Bienvenue Sur Medical Education

CIALIS®


tadalafil

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé pelliculé à 2,5 mg (en forme d'amande ; gravé « C2½ » sur une face ; orange clair-jaune) :  Boîte de 28, sous plaquettes thermoformées.
Comprimé pelliculé à 5 mg (en forme d'amande ; gravé « C5 » sur une face ; jaune clair) :  Boîte de 28, sous plaquettes thermoformées.
Comprimé pelliculé à 10 mg (en forme d'amande ; gravé « C10 » sur une face ; jaune clair) :   Boîte de 4, sous plaquettes thermoformées.
Comprimé pelliculé à 20 mg (en forme d'amande ; gravé « C20 » sur une face ; jaune) :   Boîtes de 4 et de 8, sous plaquettes thermoformées.


COMPOSITION

 p cp
Tadalafil (DCI) 
2,5 mg
ou5 mg
ou10 mg
ou20 mg
Excipients (communs) : lactose monohydraté, croscarmellose sodique, hydroxypropylcellulose, cellulose microcristalline, laurylsulfate de sodium, stéarate de magnésium. Pelliculage : lactose monohydraté, hypromellose, triacétine, dioxyde de titane E 171, oxyde de fer jaune E 172, oxyde de fer rouge E 172 (cp à 2,5 mg), talc.

Teneur en lactose monohydraté : 92 mg/cp à 2,5 mg ; 127 mg/cp à 5 mg ; 179 mg/cp à 10 mg ; 245 mg/cp à 20 mg.


INDICATIONS

Traitement de la dysfonction érectile chez l'homme adulte.
Une stimulation sexuelle est requise pour que le tadalafil soit efficace.
Cialis n'est pas indiqué chez la femme.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Posologie :

Voie orale.

Homme adulte :
D'une manière générale, la dose recommandée de Cialis est de 10 mg, à prendre avant toute activité sexuelle prévue, pendant ou à distance des repas. Chez les patients pour lesquels une dose de 10 mg de tadalafil ne produit pas un effet suffisant, une dose de 20 mg peut être préconisée. Cialis peut être pris au moins 30 minutes avant toute activité sexuelle.
La fréquence d'administration maximale est d'une prise par jour.
Le tadalafil 10 mg et le tadalafil 20 mg sont indiqués en prévision d'un rapport sexuel mais ils ne sont pas recommandés pour une utilisation quotidienne prolongée.
Chez les patients qui prévoient un usage fréquent de Cialis (au moins deux fois par semaine), la prise d'un comprimé par jour, avec des doses plus faibles de Cialis, peut être considérée comme adéquate, la décision dépendant du choix du patient et de l'avis du médecin.
Chez ces patients, la posologie recommandée est de 5 mg en prise quotidienne, approximativement au même moment de la journée. La dose peut être réduite à 2,5 mg en prise quotidienne, en fonction de la tolérance individuelle.
Le choix de la posologie quotidienne doit être réévalué périodiquement.
Homme âgé :
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les hommes âgés.
Homme atteint d'insuffisance rénale :
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère, la dose maximale recommandée est 10 mg. Une prise quotidienne de tadalafil n'est pas recommandée chez ces patients atteints d'insuffisance rénale sévère (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Pharmacocinétique).
Homme atteint d'insuffisance hépatique :
La dose recommandée de Cialis est de 10 mg à prendre avant toute activité sexuelle prévue, pendant ou en dehors des repas.
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh, classe C), les données cliniques de tolérance sont limitées ; de ce fait, en cas de prescription de Cialis, une évaluation individuelle attentive du rapport bénéfice/risque devra être effectuée par le médecin prescripteur. Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique, aucune donnée n'est disponible sur l'administration de doses supérieures à 10 mg de tadalafil. La prise quotidienne n'a pas été évaluée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique ; par conséquent, le médecin devra procéder à une évaluation individuelle attentive du rapport bénéfice/risque après la prescription (cf Pharmacocinétique).
Homme atteint de diabète :
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients diabétiques.
Population pédiatrique :
Cialis n'est pas indiqué chez les patients âgés de moins de 18 ans.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
Lors des essais cliniques, il a été montré que le tadalafil potentialisait l'effet hypotenseur des dérivés nitrés. Cela résulterait des effets conjugués des dérivés nitrés et du tadalafil sur la voie monoxyde d'azote/GMPc. Cialis est donc contre-indiqué chez les patients qui reçoivent des dérivés nitrés sous n'importe quelle forme (cf Interactions).
Les traitements de la dysfonction érectile, tels que Cialis, ne doivent pas être utilisés chez les hommes atteints de maladie cardiaque et pour qui l'activité sexuelle est déconseillée. Les médecins doivent évaluer le risque cardiaque potentiel de l'activité sexuelle chez les patients ayant des antécédents cardiovasculaires.
Les groupes de patients présentant les antécédents cardiovasculaires suivants n'ayant pas été inclus dans les essais cliniques, l'utilisation du tadalafil est donc contre-indiquée chez :
  • les patients ayant présenté un infarctus du myocarde au cours des 90 derniers jours ;
  • les patients souffrant d'angor instable ou présentant des douleurs angineuses pendant les rapports sexuels ;
  • les patients ayant présenté une insuffisance cardiaque supérieure ou égale à la classe 2 de la classification NYHA (New York Heart Association) au cours des 6 derniers mois ;
  • les patients présentant des troubles du rythme non contrôlés, une hypotension artérielle (< 90/50 mm Hg) ou une hypertension artérielle non contrôlée ;
  • les patients ayant eu un accident vasculaire cérébral au cours des 6 derniers mois.
Cialis est contre-indiqué chez les patients ayant une perte de la vision d'un oeil due à une neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique (NOIAN), que cet événement ait été associé ou non à une exposition antérieure à un inhibiteur de la PDE5 (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

  • Le recueil des antécédents médicaux et un examen clinique doivent être réalisés afin de diagnostiquer la dysfonction érectile et d'en déterminer les causes sous-jacentes potentielles avant d'envisager un traitement pharmacologique.
  • Avant d'instaurer tout traitement de la dysfonction érectile, les médecins doivent prendre en compte l'état cardiovasculaire de leurs patients, l'activité sexuelle s'accompagnant d'un certain risque cardiaque. Le tadalafil est doté de propriétés vasodilatatrices, à l'origine de baisses légères et transitoires de la pression artérielle (cf Pharmacodynamie) et, à ce titre, il potentialise l'effet hypotenseur des dérivés nitrés (cf Contre-indications).
  • Des événements cardiovasculaires graves, tels qu'infarctus du myocarde, mort subite d'origine cardiaque, angor instable, arythmie ventriculaire, accidents ischémiques cérébraux et accidents ischémiques transitoires, douleur thoracique, palpitations et tachycardie ont été rapportés après la commercialisation et/ou lors des essais cliniques. La plupart des patients chez qui ces événements ont été observés présentaient des facteurs de risque cardiovasculaire préexistants. Cependant, il n'est pas possible de déterminer avec certitude si ces événements sont directement liés à ces facteurs de risque, à Cialis, à l'activité sexuelle, à une association de ces facteurs, ou à d'autres facteurs.
  • Des anomalies visuelles et des cas de NOIAN (neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique) ont été rapportés à la suite de la prise de Cialis et d'autres inhibiteurs de la PDE5. Le patient doit être averti que, en cas d'anomalie visuelle soudaine, il doit arrêter la prise de Cialis et consulter immédiatement un médecin (cf Contre-indications).
  • Les données cliniques concernant la sécurité d'emploi de Cialis à dose unique chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (Classe C de Child-Pugh) sont limitées.
    Si Cialis est prescrit, le médecin prescripteur devra procéder à une évaluation individuelle du rapport bénéfice/risque.
  • Les patients ayant des érections d'une durée de 4 heures ou plus doivent être informés qu'il faut chercher une assistance médicale immédiate. Si le priapisme n'est pas traité immédiatement, des lésions du tissu pénien et une impuissance permanente peuvent en résulter.
  • Les médicaments pour le traitement de la dysfonction érectile, y compris Cialis, doivent être utilisés avec prudence chez les patients présentant une malformation anatomique du pénis (comme une angulation, une sclérose des corps caverneux ou la maladie de La Peyronie) ou chez les patients présentant des pathologies susceptibles de les prédisposer au priapisme (comme une drépanocytose, un myélome multiple ou une leucémie).
  • L'évaluation de la dysfonction érectile doit comporter la recherche d'éventuelles causes sous-jacentes et l'identification d'un traitement adéquat après un examen médical approprié. L'efficacité de Cialis, chez les patients ayant subi une intervention chirurgicale pelvienne ou une prostatectomie radicale sans préservation des bandelettes nerveuses, n'est pas connue.
  • Chez certains patients recevant des alpha-1-bloquants comme la doxazosine, l'administration concomitante de Cialis peut conduire à une hypotension symptomatique (cf Interactions). L'administration simultanée de tadalafil et de doxazosine n'est donc pas recommandée.
  • Cialis doit être prescrit avec prudence chez les patients utilisant des inhibiteurs sélectifs du CYP3A4 (ritonavir, saquinavir, kétoconazole, itraconazole et érythromycine), une augmentation de l'exposition (AUC) au tadalafil ayant été observée en association avec ces médicaments (cf Interactions).
  • L'efficacité et la sécurité d'emploi de l'association de Cialis à d'autres inhibiteurs de la PDE5 ou à d'autres traitements de la dysfonction érectile n'ont pas été étudiées.
    Les patients devront être informés de ne pas recourir à de telles associations.
  • Cialis contient du lactose monohydraté (cf Composition). Les patients présentant une intolérance héréditaire rare au galactose, une déficience en lactase de Lapp, ou un syndrome de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
  • Cialis 2,5 mg et 5 mg :
    • Chez les patients recevant des médicaments antihypertenseurs, l'administration concomitante de tadalafil peut entraîner une baisse de la pression artérielle. Le médecin devra envisager une adaptation éventuelle de la posologie du traitement antihypertenseur, lors de l'initiation du traitement quotidien par tadalafil.
    • En raison d'une augmentation de l'exposition au tadalafil (AUC), d'une expérience clinique limitée et de l'impossibilité de modifier la clairance par une dialyse, la prise quotidienne de Cialis n'est pas recommandée chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère.
    • La prise quotidienne de Cialis 2,5 mg et 5 mg n'a pas été évaluée chez l'insuffisant hépatique.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :
Les études d'interaction ont été conduites avec la dose de 10 et/ou 20 mg de tadalafil, comme indiqué ci-après. En ce qui concerne les études d'interaction où seule la dose de 10 mg a été utilisée, celles-ci ne permettent pas d'exclure la possibilité d'interactions cliniquement pertinentes à des doses plus fortes. Effets d'autres substances sur le tadalafil :

Le tadalafil est principalement métabolisé par le CYP3A4. En présence d'un inhibiteur sélectif du CYP3A4, le kétoconazole (200 mg par jour), l'exposition (AUC) au tadalafil (10 mg) est multipliée par 2 et la Cmax majorée de 15 % par rapport aux valeurs de l'AUC et de la Cmax observées sous tadalafil seul. A la dose de 400 mg par jour, le kétoconazole multiplie par 4 l'exposition (AUC) au tadalafil (20 mg) et augmente la Cmax de 22 %. Le ritonavir, antiprotéase inhibiteur du CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 et du CYP2D6 (200 mg deux fois par jour), multiplie par 2 l'exposition (AUC) au tadalafil (20 mg), sans modification de la Cmax.

Bien que les interactions spécifiques n'aient pas été étudiées, d'autres antiprotéases, comme le saquinavir, et d'autres inhibiteurs du CYP3A4, comme l'érythromycine, la clarithromycine, l'itraconazole et le jus de pamplemousse, doivent être coadministrés avec prudence car ils sont susceptibles d'augmenter les concentrations plasmatiques du tadalafil (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). L'incidence des effets indésirables mentionnés à la rubrique Effets indésirables pourrait par conséquent être augmentée.

Le rôle des transporteurs (comme la glycoprotéine P) dans la phase de distribution du tadalafil n'est pas connu. Ainsi, il existe donc un risque potentiel d'interactions médicamenteuses dues à l'inhibition des transporteurs.

La rifampicine, inducteur du CYP3A4, diminue de 88 % l'AUC du tadalafil par rapport aux AUC déterminées pour le tadalafil seul (dose de 10 mg). Cette diminution peut réduire l'efficacité du tadalafil ; la valeur de cette réduction n'est pas connue. Une diminution des concentrations plasmatiques du tadalafil ne peut être écartée lors de l'association à d'autres inducteurs du CYP3A4, tels que le phénobarbital, la phénytoïne et la carbamazépine.


Effets du tadalafil sur d'autres médicaments :

Les études cliniques ont montré que le tadalafil (5, 10 et 20 mg) majorait les effets hypotenseurs des dérivés nitrés. L'administration de Cialis à des patients qui reçoivent des dérivés nitrés sous n'importe quelle forme est donc contre-indiquée (cf Contre-indications). Les résultats d'une étude clinique réalisée chez 150 patients ayant reçu des doses quotidiennes de 20 mg de tadalafil pendant 7 jours, et 0,4 mg de trinitrine sublinguale à des moments variés, ont montré que cette interaction a duré plus de 24 heures et n'était plus détectable 48 heures après la dernière prise de tadalafil. Ainsi, chez un patient prenant du Cialis quelle que soit la dose (2,5 mg à 20 mg), et chez qui l'administration d'un dérivé nitré est jugée nécessaire pour le pronostic vital, un délai minimum de 48 heures après la dernière prise de Cialis doit être respecté avant d'administrer un dérivé nitré. Dans ce cas, les dérivés nitrés ne doivent être administrés que sous un contrôle médical strict comprenant une surveillance hémodynamique appropriée.

L'administration concomitante de doxazosine (4 mg et 8 mg par jour) et de tadalafil (5 mg en dose quotidienne et 20 mg en dose unique) augmente de manière significative l'effet hypotenseur de cet alphabloquant.

Cet effet peut se prolonger pendant au moins 12 heures et se manifester par des symptômes tels que des syncopes. Par conséquent, cette association n'est pas recommandée (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). Dans des études d'interaction réalisées chez un nombre limité de volontaires sains, ces effets n'ont pas été rapportés avec l'alfuzosine et la tamsulosine. Cependant, chez des patients traités par des alphabloquants, et notamment chez les personnes âgées, l'utilisation du tadalafil se fera avec prudence. Les traitements doivent être débutés à la dose minimale et l'ajustement posologique devra se faire progressivement.

La possibilité que le tadalafil puisse augmenter les effets hypotenseurs des agents antihypertenseurs a été évaluée dans des études de pharmacologie clinique. Les classes majeures d'antihypertenseurs ont été étudiées, incluant les inhibiteurs calciques (amlodipine), les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine ou IEC (énalapril), les bêtabloquants (métoprolol), les diurétiques thiazidiques (bendrofluméthiazide) et les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (de type et posologie variés, seuls ou en association avec des diurétiques thiazidiques, des inhibiteurs calciques, des bêtabloquants et/ou des alphabloquants). Aucun effet cliniquement significatif n'a été observé après la prise de tadalafil (10 mg à l'exception des études réalisées avec des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II et l'amlodipine, dans lesquelles une dose de 20 mg a été utilisée) en association avec un traitement de l'une ou l'autre de ces classes.

Dans une autre étude de pharmacologie clinique, le tadalafil (20 mg) a été étudié en association avec jusqu'à 4 classes d'antihypertenseurs. Chez les sujets prenant plusieurs antihypertenseurs, les modifications de la pression artérielle en ambulatoire semblent être corrélées au degré de contrôle de la pression artérielle.

A cet égard, chez les patients de cette étude ayant une pression artérielle correctement contrôlée, la diminution était minime et similaire à celle observée chez le volontaire sain.

Chez les patients dont la pression artérielle n'était pas contrôlée, la diminution était plus importante bien qu'elle n'ait pas été associée à une symptomatologie hypotensive chez la majorité d'entre eux.

Chez les patients traités simultanément par des antihypertenseurs, le tadalafil 20 mg peut induire une baisse de la pression artérielle (à l'exception des alphabloquants, voir ci-dessus), généralement mineure et vraisemblablement sans conséquence clinique. L'analyse des données des essais cliniques de phase III n'a pas montré de différence concernant les événements indésirables survenus chez les patients prenant du tadalafil avec ou sans traitement antihypertenseur. Cependant, des conseils cliniques appropriés doivent être donnés aux patients concernant la possibilité d'une diminution de la pression artérielle en cas de traitement concomitant par des antihypertenseurs.

Une étude de pharmacologie clinique d'administration concomitante de tadalafil 10 mg et de théophylline (un inhibiteur non sélectif de la phosphodiestérase) n'a montré aucune interaction pharmacocinétique.

Le seul effet pharmacodynamique rapporté a été une légère augmentation (3,5 battements/min) de la fréquence cardiaque.

Même si dans cette étude cet effet a été considéré comme mineur et sans signification clinique, cet effet devra être cependant pris en considération en cas d'administration concomitante de ces médicaments.

Il a été montré que le tadalafil entraînait une augmentation de la biodisponibilité orale de l'éthinylestradiol ; une augmentation similaire est prévisible en cas d'administration orale de terbutaline, même si la conséquence clinique de cette augmentation est incertaine.

Les concentrations en alcool (concentration sanguine maximale moyenne de 0,08 %) n'ont pas été affectées par l'administration concomitante de tadalafil (10 ou 20 mg). En particulier, aucune modification des concentrations de tadalafil n'a été observée trois heures après l'administration concomitante d'alcool, l'alcool étant administré de manière à favoriser son absorption (jeûne pendant une nuit et absence d'alimentation jusqu'à 2 heures après la prise d'alcool). Le tadalafil (20 mg) n'augmente pas la baisse moyenne de la pression artérielle due à l'alcool (à la dose de 0,7 g/kg soit approximativement 180 ml d'alcool à 40 % [vodka] chez un homme de 80 kg). Chez certains sujets, des sensations de vertiges et une hypotension orthostatique ont été observées. Lorsque le tadalafil était administré avec de plus faibles doses d'alcool (0,6 g/kg), aucune hypotension n'était observée. De même, les sensations de vertiges étaient aussi fréquentes que lors de la prise d'alcool seul. Le tadalafil (10 mg) n'augmente pas l'effet de l'alcool sur les fonctions cognitives.

Le tadalafil ne devrait pas entraîner d'inhibition ou d'induction cliniquement significative de la clairance des médicaments métabolisés par les isoformes du CYP450. Des études ont confirmé que le tadalafil n'est pas un inhibiteur ou un inducteur des isoformes du CYP450, dont les CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9, et CYP2C19.

Le tadalafil (10 et 20 mg) n'a pas d'effet cliniquement significatif sur l'exposition (AUC) à la S-warfarine ou à la R-warfarine (substrat du CYP2C9), et n'affecte pas les changements du taux de prothrombine induits par la warfarine.

Le tadalafil (10 et 20 mg) ne potentialise pas l'augmentation du temps de saignement provoquée par l'acide acétylsalicylique.

Aucune étude d'interaction spécifique avec les traitements antidiabétiques n'a été conduite.


FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Cialis n'est pas indiqué chez la femme.
Les données existantes de l'utilisation du tadalafil chez la femme enceinte sont limitées. Les études chez l'animal ne révèlent pas d'effets nocifs, directs ou indirects, sur le déroulement de la grossesse, le développement de l'embryon/du foetus, l'accouchement et le développement postnatal (cf Sécurité préclinique).
Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de Cialis pendant la grossesse.
Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence une excrétion de tadalafil dans le lait.
Un risque pour les enfants allaités ne peut être exclu.
Cialis ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Bien que la fréquence des sensations vertigineuses rapportées dans le bras placebo et le bras tadalafil des études cliniques ait été similaire, les patients doivent connaître la manière dont ils réagissent à Cialis avant de conduire un véhicule ou d'utiliser des machines.

EFFETS INDÉSIRABLES

Résumé du profil de sécurité :
Les effets indésirables le plus fréquemment rapportés ont été les céphalées et la dyspepsie.
Les effets indésirables rapportés étaient transitoires, et généralement d'intensité légère ou modérée. Il existe peu de données sur les effets indésirables chez les patients de plus de 75 ans.
Tableau récapitulatif des effets indésirables :
Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables observés dans la dysfonction érectile dans les essais cliniques contrôlés versus placebo chez les patients traités par Cialis à la demande et en prise quotidienne avec des doses actuellement approuvées pour Cialis. Les effets indésirables observés lors de la surveillance après commercialisation chez les patients prenant Cialis sont également inclus dans ce tableau.
Estimation de fréquence : très fréquent (>= 1/10), fréquent (>= 1/100, < 1/10), peu fréquent (>= 1/1000, < 1/100), rare (>= 1/10 000, < 1/1000), très rare (< 1/10 000), et fréquence indéterminée (événements non rapportés lors des essais cliniques et qui ne peuvent être estimés sur la base des rapports spontanés après commercialisation).
Affections du système immunitaire :
Peu fréquentRéactions d'hypersensibilité
Affections du système nerveux :
Très fréquentCéphalées
FréquentSensations vertigineuses
RareAccident vasculaire cérébral(1) (y compris événements hémorragiques), syncope, accidents ischémiques transitoires(1), migraine(2), convulsions, amnésie transitoire
Affections oculaires :
Peu fréquentVision trouble, sensations décrites comme des douleurs oculaires
RareAnomalie du champ visuel, oedème des paupières, hyperhémie conjonctivale, neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique (NOIAN)(2), occlusion vasculaire rétinienne(2)
Affections de l'oreille et du labyrinthe :
RarePerte soudaine de l'audition(3)
Affections cardiaques(1) :
Peu fréquentTachycardie, palpitations
RareInfarctus du myocarde, angor instable(2), arythmie ventriculaire(2)
Affections vasculaires :
FréquentBouffées vasomotrices
Peu fréquentHypotension (plus souvent rapportée chez les patients prenant du tadalafil et déjà traités par des antihypertenseurs), hypertension
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :
FréquentCongestion nasale
RareÉpistaxis
Affections gastro-intestinales :
FréquentDyspepsie
Peu fréquent Douleur abdominale, reflux gastro-oesophagien
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Peu fréquentRash, hyperhidrose (transpiration excessive)
RareUrticaire, syndrome de Stevens-Johnson(2), dermatite exfoliative(2)
Affections musculosquelettiques et systémiques :
FréquentDouleurs dorsales, myalgies
Affections des organes de reproduction et du sein :
RareÉrections prolongées, priapisme(2)
Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
Peu fréquentDouleur thoracique(1)
RareOEdème facial(2), mort subite d'origine cardiaque(1)(2)
(1)  La plupart des patients chez lesquels ces événements ont été rapportés présentaient des facteurs de risque cardiovasculaires préexistants (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
(2)  Des effets indésirables non observés dans les essais cliniques contrôlés versus placebo ont été rapportés lors de la surveillance après commercialisation.
(3)  Des cas de diminution ou de perte de l'audition subites ont été rapportés chez un petit nombre de patients après commercialisation et au cours d'essais cliniques avec tous les inhibiteurs de la PDE5, dont le tadalafil.
Description d'effets indésirables spécifiques :
Une légère augmentation de l'incidence des anomalies de l'ECG, principalement une bradycardie sinusale, a été rapportée chez les patients traités par tadalafil en prise quotidienne, par rapport au placebo. La plupart de ces anomalies de l'ECG n'ont pas été associées à des effets indésirables.

SURDOSAGE

Des doses uniques allant jusqu'à 500 mg ont été données à des sujets sains et des doses multiples allant jusqu'à 100 mg par jour ont été données à des patients. Les événements indésirables ont été similaires à ceux observés avec des doses plus faibles. En cas de surdosage, les mesures habituelles de traitement symptomatique doivent être mises en oeuvre selon les besoins.
L'élimination du tadalafil par hémodialyse est négligeable.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : médicaments utilisés dans la dysfonction érectile (code ATC : G04BE08).

Mécanisme d'action :
Le tadalafil est un inhibiteur sélectif et réversible de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5), spécifique de la guanosine monophosphate cyclique (GMPc). Lorsque la stimulation sexuelle provoque la libération locale de monoxyde d'azote, l'inhibition de la PDE5 par le tadalafil entraîne une augmentation du taux de GMPc dans les corps caverneux. Il en résulte un relâchement des muscles lisses et l'afflux sanguin dans les tissus péniens, permettant ainsi l'obtention d'une érection. Le tadalafil n'a pas d'effet en l'absence de stimulation sexuelle.
Effets pharmacodynamiques :
Des études in vitro ont montré que le tadalafil était un inhibiteur sélectif de la PDE5. La PDE5 est une enzyme présente dans les muscles lisses des corps caverneux, les muscles lisses vasculaires et viscéraux, les muscles squelettiques, les plaquettes, les reins, les poumons et le cervelet. L'effet du tadalafil est plus important sur la PDE5 que sur les autres phosphodiestérases. L'effet du tadalafil est plus de 10 000 fois plus puissant sur la PDE5 que sur la PDE1, la PDE2 et la PDE4, enzymes présentes dans le coeur, le cerveau, les vaisseaux sanguins, le foie et d'autres organes. L'effet du tadalafil est plus de 10 000 fois plus puissant sur la PDE5 que sur la PDE3, enzyme présente dans le coeur et les vaisseaux sanguins. Cette sélectivité pour la PDE5 par rapport à la PDE3 est importante car la PDE3 intervient dans la contractilité cardiaque. Par ailleurs, le tadalafil est environ 700 fois plus puissant sur la PDE5 que sur la PDE6, une enzyme présente dans la rétine qui est responsable de la phototransduction. Le tadalafil est également plus de 10 000 fois plus puissant sur la PDE5 que sur les enzymes PDE7 à PDE10.
Efficacité et sécurité clinique :
Trois études cliniques ont évalué en ambulatoire chez 1054 patients la période de réponse à Cialis à la demande. Le tadalafil améliore de façon statistiquement significative la fonction érectile et la possibilité d'avoir un rapport sexuel réussi jusqu'à 36 heures après la prise, ainsi que la possibilité pour les patients d'obtenir et de maintenir des érections suffisantes pour des rapports sexuels réussis, dès la 16e minute après la prise de la dose par rapport au placebo.
Le tadalafil administré à des sujets sains n'a pas entraîné de différence significative, par rapport au placebo, de la pression artérielle systolique et diastolique en position allongée (baisse maximale moyenne de 1,6/0,8 mm Hg, respectivement), de la pression artérielle systolique et diastolique en position debout (baisse maximale moyenne de 0,2/4,6 mm Hg, respectivement), ni significativement modifié la fréquence cardiaque.
Dans une étude destinée à évaluer les effets du tadalafil sur la vision, aucune altération de la distinction entre les couleurs (bleu/vert) n'a été détectée par le test des 100 couleurs de Farnsworth-Munsell. Ce résultat est compatible avec la faible affinité du tadalafil pour la PDE6 par rapport à la PDE5. Au cours de toutes les études cliniques, des modifications de la vision des couleurs ont été rarement rapportées (< 0,1 %).
Trois études ont été conduites chez des hommes pour évaluer l'effet potentiel de Cialis 10 mg (une étude de 6 mois) et 20 mg (une étude de 6 mois et une de 9 mois), administrés quotidiennement, sur la spermatogenèse. Dans deux de ces études, il a été observé une diminution du nombre des spermatozoïdes ainsi qu'une diminution de la concentration du sperme, en relation avec le traitement par tadalafil mais de signification clinique peu probable. Ces effets n'ont pas été associés à la modification des autres paramètres, tels que la mobilité et la morphologie des spermatozoïdes, ainsi que le taux de FSH (hormone folliculo-stimulante).
  • Cialis 2,5 mg et 5 mg :
    Le tadalafil a initialement été évalué au cours de trois essais cliniques aux doses de 2,5, 5 et 10 mg en prise quotidienne, chez 853 patients atteints de dysfonction érectile de sévérité légère, modérée ou sévère, d'étiologies variées, d'âges (extrêmes 21-82 ans) et d'origines ethniques différents. Dans les deux études d'efficacité sur la population générale, le pourcentage moyen des tentatives de rapport sexuel réussies était de 57 et 67 % dans le groupe de patients traités par Cialis 5 mg, de 50 % dans le groupe de patients traités par Cialis 2,5 mg, par comparaison à 31 % et 37 % sous placebo. Dans l'étude menée chez des patients atteints de dysfonction érectile secondaire à un diabète, le pourcentage moyen des tentatives de rapport sexuel réussies était de 41 et 46 % dans le groupe de patients traités respectivement par Cialis 5 mg et 2,5 mg, par comparaison à 28 % sous placebo. La plupart des patients de ces trois études étaient répondeurs à un précédent traitement à la demande par un inhibiteur de la PDE5. Dans une étude ultérieure, 217 patients qui n'avaient jamais été traités par des inhibiteurs de la PDE5 ont été randomisés avec Cialis 5 mg en prise quotidienne versus placebo. Le pourcentage moyen des tentatives de rapport sexuel réussies était de 68 % pour les patients sous Cialis par comparaison à 52 % pour les patients sous placebo.
  • Cialis 10 mg et 20 mg :
    Le tadalafil a été évalué au cours de 16 essais cliniques à des doses variant de 2 à 100 mg, chez 3250 patients atteints de dysfonction érectile de sévérité légère, modérée ou sévère et d'étiologies variées, d'âges (extrêmes 21-86 ans) et d'origines ethniques différents. La plupart des patients présentaient une dysfonction érectile depuis au moins un an. Dans les études sur la population générale où l'efficacité était le critère principal, 81 % des patients ont rapporté que Cialis améliorait leurs érections par comparaison à 35 % sous placebo. De même, les patients atteints de dysfonction érectile, quelle qu'en soit la sévérité, ont rapporté une amélioration des érections sous Cialis (86 %, 83 % et 72 % pour les formes légères, modérées et sévères respectivement, par comparaison à 45 %, 42 % et 19 % sous placebo). Dans les études où l'efficacité était le critère principal, 75 % des tentatives de rapport sexuel ont été réussies chez les patients traités par Cialis, par comparaison à 32 % sous placebo.
  • Cialis 2,5 mg, 5 mg, 10 mg et 20 mg  :
    Dans une étude de 12 semaines réalisée chez 186 patients (142 sous tadalafil et 44 sous placebo) présentant une dysfonction érectile secondaire à une lésion de la moelle épinière, le tadalafil a amélioré de façon significative la fonction érectile conduisant à un pourcentage moyen de rapports sexuels réussis par sujet traité par tadalafil 10 ou 20 mg (dose flexible, à la demande) de 48 % chez les patients prenant du tadalafil par rapport à 17 % chez les patients traités par placebo.

PHARMACOCINÉTIQUE

Absorption :
Le tadalafil est facilement absorbé et les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) moyennes observées sont atteintes en moyenne 2 heures après administration par voie orale. La biodisponibilité absolue du tadalafil après administration orale n'a pas été déterminée.
La vitesse et le taux d'absorption du tadalafil ne sont pas influencés par l'alimentation et Cialis peut donc être pris pendant ou en dehors des repas. L'heure des prises (matin ou soir) n'a aucun effet cliniquement significatif sur la vitesse ou l'importance de l'absorption.
Distribution :
Le volume moyen de distribution est d'environ 63 l, ce qui suggère que le tadalafil est distribué dans les tissus. Aux concentrations thérapeutiques, le tadalafil est lié à 94 % aux protéines plasmatiques. La liaison aux protéines n'est pas modifiée par l'insuffisance rénale.
Moins de 0,0005 % de la dose administrée se retrouvait dans le sperme des sujets sains.
Biotransformation :
Le tadalafil est essentiellement métabolisé par l'isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 (CYP). Le principal métabolite circulant est le dérivé méthylcatéchol glucuronide. Ce métabolite est au moins 13 000 fois moins puissant que le tadalafil sur la PDE5. En conséquence, il ne devrait pas être cliniquement actif aux concentrations observées.
Élimination :
La clairance moyenne du tadalafil est d'environ 2,5 l/h après administration par voie orale et la demi-vie moyenne est de 17,5 heures chez les sujets sains. Le tadalafil est essentiellement excrété sous forme de métabolites inactifs, principalement dans les selles (environ 61 % de la dose) et, à un moindre degré, dans les urines (environ 36 % de la dose).
Linéarité/non-linéarité :
La pharmacocinétique du tadalafil chez les sujets sains est linéaire en termes de temps et de dose. Pour des doses comprises entre 2,5 et 20 mg, l'exposition systémique (AUC) augmente proportionnellement à la dose. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes dans les 5 jours qui suivent une prise unitaire quotidienne.
La pharmacocinétique déterminée chez des patients atteints de dysfonction érectile est semblable à la pharmacocinétique déterminée chez le sujet sain.
Populations particulières :
  • Sujet âgé : Les sujets âgés sains (65 ans ou plus) avaient une clairance inférieure après administration orale de tadalafil, entraînant une exposition systémique (AUC) supérieure de 25 % à celle des sujets sains âgés de 19 à 45 ans. Cet effet lié à l'âge n'est pas cliniquement significatif et ne justifie pas d'ajustement posologique.
  • Insuffisant rénal : Des études de pharmacologie clinique utilisant des doses uniques de tadalafil (5 à 20 mg) ont montré que l'exposition au tadalafil (AUC) était approximativement doublée chez les sujets atteints d'insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine 51 à 80 ml/min) ou modérée (clairance de la créatinine 31 à 50 ml/min), ainsi que chez les sujets présentant une insuffisance rénale terminale traités par hémodialyse. Chez les patients hémodialysés, la Cmax était supérieure de 41 % à celle observée chez des sujets sains. L'élimination du tadalafil par hémodialyse est négligeable.
  • Insuffisant hépatique : L'exposition systémique (AUC) au tadalafil, chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (Child-Pugh, classes A et B), est comparable à l'exposition systémique observée chez des sujets sains après administration d'une dose de 10 mg. Peu de données cliniques de tolérance sont disponibles chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh, classe C).
    Cialis 2,5 mg et 5 mg : Aucune donnée n'est disponible sur l'administration en prise quotidienne de tadalafil chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. Si Cialis est prescrit en prise quotidienne, le médecin prescripteur devra procéder à une évaluation individuelle du rapport bénéfice/risque.
    Cialis 10 mg et 20 mg : Si Cialis est prescrit, le médecin prescripteur devra procéder à une évaluation individuelle du rapport bénéfice/risque. Aucune donnée n'est disponible sur l'administration de doses supérieures à 10 mg de tadalafil chez les patients atteints d'insuffisance hépatique.
  • Patient diabétique : L'exposition systémique (AUC) du tadalafil chez les sujets diabétiques est environ 19 % plus faible que l'AUC déterminée chez des sujets sains. Cette différence d'exposition ne nécessite pas d'ajustement posologique.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacotoxicologie, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité, de cancérogenèse et de toxicité de la reproduction n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Aucun signe de tératogénicité, d'embryotoxicité ni de foetotoxicité n'a été observé chez des rates ou des souris recevant jusqu'à 1000 mg/kg/jour de tadalafil. Dans des études de développement pré et postnatal effectuées chez le rat, la dose sans effet était de 30 mg/kg/jour. Chez la rate gestante, l'AUC correspondant au produit sous forme libre à cette dose était environ 18 fois plus élevée que l'AUC déterminée pour une dose de 20 mg chez l'homme.

Aucune altération de la fertilité n'a été observée chez les rats mâles et femelles. Chez les chiens ayant reçu quotidiennement du tadalafil pendant 6 à 12 mois à des doses de 25 mg/kg/jour (représentant une exposition au moins 3 fois supérieure [de 3,7 à 18,6] à celle observée chez l'homme à la dose unique de 20 mg) et plus, une régression de l'épithélium des tubes séminifères a été observée, entraînant une diminution de la spermatogenèse chez certains chiens (cf également Pharmacodynamie).


MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :
3 ans.

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de l'humidité.

Comprimé à 2,5 mg, 10 mg et 20 mg :
Ne pas conserver à une température supérieure à 30 °C.
Comprimé à 5 mg :
Ne pas conserver à une température supérieure à 25 °C.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I
AMMEU/1/02/237/006 ; CIP 3400938054316 (RCP rév 21.02.2011) 28 cp à 2,5 mg.
EU/1/02/237/008 ; CIP 3400938054545 (RCP rév 21.02.2011) 28 cp à 5 mg.
EU/1/02/237/001 ; CIP 3400936079847 (RCP rév 21.02.2011) 4 cp à 10 mg.
EU/1/02/237/003 ; CIP 3400936080096 (RCP rév 21.02.2011) 4 cp à 20 mg.
EU/1/02/237/004 ; CIP 3400936080157 (RCP rév 21.02.2011) 8 cp à 20 mg.
Non remb Séc soc.

Titulaire de l'AMM : Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1-5, NL-3991 RA, Houten, Pays-Bas.


LILLY FRANCE SAS
13, rue Pagès. 92158 Suresnes cdx
Standard : Tél : 01 55 49 34 34
Info médic/Pharmacovigilance :
Tél : 01 55 49 32 51 ou N° Vert : 08 00 00 36 36
Fax : 01 55 49 33 07
Logistique produits :
Tél : 01 55 49 33 21. Fax : 01 55 49 34 85
Site web : http://www.lilly.fr

Liste Des Sections Les Plus Importantes :

Medicaments
Medicaments