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ATRIANCE®

nélarabine

FORMES et PRÉSENTATIONS

Solution pour perfusion à 5 mg/ml (limpide et incolore) : Flacon de 50 ml, boîte de 6.

COMPOSITION

	p ml
Nélarabine (DCI)	5 mg

Excipients : chlorure de sodium, acide chlorhydrique et hydroxyde de sodium (ajustement du pH), eau ppi.

Teneur en sodium : 1,725 mg/ml (soit 75 micromoles/ml).

Chaque flacon contient 250 mg de nélarabine.

INDICATIONS

La nélarabine est indiquée dans le traitement des patients ayant une leucémie aiguë lymphoblastique à cellules T (LAL-T) ou un lymphome lymphoblastique à cellules T, non répondeurs ou en rechute après au moins deux lignes de chimiothérapie.
En raison de la faible population de patients dans ces pathologies, les informations étayant ces indications sont basées sur des données limitées.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

La nélarabine doit être administrée par voie intraveineuse uniquement, et sous le contrôle d'un médecin expérimenté dans l'utilisation des agents cytotoxiques.
Posologie :

Il est recommandé d'administer aux patients traités par nélarabine une hydratation intraveineuse conformément aux pratiques médicales usuelles pour la prise en charge de l'hyperuricémie chez les patients susceptibles de développer un syndrome de lyse tumorale. Pour les patients susceptibles de développer une hyperuricémie, l'utilisation de l'allopurinol doit être envisagée (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Adultes et adolescents (âgés de 16 ans ou plus) :: Chez l'adulte, la posologie recommandée de nélarabine est de 1500 mg/m², administrés par voie intraveineuse durant 2 heures par jour, les 1^er, 3^e et 5^e jours et ce, tous les 21 jours.

Population pédiatrique :: Enfants et adolescents (âgés de 21 ans ou moins) :; Chez l'enfant et l'adolescent, la posologie recommandée de nélarabine est de 650 mg/m², administrés par voie intraveineuse durant 1 heure par jour, pendant 5 jours consécutifs et ce, tous les 21 jours. Dans les études cliniques, les posologies de 650 mg/m² et 1500 mg/m² ont été étudiées chez les patients âgés de 16 à 21 ans. L'efficacité et la tolérance ont été similaires pour les 2 schémas posologiques. Le médecin devra considérer la posologie la plus adaptée quand il traite un patient dans cette tranche d'âge.; Les données de pharmacologie clinique sont limitées chez les patients âgés de moins de 4 ans (cf Pharmacocinétique).

Modification de la posologie :: Le traitement par nélarabine doit être interrompu dès l'apparition des premiers signes d'effet indésirable neurologique de grade 2 ou plus, défini selon la classification NCI-CTCAE (National Cancer Institute Common Terminology Criteria Adverse Event). En cas de survenue d'autres toxicités, y compris hématologiques, le report de la cure suivante peut être envisagé.

Sujets âgés :: Le nombre de patients âgés de 65 ans ou plus traités par nélarabine n'est pas suffisant pour déterminer si leur réponse au traitement diffère de celle des patients plus jeunes (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Pharmacocinétique).

Insuffisance rénale :: La nélarabine n'a pas été étudiée chez les sujets ayant une insuffisance rénale. La nélarabine et la 9-ß-D-arabinofuranosyl guanine (ara-G) sont partiellement excrétées par les reins (cf Pharmacocinétique : Insuffisance rénale). Les données sont insuffisantes pour établir une recommandation en terme d'ajustement posologique chez les patients dont la clairance rénale de la créatinine ClCr est inférieure à 50 ml/min. Les patients insuffisants rénaux doivent être étroitement surveillés afin de détecter d'éventuelles toxicités sous traitement par nélarabine.

Insuffisance hépatique :: La nélarabine n'a pas été étudiée chez les patients ayant une insuffisance hépatique. Ces patients devront faire l'objet d'une attention particulière.

Mode d'administration :

La nélarabine ne doit pas être diluée avant administration. La dose requise de nélarabine doit être transférée dans des poches pour perfusion en plastique (PVC ou EVA) ou dans des flacons en verre, et administrée par perfusion de 2 heures chez l'adulte, et de 1 heure chez l'enfant.

L'hémogramme comprenant la numération plaquettaire doit être régulièrement contrôlé (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Effets indésirables).

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Effets indésirables neurologiques :: Des effets indésirables neurologiques sévères ont été rapportés avec la nélarabine. Ces effets comprenaient : des altérations de l'état mental incluant une somnolence importante, des effets sur le système nerveux central avec des convulsions et une neuropathie périphérique pouvant aller d'un engourdissement et de paresthésies jusqu'à une faiblesse musculaire et une paralysie. Des effets indésirables associés à une démyélinisation et des neuropathies périphériques ascendantes d'apparence similaire à un syndrome de Guillain-Barré ont également été rapportés.; L'arrêt du traitement par nélarabine n'a pas toujours permis une récupération complète suite à la survenue de ces effets indésirables. Par conséquent, il est fortement recommandé de surveiller attentivement les éventuelles manifestations d'effet indésirable neurologique, et le traitement par nélarabine devra être interrompu dès l'apparition des premiers signes d'effet indésirable neurologique de grade 2 ou plus selon la classification NCI-CTCAE.

La neurotoxicité est la toxicité dose-limitante de la nélarabine. Une surveillance attentive des patients traités par nélarabine est recommandée afin de détecter tout signe et symptôme évocateur d'une toxicité neurologique.
Les signes et symptômes fréquemment associés à une neurotoxicité liée à la nélarabine incluent une somnolence, une confusion mentale, des convulsions, une ataxie, des paresthésies et une hypoesthésie. Les manifestations d'une toxicité neurologique sévère sont : coma, état de mal épileptique, démyélinisation ou neuropathie ascendante d'apparence similaire à un syndrome de Guillain-Barré (cf Effets indésirables).
Les patients préalablement ou simultanément traités par chimiothérapie intrathécale ou ayant été préalablement traités par irradiation craniospinale sont potentiellement plus à risque de développer des effets indésirables neurologiques (cf Posologie et Mode d'administration : Modification de la posologie) ; par conséquent, un traitement concomitant par voie intrathécale et/ou par irradiation craniospinale n'est pas recommandé.
Une immunisation par un vaccin vivant peut potentiellement être à l'origine d'une infection chez les sujets immunodéprimés. C'est pourquoi les vaccins vivants ne sont pas recommandés.
Des leucopénies, thrombocytopénies, anémies et neutropénies (incluant des neutropénies fébriles) ont été associées à un traitement par nélarabine. L'hémogramme comprenant la numération plaquettaire doit être régulièrement contrôlé (cf Posologie et Mode d'administration, Effets indésirables).
Il est recommandé aux patients traités par nélarabine de recevoir une hydratation intraveineuse conformément aux pratiques médicales usuelles pour la prise en charge de l'hyperuricémie chez les patients à risque de développer un syndrome de lyse tumorale. Pour les patients susceptibles de développer une hyperuricémie, l'utilisation de l'allopurinol doit être envisagée.

Sujets âgés :: Les études cliniques réalisées avec la nélarabine n'ont pas permis d'inclure un nombre suffisant de patients âgés de 65 ans ou plus pour déterminer si leur réponse diffère de celle des patients plus jeunes. Une analyse exploratoire a mis en évidence que l'âge, plus particulièrement à partir de 65 ans, semble être associé à une augmentation de la fréquence des effets indésirables neurologiques.

Carcinogénicité et Mutagénicité :: Aucun essai de carcinogénicité n'a été réalisé avec la nélarabine. Cependant, la nélarabine est connue pour être génotoxique au niveau des cellules de mammifères (cf Sécurité préclinique).

Mise en garde relative au sodium :: Ce médicament contient 1,725 mg/ml (75 micromoles) de sodium. Les patients suivant un régime pauvre en sel devront tenir compte de cette information.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :
In vitro, la nélarabine et l'ara-G n'inhibent pas significativement l'activité des isoenzymes du principal cytochrome hépatique P450 (CYP) : CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou CYP3A4.
L'administration concomitante de la nélarabine et des inhibiteurs de l'adénosine désaminase, tel que la pentostatine, n'est pas recommandée. L'administration concomitante peut réduire l'efficacité de la nélarabine et/ou modifier le profil des effets indésirables de chacune de ces substances actives.

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Contraception chez les hommes et les femmes :

Les hommes et femmes en âge de procréer devront avoir recours à des méthodes efficaces de contraception tout au long du traitement et pendant au moins 3 mois après son arrêt.

Grossesse :

Il n'existe pas de données pertinentes concernant l'utilisation de la nélarabine chez la femme enceinte. Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction, incluant des malformations (cf Sécurité préclinique). Le risque potentiel dans l'espèce humaine n'est pas connu, cependant, un traitement par nélarabine pendant la grossesse conduira probablement à des anomalies et malformations du foetus.

La nélarabine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse, à moins d'une nécessité absolue. Si une grossesse survient au cours du traitement par nélarabine, la patiente devra être informée des risques potentiels encourus par le foetus.

Allaitement :

Aucune donnée sur le passage de la nélarabine ou de ses métabolites dans le lait maternel humain n'est disponible. Le passage de la nélarabine dans le lait n'a pas été étudié chez l'animal. Cependant, en raison du risque d'effets indésirables graves chez le nourrisson allaité, l'allaitement devra être interrompu.

Fécondité :

Dans l'espèce humaine, l'effet de la nélarabine sur la fertilité n'est pas connu. De par l'action pharmacologique du produit, des effets indésirables sur la fertilité sont possibles. Si la conception d'un enfant est envisagée, sa planification devra être discutée avec les patients.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Aucune étude n'a été réalisée concernant les effets de la nélarabine sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Les patients traités par nélarabine peuvent éventuellement présenter des somnolences pendant leur traitement ainsi que plusieurs jours après le traitement. Les patients doivent être alertés sur le fait qu'une somnolence peut altérer leur capacité à effectuer certaines tâches, comme la conduite de véhicules.

EFFETS INDÉSIRABLES

Données issues des études cliniques :

Données issues des études cliniques pivots :

Le profil de sécurité déterminé dans les études cliniques pivots aux doses de nélarabine recommandées chez l'adulte (1500 mg/m²) et chez l'enfant (650 mg/m²) est basé sur les données obtenues respectivement chez 103 adultes et 84 enfants. Les effets indésirables le plus fréquemment observés étaient : fatigue, troubles gastro-intestinaux, troubles hématologiques, troubles respiratoires, troubles du système nerveux et pyrexie. La neurotoxicité est la toxicité dose-limitante de la nélarabine (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

La convention suivante a été utilisée pour leur classification : très fréquent (>= 1/10), fréquent (>= 1/100 et < 1/10), peu fréquent (>= 1/1000 et < 1/100), rare (>= 1/10 000 et < 1/1000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (NA : non applicable ; ne peut être estimé sur la base des données disponibles).

Effet(s) indésirable(s)	Adultes (1500 mg/m²) N = 103 (%)	Enfants (650 mg/m²) N = 84 (%)
Infections et infestations :
Infection (incluant entre autres : sepsis, bactériémie, pneumopathie, infection fongique).	Très fréquent : 40 (39)	Très fréquent : 13 (15)
Un seul cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive confirmé par biopsie a été également rapporté chez l'adulte. Des cas d'infections opportunistes, parfois fatales, ont été rapportés chez des patients traités par nélarabine.
Tumeurs bénignes et malignes (incluant kystes et polypes) :
Syndrome de lyse tumorale (voir également Données issues du programme de mise à disposition précoce et des études non-pivots)	Fréquent : 1 (1)	NA
Affections hématologiques et du système lymphatique :
Neutropénie fébrile	Très fréquent : 12 (12)	Fréquent : 1 (1)
Neutropénie	Très fréquent : 83 (81)	Très fréquent : 79 (94)
Leucopénie	Fréquent : 3 (3)	Très fréquent : 32 (38)
Thrombocytopénie	Très fréquent : 89 (86)	Très fréquent : 74 (88)
Anémie	Très fréquent : 102 (99)	Très fréquent : 80 (95)
Troubles du métabolisme et de la nutrition :
Hypoglycémie	NA	Fréquent : 5 (6)
Hypocalcémie	Fréquent : 3 (3)	Fréquent : 7 (8)
Hypomagnésémie	Fréquent : 4 (4)	Fréquent : 5 (6)
Hypokaliémie	Fréquent : 4 (4)	Très fréquent : 9 (11)
Anorexie	Fréquent : 9 (9)	NA
Affections psychiatriques :
Confusion mentale	Fréquent : 8 (8)	Fréquent : 2 (2)
Affections du système nerveux :
Crises convulsives (incluant convulsions, convulsions de type « grand mal », état de mal épileptique)	Fréquent : 1 (1)	Fréquent : 5 (6)
Amnésie	Fréquent : 3 (3)	NA
Somnolence	Très fréquent : 24 (23)	Fréquent : 6 (7)
Troubles neurologiques périphériques (sensitifs et moteurs)	Très fréquent : 22 (21)	Très fréquent : 10 (12)
Hypoesthésie	Très fréquent : 18 (17)	Fréquent : 5 (6)
Paresthésie	Très fréquent : 15 (15)	Fréquent : 3 (4)
Ataxie	Fréquent : 9 (9)	Fréquent : 2 (2)
Troubles de l'équilibre	Fréquent : 2 (2)	NA
Tremblements	Fréquent : 5 (5)	Fréquent : 3 (4)
Sensation de vertige	Très fréquent : 22 (21)	NA
Céphalées	Très fréquent : 15 (15)	Très fréquent : 14 (17)
Dysgueusie	Fréquent : 3 (3)	NA
Des effets indésirables associés à une démyélinisation ainsi que des neuropathies périphériques ascendantes, d'apparence similaire à un syndrome de Guillain-Barré ont également été rapportés. Un enfant est décédé suite à un état de mal épileptique.
Affections oculaires :
Vision floue	Fréquent : 4 (4)	NA
Affections vasculaires :
Hypotension	Fréquent : 8 (8)	NA
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :
Épanchement pleural	Fréquent : 10 (10)	NA
Respiration bruyante ou sifflante	Fréquent : 5 (5)	NA
Dyspnée	Très fréquent : 21 (20)	NA
Toux	Très fréquent : 26 (25)	NA
Affections gastro-intestinales
Diarrhée	Très fréquent : 23 (22)	Fréquent : 2 (2)
Stomatite	Fréquent : 8 (8)	Fréquent : 1 (1)
Vomissements	Très fréquent : 23 (22)	Fréquent : 8 (10)
Douleur abdominales	Fréquent : 9 (9)	NA
Constipation	Très fréquent : 22 (21)	Fréquent : 1 (1)
Nausées	Très fréquent : 42 (41)	Fréquent : 2 (2)
Affections hépatobiliaires :
Hyperbilirubinémie	Fréquent : 3 (3)	Fréquent : 8 (10)
Élévation des transaminases	NA	Très Fréquent : 10 (12)
Élévation de l'aspartate aminotransférase	Fréquent : 6 (6)	NA
Affections musculosquelettiques et systémiques :
Faiblesse musculaire	Fréquent : 8 (8)	NA
Myalgie	Très fréquent : 13 (13)	NA
Arthralgie	Fréquent : 9 (9)	Fréquent : 1 (1)
Douleurs dorsales	Fréquent : 8 (8)	NA
Douleurs au niveau des extrémités	Fréquent : 7 (7)	Fréquent : 2 (2)
Affections du rein et des voies urinaires :
Élévation de la créatininémie	Fréquent : 2 (2)	Fréquent : 5 (6)
Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
OEdème	Très fréquent : 11 (11)	NA
Troubles de la marche	Fréquent :6 (6)	NA
OEdème périphérique	Très fréquent : 15 (15)	NA
Pyrexie	Très fréquent : 24 (23)	Fréquent : 2 (2)
Douleurs	Très fréquent : 11 (11)	NA
Fatigue	Très fréquent : 51 (50)	Fréquent : 1 (1)
Asthénie	Très fréquent : 18 (17)	Fréquent : 5 (6)

Données issues des études réalisées par le NCI (National Cancer Institute)/programme de mise à disposition précoce et des études de phase I :: En plus des effets indésirables observés dans les études cliniques pivots, des données ont également été obtenues à partir de 875 patients inclus dans des études du NCI/programme de mise à disposition précoce du produit (694 patients) et des études de phase I (181 patients) réalisées avec la nélarabine.

Les effets indésirables suivants ont également été observés :: Tumeurs bénignes et malignes (incluant kystes et polypes) ; syndrome de lyse tumorale : 7 cas (cf Posologie et Mode d'administration, Mises en garde et Précautions d'emploi).

SURDOSAGE

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté.
Dans les études cliniques, la nélarabine a été administrée à une posologie allant jusqu'à 75 mg/kg (approximativement 2250 mg/m²) par jour pendant 5 jours chez un enfant, à une posologie allant jusqu'à 60 mg/kg (approximativement 2 400 mg/m²) par jour pendant 5 jours chez 5 patients adultes et à une posologie allant jusqu'à 2900 mg/m², les jours 1, 3 et 5 chez 2 autres patients adultes.

Signes et symptômes :: Un surdosage par nélarabine est susceptible d'entraîner une neurotoxicité grave (pouvant inclure une paralysie, un coma), une myélosuppression et être éventuellement fatal. A la dose de 2200 mg/m² administrée les jours 1, 3 et 5 de chaque période de 21 jours, 2 patients ont développé une neuropathie sensitive ascendante de grade 3. Les examens par IRM de ces 2 patients évoquaient un processus de démyélinisation de la moelle cervicale.

Traitement :: Il n'existe aucun antidote connu en cas de surdosage par nélarabine. Des soins appropriés devront être prodigués conformément aux bonnes pratiques cliniques.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, antimétabolites, analogues des purines (code ATC : L01BB07).

La nélarabine est une prodrogue de l'analogue désoxyguanosine : ara-G. La nélarabine est rapidement déméthylée par l'adénosine désaminase (ADA) en ara-G puis phosphorylée au niveau intracellulaire par la désoxyguanosine kinase et la désoxycytidine kinase en son métabolite 5'-monophosphate. Le métabolite monophosphate est ensuite converti en son conjugué actif 5'-triphosphate, ara-GTP. L'accumulation d'ara-GTP dans les blastes leucémiques permet l'incorporation préférentielle d'ara-GTP dans l'acide désoxyribonucléique (ADN) conduisant à l'inhibition de la synthèse d'ADN et résultant en une mort cellulaire. D'autres mécanismes peuvent contribuer aux effets cytotoxiques de la nélarabine. In vitro, les cellules T sont plus sensibles que les cellules B aux effets cytotoxiques de la nélarabine.

Études cliniques :

Études chez l'adulte :: Dans une étude en ouvert conduite par le « Cancer and Leukaemia Group B » et le « Southwest Oncology Group », la tolérance et l'efficacité de la nélarabine ont été évaluées chez 39 adultes ayant une leucémie aiguë lymphoblastique à cellules T (LAL-T) ou un lymphome lymphoblastique à cellules T. 28 patients sur les 39 étaient en rechute ou réfractaires à au moins 2 traitements d'induction antérieurs et âgés de 16 à 65 ans (moyenne d'âge : 34 ans). Une dose de 1500 mg/m²/jour de nélarabine a été administrée par voie intraveineuse pendant 2 heures, les jours 1, 3 et 5 d'un cycle de 21 jours. 5 des 28 patients (18 %) [IC 95 % : 6 % -37 %] traités par nélarabine ont obtenu une réponse complète (nombre de blastes dans la moelle osseuse <= 5 %, sans autre manifestation de la maladie et récupération complète du nombre de cellules sanguines périphériques). Un total de 6 patients (21 %) [IC 95 % : 8 %-41 %] ont obtenu une réponse complète, avec ou sans récupération hématologique. Dans les deux catégories de réponse, le temps nécessaire à l'obtention d'une réponse complète était de 2,9 à 11,7 semaines. Les durées de réponse (dans les deux catégories de réponse, n = 5) étaient comprises entre 15 semaines et plus de 195 semaines. La médiane de survie globale était de 20,6 semaines [IC 95 % : 10,4-36,4]. Le taux de survie à 1 an était de 29 % [IC 95 % : 12 %-45 %].

Études pédiatriques :: Dans une étude multicentrique en ouvert conduite par le « Children Oncology Group », la nélarabine a été administrée par voie intraveineuse durant 1 heure, pendant 5 jours consécutifs à 151 patients âgés de 21 ans ou moins parmi lesquels 149 avaient une leucémie aiguë lymphoblastique à cellules T ou un lymphome lymphoblastique à cellules T, en rechute ou réfractaire. 84 patients, parmi lesquels 39 avaient préalablement reçu au moins 2 traitements d'induction antérieurs et 31, un seul traitement d'induction antérieur, ont été traités par 650 mg/m²/jour de nélarabine, administrés par voie intraveineuse durant 1 heure par jour, pendant 5 jours consécutifs et ce, tous les 21 jours. Parmi les 39 patients ayant reçu au moins 2 traitements d'induction antérieurs, 5 (13 %) [IC 95 % : 4 %-27 %] ont obtenu une réponse complète (nombre de blastes dans la moelle osseuse <= 5 %, sans autre manifestation de la maladie et récupération complète des cellules sanguines périphériques) et 9 (23 %) [IC 95 % : 11 %-39 %] ont obtenu une réponse complète avec ou sans récupération hématologique complète. Dans les deux catégories de réponse, les durées de réponse étaient comprises entre 4,7 et 36,4 semaines et la médiane de survie globale était de 13,1 semaines [IC 95 % : 8,7-17,4] ; la survie à 1 an était de 14 % [IC 95 % : 3 %-26 %].; Au total, 13 (42 %) des 31 patients ayant reçu un traitement d'induction antérieur ont obtenu une réponse complète. 9 de ces 31 patients n'avaient pas obtenu de réponse au traitement d'induction antérieur (patients réfractaires). 4 (44 %) des 9 patients réfractaires ont obtenu une réponse complète au traitement par nélarabine.

Une autorisation de mise sur le marché « sous circonstances exceptionnelles » a été délivrée pour ce médicament.

Cela signifie qu'en raison de la rareté de cette maladie, il n'a pas été possible d'obtenir des informations complètes de cette spécialité pharmaceutique.

L'Agence européenne du médicament (EMEA) réévaluera chaque année toute nouvelle information qui pourrait être disponible, et si nécessaire ce RCP sera mis à jour.

PHARMACOCINÉTIQUE

Une analyse croisée utilisant les données de 4 études de phase I a permis de déterminer la pharmacocinétique de la nélarabine et de l'ara-G chez des patients âgés de moins de 18 ans et adultes ayant une leucémie ou un lymphome réfractaire.

Absorption :

Adultes :: Les valeurs plasmatiques de Cmax de l'ara-G ont généralement été obtenues à la fin de la perfusion de nélarabine et se sont révélées généralement plus élevées que celles de la nélarabine, ce qui laisse supposer une conversion rapide et importante de la nélarabine en ara-G. Après une perfusion de 1500 mg/m² de nélarabine pendant 2 heures chez des patients adultes, les valeurs plasmatiques moyennes (% CV) de Cmax et d'ASC_inf de la nélarabine étaient respectivement de 13,9 µM (81 %) et 13,5 µM/h (56 %). Les valeurs plasmatiques moyennes de Cmax et d'ASC_inf de l'ara-G étaient respectivement de 115 µM (16 %) et 571 µM/h (30 %).; La Cmax intracellulaire de l'ara-GTP est apparue entre 3 à 25 heures, le jour 1. A cette posologie, les valeurs moyennes de Cmax et d'ASC de l'ara-GTP étaient de 95,6 µM (139 %) et 2214 µM/h (263 %).

Patients pédiatriques :: Après perfusion de 400 ou 650 mg/m² de nélarabine pendant 1 heure chez 6 patients pédiatriques, les valeurs plasmatiques moyennes (% CV) de Cmax et d'ASC_inf de la nélarabine, ajustées à une dose de 650 mg/m², étaient respectivement de 45,0 µM (40 %) et 38,0 µM/h (39 %). Les valeurs plasmatiques moyennes de Cmax et d'ASC_inf de l'ara-G étaient respectivement de 60,1 µM (17 %) et 212 µM/h (18 %).

Distribution :: D'après les données combinées de pharmacocinétique des études de phase I avec administration de doses de nélarabine allant de 104 à 2900 mg/m², la nélarabine et l'ara-G sont largement distribuées dans le corps. En ce qui concerne la nélarabine, les valeurs moyennes (% CV) de Vss chez les adultes et les enfants étaient respectivement de 115 l/m² (159 %) et 89,4 l/m² (278 %). En ce qui concerne l'ara-G, les valeurs moyennes Vss/F chez les adultes et les enfants étaient respectivement de 44,8 l/m² (32 %) et 32,1 l/m² (25 %).; In vitro, la nélarabine et l'ara-G sont peu liés aux protéines plasmatiques humaines (moins de 25 %), et jusqu'à 600 µM, la liaison est indépendante des concentrations de nélarabine ou d'ara-G. Après administration de nélarabine selon un schéma posologique en une prise quotidienne ou aux jours 1, 3 et 5, aucune accumulation de nélarabine ni d'ara-G n'a été retrouvée dans le plasma. Les concentrations intracellulaires de l'ara-GTP dans les blastes leucémiques étaient mesurables sur une longue période après administration de nélarabine. Après administration répétée de nélarabine, l'ara-GTP est accumulée au niveau intracellulaire. Après administration de nélarabine selon le schéma posologique aux jours 1, 3 et 5, les valeurs de Cmax et d'ASC(0-t) étaient au jour 3 respectivement d'environ 50 % et 30 % supérieures aux valeurs de Cmax et d'ASC_(0-t) relevées au jour 1.

Métabolisme :: La nélarabine est principalement métabolisée par O-déméthylation par l'adénosine désaminase pour former l'ara-G, lui-même transformé en guanine par hydrolyse. De plus, une partie de la nélarabine est hydrolysée pour former la méthylguanine, qui est O-déméthylée pour former la guanine. La guanine est N-désaminée pour former la xanthine, qui est ensuite oxydée pour former l'acide urique.

Élimination :: La nélarabine et l'ara-G sont rapidement éliminés avec une demi-vie plasmatique respectivement de 30 minutes et 3 heures environ. Ceci a été montré chez des patients ayant une leucémie ou un lymphome réfractaires, après administration d'une dose de 1500 mg/m² de nélarabine (adultes) ou de 650 mg/m² (enfants).; Les données combinées de pharmacocinétique des études de phase I, à des doses de nélarabine allant de 104 à 2900 mg/m², indiquent des valeurs de clairance (Cl) moyennes (% CV) de nélarabine chez les patients adultes et les patients pédiatriques de respectivement 138 l/h/m² (104 %) et 125 l/h/m² (214 %) au jour 1 (n = 65 patients adultes, n = 21 patients pédiatriques). Au jour 1, la clairance apparente de l'ara-G (Cl/F) est comparable entre les deux groupes : 9,5 l/h/m² (35 %) chez les patients adultes et de 10,8 l/h/m² (36 %) chez les patients pédiatriques.; La nélarabine et l'ara-G sont partiellement éliminés par les reins. Chez 28 patients adultes, 24 heures après la perfusion de nélarabine à J1, l'excrétion urinaire moyenne de la nélarabine et de l'ara-G était respectivement de 5,3 % et 23,2 % de la dose administrée. Chez 21 patients adultes, les valeurs moyennes de la clairance rénale étaient de 9,0 l/h/m² (151 %) pour la nélarabine et de 2,6 l/h/m² (83 %) pour l'ara-G.; Le temps de présence de l'ara-GTP au niveau intracellulaire étant prolongé, sa demi-vie d'élimination n'a pas pu être évaluée avec précision.

Enfants :: Les données de pharmacologie clinique sont limitées chez les patients âgés de moins de 4 ans. A des doses de nélarabine de 104 à 2900 mg/m², les données combinées de pharmacocinétique des études de phase I indiquent des valeurs de clairance (Cl) et de Vss de la nélarabine et de l'ara-G comparables entre les deux groupes. Des données supplémentaires sur la pharmacocinétique de la nélarabine et de l'ara-G dans la population pédiatrique sont fournies dans les autres sous-rubriques.

Sexe :: Le sexe n'a pas d'effet sur la pharmacocinétique plasmatique de la nélarabine ou de l'ara-G. A posologie équivalente, les valeurs intracellulaires de Cmax et d'ASC_(0-t) de l'ara-GTP étaient 2 à 3 fois plus importantes chez les patients adultes de sexe féminin que chez les patients adultes de sexe masculin.

Groupe ethnique :: L'impact du groupe ethnique sur la pharmacocinétique de la nélarabine ou de l'ara-G n'a pas été spécifiquement étudié. Une analyse croisée de pharmacocinétique/pharmacodynamie a montré que l'ethnie n'influe apparemment pas sur la pharmacocinétique de la nélarabine, de l'ara-G ou de l'ara-GTP intracellulaire.

Insuffisance rénale :: La pharmacocinétique de la nélarabine et de l'ara-G n'a pas été spécifiquement étudiée chez les patients insuffisants rénaux ou hémodialysés. La nélarabine est faiblement éliminée par les reins (5 à 10 % de la dose administrée). L'ara-G est davantage éliminée par les reins (20 à 30 % de la dose de nélarabine administrée). Dans les études cliniques, les adultes et les enfants ont été répartis dans 3 groupes selon le degré d'insuffisance rénale : fonction rénale normale avec ClCr supérieure à 80 ml/min (n = 56), insuffisance rénale légère avec ClCr de 50 à 80 ml/min (n = 12) et insuffisance rénale modérée avec ClCr inférieure à 50 ml/min (n = 2). La clairance apparente moyenne (Cl/F) de l'ara-G était inférieure d'environ 7 % chez les patients ayant une insuffisance rénale légère par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale (cf Posologie et Mode d'administration). Il n'existe pas de données disponibles permettant d'établir une recommandation posologique chez les patients dont la ClCr est inférieure à 50 ml/min.

Sujets âgés :: L'âge n'influe pas sur la pharmacocinétique de la nélarabine ni de l'ara-G. Une diminution de la fonction rénale, plus fréquente chez le sujet âgé, peut diminuer la clairance de l'ara-G (cf Posologie et Mode d'administration).

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Bien que non observés dans les études cliniques, des effets indésirables ont été constatés chez l'animal à des taux d'exposition similaires aux taux d'exposition en clinique et sont donc potentiellement transposables à la pratique clinique : la nélarabine a entraîné des modifications histopathologiques au niveau de la formation de vacuoles du système nerveux central (substance blanche) et des modifications dégénératives au niveau du cerveau, du cervelet et de la moelle épinière des singes après administration quotidienne de nélarabine pendant 23 jours, à des doses inférieures aux doses thérapeutiques chez l'homme. La nélarabine a montré une cytotoxicité in vitro sur les monocytes et les macrophages.

Carcinogénicité :: Aucun essai de carcinogénicité n'a été réalisé avec la nélarabine.

Mutagénicité :: La nélarabine s'est révélée mutagène au niveau des cellules de lymphomes L5178Y/TK de la souris, avec et sans activation métabolique.

Toxicité de la reproduction :: Par rapport aux contrôles, la nélarabine a entraîné une incidence accrue de malformations foetales, d'anomalies et de modifications chez les lapins recevant des doses égales à environ 24 % de la dose pour un adulte, déterminée en mg/m², pendant la période d'organogenèse. Des fentes palatines ont été observées chez les lapins recevant une dose d'environ 2 fois la dose pour un adulte, l'absence de pouces a été observée chez les lapins recevant une dose égale à environ 79 % de la dose pour un adulte tandis que l'absence de vésicule biliaire, des lobes pulmonaires accessoires, des segments du sternum surnuméraires ou fusionnés, un retard de l'ossification ont été observés à toutes les doses. La prise de poids de la mère et du foetus était plus faible chez les lapins recevant une dose d'environ 2 fois celle administrée chez l'homme adulte.

Fertilité :: Aucune étude destinée à évaluer les effets de la nélarabine sur la fertilité n'a été réalisée chez l'animal. Cependant, aucun effet indésirable n'a été observé au niveau des testicules ou des ovaires des singes recevant de la nélarabine par voie intraveineuse à des doses égales à environ 32 % de la dose administrée à l'homme adulte, déterminée en mg/m² pendant 30 jours consécutifs.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 3 ans.

Après ouverture, Atriance est stable 8 heures à une température ne dépassant pas 30 °C.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Les procédures habituelles pour la manipulation correcte et l'élimination des médicaments anticancéreux doivent être adoptées, c'est-à-dire :

Formation du personnel pour la manipulation et le transfert de la solution.
Pas de manipulation du médicament par des employées enceintes.
Lors de la manipulation/du transfert du médicament, le personnel doit porter des vêtements protecteurs y compris un masque, des lunettes protectrices et des gants.
Tout le matériel utilisé pour l'administration et le nettoyage, dont les gants, doit être placé dans des sacs destinés aux déchets à haut risque et être incinérés à température élevée. Les déchets liquides peuvent être évacués dans les canalisations d'eau en lavant à grande eau.
En cas de contact accidentel avec la peau ou les yeux, rincer abondamment avec de l'eau.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Médicament réservé à l'usage hospitalier.
Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie, ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
AMM	EU/1/07/403/001 ; CIP 3400957134891 (RCP rév 29.11.2010).
Collect.

Prix ou tarif de responsabilité (HT) par UCD :	UCD 9304718 (flacon) : 324.24 euros.
Inscrit sur la liste des spécialités prises en charge en sus des GHS.

Laboratoire GlaxoSmithKline
100, route de Versailles. 78163 Marly-le-Roi cdx
Tél : 01 39 17 80 00
Info médic :
Tél : 01 39 17 84 44. Fax : 01 39 17 84 45
Pharmacovigilance : Tél : 01 39 17 80 16

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