'enfant, la valeur correspondante de la clairance était de 7,25 l/h (0,20 l/h/kg) avec des valeurs égales à 2,91 et 4,34 l/h pour les voies rénale et non rénale.; Chez les adultes atteints de drépanocytose, l'excrétion urinaire moyenne cumulée de l'hydroxycarbamide représentait, après 8 heures, 62 % de la dose administrée et était supérieure à celle de patients atteints de cancer (35 à 40 %). Chez les patients atteints de drépanocytose, l'hydroxycarbamide avait une demi-vie d'élimination d'environ six à sept heures, ce qui est supérieure aux demi-vies rapportées dans d'autres indications.

Patients âgés, sexe et race :: Aucune information n'est disponible sur les différences pharmacocinétiques dues à l'âge (sauf pour les enfants), le sexe et la race.

Patients pédiatriques :: Chez les patients pédiatriques et adultes atteints de drépanocytose, l'exposition systémique à l'hydroxycarbamide à l'état d'équilibre était similaire d'après les moyennes des aires sous la courbe temps-concentration. Les concentrations plasmatiques maximales et le volume de distribution apparent en fonction du poids corporel étaient comparables entre les groupes d'âge différent. Le temps nécessaire pour atteindre la concentration plasmatique maximale et le pourcentage de la dose excrétée dans les urines étaient augmentés chez les enfants par rapport aux adultes. Chez les enfants, la demi-vie était légèrement plus longue et la clairance totale en fonction du poids corporel légèrement plus élevée que chez les adultes (cf Posologie et Mode d'administration).

Insuffisance rénale :: Comme l'excrétion rénale est une voie d'élimination, il faut envisager une diminution de la dose de Siklos chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Une étude ouverte portant sur une administration unique d'hydroxycarbamide chez des patients adultes atteints de drépanocytose (Yan JH et al, 2005) a évalué l'influence de la fonction rénale sur la pharmacocinétique de l'hydroxycarbamide. Des patients présentant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine ClCr > 80 ml/min), une insuffisance rénale légère (ClCr 60 - 80 ml/min), modérée (ClCr 30 - < 60 ml/min) ou sévère (< 30 ml/min) ont reçu une administration unique d'hydroxycarbamide, à une dose de 15 mg/kg de poids corporel en utilisant des gélules de 200 mg, 300 mg ou 400 mg. Chez les patients ayant une ClCr < 60 ml/min ou ceux présentant une néphropathie au stade terminal, l'exposition moyenne à l'hydroxycarbamide était supérieure de 64 % environ à celle des patients présentant une fonction rénale normale. Une étude plus approfondie a montré que les patients présentant une ClCr < 60 ml/min avaient une surface sous la courbe supérieure d'environ 51 % à celle des patients ayant une ClCr >= 60 ml/min. Ceci suggère qu'une réduction de 50 % de la dose d'hydroxycarbamide peut se révéler appropriée chez les patients ayant une ClCr <= 60 ml/min. Une hémodialyse a réduit de 33 % l'exposition à l'hydroxycarbamide (cf Posologie et Mode d'administration, Mises en garde et Précautions d'emploi). Une étroite surveillance des paramètres hématologiques est recommandée chez ces patients.

Insuffisance hépatique :: Il n'existe aucune donnée justifiant des recommandations spécifiques d'ajustement posologique chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. Néanmoins, pour des raisons de sécurité, Siklos est contre-indiqué chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (cf Contre-indications). Une étroite surveillance des paramètres hématologiques est recommandée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Dans les études de toxicité préclinique, les effets le plus fréquemment constatés étaient une dépression médullaire, une atrophie lymphoïde et des lésions dégénératives de l'épithélium du côlon et de l'intestin grêle. Des effets cardiovasculaires et des anomalies hématologiques ont été observés chez certaines espèces. Chez le rat, il est également apparu une atrophie testiculaire accompagnée d'une diminution de la spermatogenèse alors qu'une azoospermie réversible a été notée chez le chien.

L'hydroxycarbamide est incontestablement génotoxique sur une large gamme de systèmes testés. Même si des études classiques à long terme destinées à évaluer le potentiel carcinogène de l'hydroxycarbamide n'ont pas été réalisées, l'hydroxycarbamide est supposé être carcinogène pour les différentes espèces.

L'hydroxycarbamide traverse la barrière placentaire et s'est révélé avoir un puissant effet tératogène et embryotoxique dans une grande variété de modèles animaux à des doses inférieures ou égales à la dose thérapeutique humaine. La tératogénicité se caractérisait par une ossification partielle des os crâniens, une absence d'orbites, une hydrocéphalie, un « bipartite sternebrae » (spina bifida), une absence de vertèbres lombaires. L'embryotoxicité se caractérisait par une diminution de la viabilité foetale, une réduction de la taille de la portée vivante et un retard de développement. Dans une analyse rétrospective portant sur une cohorte de 123 patients adultes traités par hydroxycarbamide, 23 grossesses ont été rapportées chez 15 femmes traitées par hydroxycarbamide et chez les partenaires de 3 hommes traités par hydroxycarbamide. La plupart (61 %) avaient des résultats normaux par rapport au terme de la grossesse et une naissance normale. Dans les autres cas où l'évolution était connue, la grossesse avait été interrompue soit dans le cadre d'une IVG, soit sur avis médical. L'utilisation de l'hydroxycarbamide au cours d'un nombre limité de grossesses n'a apparemment révélé aucun effet délétère de l'hydroxycarbamide sur la grossesse ou pour le foetus/nouveau-né.

L'hydroxycarbamide administré à des rats mâles à une dose de 60 mg/kg de poids corporel par jour (environ le double de la dose maximale recommandée chez l'homme) a entraîné une atrophie testiculaire, une diminution de la spermatogenèse et une réduction significative de leur pouvoir de fécondation.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 30 mois.

A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

Pour la conservation des comprimés cassés non utilisés, cf Modalités de manipulation et d'élimination.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Siklos est un médicament qui doit être manipulé avec prudence. Les personnes ne prenant pas Siklos et en particulier les femmes enceintes doivent éviter tout contact avec l'hydroxycarbamide.

Si la dose prescrite nécessite de couper le comprimé en deux ou en quatre, ceci doit se faire à l'écart de tout aliment. La poudre éventuellement libérée par la rupture du comprimé doit être essuyée à l'aide d'un chiffon humide jetable qui sera jeté. Les comprimés cassés non utilisés doivent être remis dans le flacon. Toute personne qui manipule Siklos doit se laver les mains avant et après avoir été en contact avec les comprimés.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Médicament soumis à prescription initiale hospitalière annuelle, réservée aux spécialistes en hématologie, en pédiatrie ou en médecine interne. Renouvellement non restreint.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
AMM	EU/1/07/397/001 ; CIP 3400938101942 (2007, RCP rév 28.02.2011).

Non remboursable et non agréé Collect à la date du 26.04.2011 (demandes à l'étude).

ADDMEDICA
101, rue Saint-Lazare. 75009 Paris
Tél : 01 72 69 01 86. Fax : 01 73 72 94 13 E-mail : contact@addmedica.com

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