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ORENCIA®

abatacept

FORMES et PRÉSENTATIONS

Poudre (lyophilisat blanc à blanc cassé) pour solution à diluer pour perfusion à 250 mg : Flacon + seringue (sans silicone), boîte unitaire.

COMPOSITION

	p ml^*
Abatacept^** (DCI)	25 mg

Excipients : maltose, phosphate monosodique monohydraté, chlorure de sodium.

Teneur en sodium : 0,375 mmol/fl (8,625 mg/fl).

^* de solution reconstituée

^** protéine de fusion produite sur des cellules ovariennes de hamster chinois par la technique de l'ADN recombinant

INDICATIONS

Polyarthrite rhumatoïde :: Orencia, en association avec le méthotrexate, est indiqué dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère chez les patients adultes ayant eu une réponse inadéquate à un traitement antérieur par un ou plusieurs traitements de fond (DMARDs) incluant le méthotrexate (MTX) ou un anti-TNF.; Une réduction de la progression des dommages structuraux et une amélioration des capacités fonctionnelles ont été démontrées lors du traitement associant l'abatacept au méthotrexate.

Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire :: Orencia, en association avec le méthotrexate, est indiqué dans le traitement de l'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire (AJI) active modérée à sévère chez les patients pédiatriques âgés de 6 ans et plus ayant eu une réponse insuffisante à d'autres DMARDs incluant au moins un anti-TNF. Orencia n'a pas été étudié chez l'enfant de moins de 6 ans.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Le traitement doit être initié et surveillé par des médecins spécialistes expérimentés dans le diagnostic et le traitement de la polyarthrite rhumatoïde.
En l'absence de réponse à l'abatacept dans les 6 mois, la poursuite du traitement doit être réévaluée (cf Pharmacodynamie).
Posologie :

Adultes :

Orencia doit être administré en perfusion intraveineuse de 30 minutes à la dose indiquée dans le tableau 1. Après la première perfusion, Orencia doit être administré aux semaines 2 et 4, et puis toutes les 4 semaines.

Tableau 1 : Dose d'Orencia^(a)
Poids du patient	Dose	Nb de flacons^(b)
< 60 kg	500 mg	2
>= 60 kg à <= 100 kg	750 mg	3
> 100 kg	1000 mg	4

^(a) Environ 10 mg/kg

^(b) Chaque flacon contient 250 mg d'abatacept.

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire quand Orencia est utilisé en association avec d'autres traitements de fond, corticoïdes, salicylés, autres anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ou antalgiques.

Sujets âgés :: Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.

Patients pédiatriques :: Arthrite juvénile idiopathique : la dose recommandée chez les patients âgés de 6 à 17 ans ayant une arthrite juvénile idiopathique et pesant moins de 75 kg est de 10 mg/kg calculée en fonction du poids corporel lors de chaque administration. Les patients pédiatriques pesant 75 kg ou plus doivent recevoir une dose d'Orencia correspondant à celle de l'adulte, sans dépasser la dose maximale de 1000 mg. Orencia doit être administré en perfusion intraveineuse de 30 minutes. Après la première perfusion, Orencia doit être administré aux semaines 2 et 4, et puis toutes les 4 semaines.; La tolérance et l'efficacité d'Orencia chez les enfants de moins de 6 ans n'ont pas été étudiées ; par conséquent, l'utilisation d'Orencia n'est pas recommandée chez les enfants de moins de 6 ans.

Insuffisants rénaux et hépatiques :: Orencia n'a pas été étudié dans ces populations. Aucune recommandation posologique ne peut être faite.

Mode d'administration :

Chaque flacon d'Orencia 250 mg doit être reconstitué avec 10 ml d'eau pour préparations injectables en utilisant la seringue sans silicone fournie. La solution reconstituée doit alors être diluée à 100 ml avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) avant l'administration par perfusion intraveineuse (cf Modalités de manipulation et d'élimination).

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
Infections sévères et incontrôlées telles que sepsis et infections opportunistes (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Association avec les antagonistes du TNF :: L'expérience de l'utilisation d'abatacept en association avec les antagonistes du TNF est limitée (cf Pharmacodynamie). Lors des essais cliniques contrôlés versus placebo, comparés aux patients traités par antagonistes du TNF et placebo, les patients ayant reçu une association d'antagonistes du TNF et d'abatacept ont présenté plus d'infections et d'infections sévères (cf Interactions). L'utilisation d'abatacept en association avec les antagonistes du TNF n'est pas recommandée.; Lors du passage d'un traitement par antagoniste du TNF à un traitement par Orencia, le patient doit faire l'objet d'une surveillance du risque infectieux (cf Pharmacodynamie : Étude VII).

Réactions allergiques :: Les réactions allergiques ont été peu fréquentes suite à l'administration d'abatacept lors des essais cliniques, au cours desquels il n'était pas requis que les patients soient prétraités afin de prévenir les réactions allergiques (cf Effets indésirables). Des réactions anaphylactiques ont été rarement rapportées. Une prudence particulière est requise chez les patients ayant des antécédents de réactions allergiques à l'abatacept ou à l'un des excipients. En cas de réaction allergique grave ou anaphylactique, arrêter immédiatement le traitement par Orencia et initier un traitement approprié.

Effets sur le système immunitaire :

Les médicaments qui affectent le système immunitaire, y compris Orencia, peuvent altérer les défenses de l'organisme contre les infections et les tumeurs malignes et influer sur les réponses aux vaccinations.

L'administration concomitante d'Orencia avec des agents biologiques immunosuppresseurs ou des agents immunomodulateurs pourrait augmenter les effets d'Orencia sur le système immunitaire. Les données disponibles sont insuffisantes pour évaluer la tolérance et l'efficacité d'Orencia en association avec l'anakinra ou le rituximab.

Infections :
Des cas d'infections graves, incluant sepsis et pneumonie, ont été rapportés avec l'abatacept (cf Effets indésirables). Certaines de ces infections ont été fatales. La plupart des infections graves sont apparues chez des patients ayant un traitement immunosuppressif concomitant lequel, en plus de leur pathologie sous-jacente, pourrait les prédisposer aux infections. Le traitement par Orencia ne doit pas être initié chez des patients atteints d'infections actives tant que les infections ne sont pas contrôlées. Les médecins doivent envisager avec prudence l'utilisation d'Orencia chez les patients présentant des antécédents d'infections récurrentes ou un terrain les prédisposant aux infections. En cas de survenue d'une infection pendant le traitement par Orencia, le patient doit faire l'objet d'une surveillance étroite. L'administration d'Orencia doit être arrêtée en cas d'infection sévère.
Aucune augmentation du nombre de cas de tuberculose n'a été observée lors des études pivot contrôlées versus placebo. Néanmoins, un dépistage de la tuberculose doit être effectué avant toute initiation de traitement par Orencia. Les recommandations médicales disponibles doivent aussi être prises en compte.
Des cas de réactivation de l'hépatite B ont été associés à l'utilisation de traitements antirhumatismaux. Par conséquent, avant le début du traitement par Orencia, un test de dépistage de l'hépatite virale doit être effectué conformément aux recommandations publiées.
Les traitements par thérapie immunosuppressive, tel qu'Orencia, peuvent être associés à une leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP). Si des symptômes neurologiques évoquant une LEMP se manifestent sous traitement par Orencia, le traitement par Orencia doit être arrêté et des mesures de diagnostique appropriées doivent être entreprises.
Tumeurs malignes :
Lors des essais cliniques contrôlés versus placebo, la fréquence des tumeurs malignes chez les patients traités par l'abatacept et par placebo était respectivement de 1,4 % et de 1,1 % (cf Effets indésirables). Les patients connus pour être atteints de tumeurs malignes n'ont pas été inclus dans ces essais cliniques. Dans des études de carcinogenèse chez la souris, une augmentation des lymphomes et des tumeurs mammaires a été notée. La signification clinique de cette observation n'est pas connue (cf Sécurité préclinique). Le rôle éventuel joué par Orencia dans l'apparition de tumeurs malignes, y compris de lymphome, n'est pas connu.
Vaccinations :
Les vaccins vivants ne doivent pas être administrés pendant le traitement par Orencia ou dans les 3 mois suivant son arrêt. Nous ne disposons pas de données sur la transmission secondaire d'infection entre les personnes ayant reçu des vaccins vivants et des patients sous Orencia. Peu de données sont disponibles sur les effets de la vaccination chez les patients recevant Orencia. Les médicaments pouvant affecter le système immunitaire, y compris Orencia, peuvent atténuer l'efficacité de certaines immunisations.
Il est recommandé, pour les patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique, que toutes les vaccinations soient à jour conformément aux recommandations vaccinales en vigueur, avant l'instauration du traitement par Orencia.

Sujets âgés :: Un total de 323 patients âgés de 65 ans ou plus, dont 53 patients âgés de 75 ans ou plus, ont reçu de l'abatacept lors d'essais cliniques contrôlés versus placebo. L'efficacité chez ces patients a été similaire à celle observée chez des patients plus jeunes. La fréquence d'infections sévères et de tumeurs malignes était plus élevée chez les patients de plus de 65 ans traités par l'abatacept que chez ceux ayant moins de 65 ans. L'incidence des infections et des tumeurs malignes étant plus élevée chez les sujets âgés de façon générale, cette population doit être traitée avec précaution (cf Effets indésirables).

Processus auto-immuns :: Le traitement par Orencia pourrait augmenter, en théorie, le risque de processus auto-immuns chez l'adulte et l'enfant, par exemple l'aggravation d'une sclérose en plaques. Lors des essais cliniques contrôlés versus placebo, le traitement par l'abatacept n'a pas conduit à une augmentation de la formation d'auto-anticorps, tels que des anticorps antinucléaires et des anticorps anti-ADNdb (cf Effets indésirables, Sécurité préclinique).

Mesure de la glycémie :: Les médicaments administrés par voie parentérale contenant du maltose peuvent interférer avec la mesure de la glycémie sur des appareils utilisant des bandelettes contenant la glucose déshydrogénase pyrroloquinoléine quinone (GDH-PQQ). Les lecteurs de glycémie utilisant la GDH-PQQ peuvent réagir avec le maltose présent dans Orencia et donner des valeurs de glycémie faussement élevées le jour de la perfusion. On conseillera aux patients sous Orencia devant faire un test de glycémie d'envisager des méthodes ne réagissant pas avec le maltose, telles que celles utilisant la glucose-déshydrogénase nicotine adénine dinucléotide (GDH-NAD), la glucose-oxydase ou la glucose-hexokinase.

Patients sous régime pauvre en sel :: Ce médicament contient 1,5 mmol (ou 34,5 mg) de sodium pour une dose maximale de 4 flacons (0,375 mmol ou 8,625 mg de sodium par flacon). Ceci est à prendre en considération lors du traitement de patients sous régime pauvre en sel.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :

Association avec des antagonistes du TNF :: L'expérience de l'utilisation d'abatacept en association avec des antagonistes du TNF est limitée (cf Pharmacodynamie). Bien que les antagonistes du TNF n'aient pas affecté la clairance de l'abatacept lors des essais cliniques contrôlés versus placebo, les patients sous traitement associant l'abatacept à un antagoniste du TNF ont eu plus d'infections et plus d'infections sévères que les patients ayant reçu un antagoniste du TNF seul. Par conséquent, l'utilisation d'abatacept en association à un antagoniste du TNF n'est pas recommandée.

Association avec d'autres médicaments :: Dans les études de pharmacocinétique, la clairance de l'abatacept n'a pas été modifiée par le méthotrexate, les AINS et les corticoïdes (cf Pharmacocinétique).; Aucun problème majeur de tolérance n'a été identifié lors de l'utilisation de l'abatacept en association avec la sulfasalazine, l'hydroxychloroquine ou le léflunomide.

Cf Mises en garde et Précautions d'emploi pour l'association avec d'autres médicaments affectant le système immunitaire et les vaccinations.

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Il n'existe pas de données suffisantes sur l'utilisation d'abatacept chez la femme enceinte. Dans les études précliniques de développement embryofoetal, aucun effet indésirable n'a été observé à des doses allant jusqu'à 29 fois celle de 10 mg/kg administrée chez l'homme basée sur l'aire sous courbe (AUC). Dans une étude de développement pré et postnatal chez la rate, des modifications limitées de la fonction immunitaire ont été observées à une dose correspondant à 11 fois une dose chez l'homme de 10 mg/kg basée sur l'AUC (cf Sécurité préclinique). Orencia ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte à moins que cela ne s'avère clairement nécessaire. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par Orencia et jusqu'à 14 semaines après la dernière administration.
Allaitement :

Chez le rat, il a été montré que l'abatacept se retrouvait dans le lait. On ignore si l'abatacept est excrété dans le lait humain. Les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par Orencia et jusqu'à 14 semaines après la dernière administration.

Fertilité :

L'effet potentiel d'Orencia sur la fertilité humaine n'a pas été étudié.

Chez le rat, l'abatacept n'a entraîné aucun effet indésirable sur la fertilité masculine ou féminine (cf Sécurité préclinique).

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.

EFFETS INDÉSIRABLES

Effets indésirables chez l'adulte :

L'abatacept a été étudié chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde lors d'essais cliniques contrôlés versus placebo (1955 patients sous abatacept, 989 sous placebo). Ces essais ont été réalisés en double aveugle sur une période de 6 mois (258 patients sous abatacept, 133 sous placebo) ou de 1 an (1697 patients sous abatacept, 856 sous placebo). La plupart des patients inclus dans ces essais recevaient également du méthotrexate (81,9 % avec l'abatacept, 83,3 % avec le placebo). Les autres traitements associés étaient : AINS (83,9 % avec l'abatacept, 85,1 % avec le placebo) ; corticoïdes systémiques (74,7 % avec l'abatacept, 75,8 % avec le placebo) ; traitement de fond non biologique, le plus souvent chloroquine/hydroxychloroquine, léflunomide et/ou sulfasalazine (26,9 % avec l'abatacept, 32,1 % avec le placebo) ; antagonistes du TNF, principalement l'étanercept (9,4 % avec l'abatacept, 12,3 % avec le placebo) et l'anakinra (1,1 % avec l'abatacept, 1,6 % avec le placebo).

Lors d'essais cliniques contrôlés, menés avec l'abatacept versus placebo, des effets indésirables ont été rapportés chez 52,2 % des patients traités par l'abatacept et chez 46,1 % des patients traités par placebo. Les effets indésirables le plus fréquemment rapportés (>= 5 %) chez les patients traités par l'abatacept étaient des céphalées et des nausées. La proportion de patients qui ont arrêté le traitement en raison d'effets indésirables était de 3,4 % pour les patients traités par l'abatacept et de 2,2 % pour les patients traités par placebo.

Le tableau 2 liste les effets indésirables tirés de l'expérience des essais cliniques contrôlés chez l'adulte qui sont apparus à une plus grande fréquence (différence > 0,2%) chez les patients traités par l'abatacept comparés aux patients traités par placebo. La liste est présentée par système-organe et par fréquence, selon les catégories suivantes : très fréquent (>= 1/10), fréquent (>= 1/100, < 1/10), peu fréquent (>= 1/1000, < 1/100), rare (>= 1/10 000, < 1/1000), très rare (< 1/10 000). Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 2 : Effets indésirables lors des essais cliniques contrôlés versus placebo
Investigations :
Fréquent	Hypertension, anomalie des tests hépatiques (dont élévation des transaminases)
Peu fréquent	Hypotension, prise de poids
Affections cardiaques :
Peu fréquent	Tachycardie, bradycardie, palpitations
Affections hématologiques et du système lymphatique :
Peu fréquent	Thrombocytopénie, leucopénie
Affections du système nerveux :
Très fréquent	Céphalées
Fréquent	Étourdissements
Peu fréquent	Paresthésies
Affections oculaires :
Peu fréquent	Conjonctivite, baisse de l'acuité visuelle
Affections de l'oreille et du labyrinthe :
Peu fréquent	Vertiges
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :
Fréquent	Toux
Affections gastro-intestinales :
Fréquent	Douleur abdominale, diarrhées, nausées, dyspepsie
Peu fréquent	Gastrite, ulcération buccale, stomatite aphteuse
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Fréquent	Rash (dont dermatite)
Peu fréquent	Susceptibilité accrue aux ecchymoses, alopécie, sécheresse cutanée
Affections musculosquelettiques et systémiques :
Peu fréquent	Arthralgies, douleurs des extrémités
Infections et infestations :
Fréquent	Infections des voies respiratoires inférieures (dont bronchites), infections urinaires, herpès, infections des voies respiratoires supérieures (dont trachéite et rhinopharyngite), rhinites
Peu fréquent	Infections dentaires, ulcère cutané infecté, onychomycose
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes) :
Peu fréquent	Carcinome basocellulaire
Affections vasculaires :
Fréquent	Hypertension, flush
Peu fréquent	Hypotension, bouffées de chaleur
Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
Fréquent	Fatigue, asthénie
Peu fréquent	État grippal
Affections des organes de reproduction et du sein :
Peu fréquent	Aménorrhée
Affections psychiatriques :
Peu fréquent	Dépression, anxiété

Les effets indésirables rapportés chez les patients traités par l'abatacept, qui ne sont pas survenus avec une fréquence supérieure au placebo (différence n'excédant pas 0,2 %) mais qui ont été considérés comme étant médicalement pertinents, incluent les effets suivants :

Fréquent : zona.
Peu fréquent : pneumonie, hypersensibilité, pyélonéphrite, bronchospasme, urticaire, psoriasis, cystite, migraine, sensation de gorge serrée, sécheresse oculaire.
Rare : septicémie, bactériémie.

Informations complémentaires :

Infections :: Lors des essais cliniques contrôlés versus placebo, des infections possiblement liées au traitement ont été rapportées chez 23,2 % des patients traités par l'abatacept et chez 19,5 % des patients traités par placebo.; Lors des essais cliniques contrôlés versus placebo, des infections sévères possiblement liées au traitement ont été rapportées chez 1,8 % des patients traités par l'abatacept et chez 1,0 % des patients traités par placebo. Les infections sévères rapportées chez au moins un patient traité par l'abatacept (0,05 % de patients) comportait : pneumonie, bronchite, cellulite, pyélonéphrite aiguë, infection urinaire, diverticulite, abcès intestinal, infection localisée, abcès cutané, infections musculosquelettiques, septicémie, empyème, hépatite E et tuberculose (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).; Lors des essais cliniques en ouvert et en double aveugle chez 4149 patients traités par l'abatacept avec 11 658 patients-années, le taux d'incidence des infections graves était de 2,87 pour 100 patients-années et le taux d'incidence annuel est resté stable.

Tumeurs malignes :: Lors des essais cliniques contrôlés versus placebo, des tumeurs malignes ont été rapportées chez 27 des 1955 patients traités par l'abatacept exposés pendant 1687 patients-années et chez 11 des 989 patients traités par placebo et exposés pendant 794 patients-années.; Lors des essais cliniques en ouvert et en double aveugle chez 4149 patients traités par l'abatacept avec 11 658 patients-années (dont 1000 ont été traités par l'abatacept pendant plus de 5 ans), le taux d'incidence de tumeur maligne était de 1,43 pour 100 patients-années et le taux d'incidence annuel est resté stable. Le taux d'incidence pour 100 patients-années était de 0,72 pour les tumeurs malignes cutanées non mélaniques ; 0,59 pour les tumeurs solides et 0,13 pour les hémopathies malignes. La tumeur solide la plus fréquemment rapportée était le cancer du poumon (0,17 pour 100 patients-années), et l'hémopathie maligne la plus fréquente était le lymphome (0,06 pour 100 patients-années). Comparé à l'expérience en double aveugle, pendant la période en double aveugle et en ouvert, le taux d'incidence global des tumeurs malignes n'a pas augmenté, soit pour les classes principales (tumeurs malignes cutanées non mélaniques, tumeurs solides, et hémopathies malignes), soit pour les classes individuelles de tumeur. Le type et les caractéristiques des tumeurs malignes rapportées pendant la période en ouvert des essais étaient similaires à ceux rapportés pendant les périodes en double aveugle.; Le taux d'incidence de tumeurs malignes observées était cohérent avec celui attendu dans une population de polyarthrite rhumatoïde comparable en ce qui concerne l'âge et le sexe (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Réactions liées à la perfusion :: Les événements aigus liés à la perfusion (effets indésirables survenus dans l'heure suivant le début de la perfusion) dans les études II, III et IV (cf Pharmacodynamie) ont été plus fréquents chez les patients traités par l'abatacept que chez les patients traités par placebo (9,8 % pour l'abatacept, 6,7 % pour le placebo). Les événements le plus fréquemment rapportés avec l'abatacept (1 % à 2 %) étaient des étourdissements, des céphalées et une hypertension.; Les événements aigus liés à la perfusion qui ont été rapportés chez > 0,1 % et <= 1 % de patients traités par l'abatacept comprenaient des symptômes cardiopulmonaires tels que : hypotension, hypertension, baisse de tension et dyspnée ; les autres symptômes incluaient : nausées, rougeur, urticaire, toux, hypersensibilité, prurit, éruption cutanée et respiration sifflante. La plupart de ces réactions étaient légères à modérées.; La survenue d'anaphylaxie est restée rare entre l'expérience en double aveugle et à long terme en ouvert. Les réactions d'hypersensibilité ont été rarement rapportées. D'autres réactions potentiellement associées à une hypersensibilité au médicament, telles qu'hypotension, urticaire et dyspnée, survenues dans les 24 heures suivant la perfusion d'Orencia, ont été peu fréquentes.; L'arrêt du traitement en raison d'une réaction aiguë liée à la perfusion est survenu chez 0,4 % des patients recevant l'abatacept et chez 0,2 % des patients traités par placebo.

Effets indésirables chez des patients atteints de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) :: Dans l'étude IV, 37 patients atteints de BPCO ont été traités par l'abatacept et 17 traités par placebo. Les patients atteints de BPCO traités par l'abatacept ont développé des effets indésirables plus fréquemment que ceux traités par placebo (respectivement 51,4 % versus 47,1 %). Des troubles respiratoires, dont des exacerbations de BPCO et une dyspnée, sont survenus plus fréquemment chez les patients traités par l'abatacept que chez les patients traités par placebo (respectivement 10,8 % versus 5,9 %). Parmi les patients atteints de BPCO, un pourcentage plus élevé de patients traités par l'abatacept comparé aux patients traités par placebo a développé un effet indésirable grave (5,4 % contre 0 %), dont une exacerbation de BPCO (1 sur 37 patients [2,7 %]) et une bronchite (1 sur 37 patients [2,7 %]).

Processus auto-immuns :: Comparé au placebo, le traitement par l'abatacept n'a pas augmenté le taux d'auto-anticorps (anticorps antinucléaires et anti-ADNdb).; Le taux d'incidence des troubles auto-immuns est resté stable pendant l'expérience en ouvert (1,63 pour 100 patients-années) comparé à l'expérience en double aveugle (2,07 pour 100 patients-années). Les troubles auto-immuns le plus fréquemment rapportés pendant l'expérience en ouvert ont été psoriasis, vascularite et syndrome de Sjogren.

Immunogénicité :: Les anticorps dirigés contre la molécule d'abatacept ont été dosés par le test Elisa chez 3985 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et traités jusqu'à 8 ans par l'abatacept. Cent quatre-vingt-sept patients sur 3877 (4,8 %) ont développé des anticorps anti-abatacept pendant le traitement. Chez les patients ayant eu un dosage d'anticorps anti-abatacept après l'arrêt d'abatacept (> 42 jours après la dernière dose), 103 patients sur 1888 (5,5 %) étaient séropositifs.; La présence d'anticorps neutralisants a été recherchée dans les échantillons pour lesquels une liaison au CTLA-4 a été confirmée. Vingt-deux des 48 patients évaluables présentaient une activité neutralisante significative. La pertinence clinique de la présence d'anticorps neutralisants n'est pas connue.; D'une manière générale, il n'y avait pas de corrélation entre le développement d'anticorps et la réponse clinique ou l'apparition d'événements indésirables. Cependant, le nombre de patients ayant développé des anticorps était trop limité pour en tirer des conclusions. Les analyses d'immunogénicité étant spécifiques à chaque produit, la comparaison des taux d'anticorps avec ceux des autres produits n'est pas appropriée.

Information sur la tolérance liée à la classe pharmacologique :: L'abatacept est le premier modulateur sélectif de la costimulation des lymphocytes T. La tolérance de l'abatacept a été comparée à celle de l'infliximab dans un essai clinique : ces informations sont résumées dans la rubrique Pharmacodynamie.

Effets indésirables chez les patients pédiatriques atteints d'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire :

Très fréquent : céphalées, nausées.
Fréquent : diarrhées, toux, infections des voies respiratoires supérieures, fièvre, rhinopharyngite, douleur épigastrique.

Orencia a été étudié chez 190 patients pédiatriques, âgés de 6 à 17 ans, atteints d'AJI polyarticulaire (cf Pharmacodynamie). Les effets indésirables (évènements indésirables survenant avec une prévalence d'au moins 5 % au cours des 4 premiers mois de la période d'induction en ouvert de l'étude) étaient similaires en nature à ceux observés chez l'adulte (Tableau 2) à l'exception de la fièvre rapportée chez les patients pédiatriques.

Infections :: La nature des infections a été comparable avec celle généralement observée dans les populations pédiatriques ambulatoires. Les infections ont guéri sans séquelle. Une infection grave (varicelle) a été rapportée dans les 4 premiers mois de traitement par Orencia.

Réactions liées à la perfusion :: Parmi les 190 patients atteints d'AJI traités par Orencia dans cette étude, un patient (0,5 %) a arrêté le traitement suite à des réactions non consécutives à la perfusion, comprenant bronchospasme et urticaire. Au cours des périodes A, B et C, des réactions aiguës à la perfusion sont respectivement apparues à une fréquence de 4 %, 2 % et 3 % et étaient comparables avec les types de réactions rapportés chez l'adulte.

Immunogénicité :: Les anticorps dirigés contre la molécule entière d'abatacept ou la portion CTLA-4 d'abatacept ont été dosés par le test ELISA chez des patients atteints d'AJI polyarticulaire suite à un traitement répété avec Orencia. Le taux de séropositivité chez des patients recevant un traitement par abatacept a été de 0,5 % (1/189) pendant la période A ; 13 % (7/54) pendant la période B et 11,4 % (17/149) pendant la période C. Chez les patients randomisés en période B dans le groupe placebo (donc jusqu'à 6 mois sans traitement), le taux de séropositivité a été de 40,7 % (22/54). La présence d'anticorps anti-abatacept a été passagère et leur concentration faible. L'absence d'un traitement concomitant par méthotrexate (MTX) n'est pas apparue comme associée à un taux de séropositivité plus important chez les patients recevant du placebo en période B. La présence d'anticorps n'a pas été associée à des effets indésirables ou à des réactions à la perfusion, ni à des modifications de l'efficacité ou des concentrations sériques d'abatacept. Parmi les 54 patients qui ont interrompu leur traitement par Orencia jusqu'à 6 mois pendant la période en double-aveugle, aucun n'a eu de réaction à la perfusion lors de la réintroduction d'Orencia.

Période d'extension en ouvert :: Lors du traitement en continu pendant la période d'extension en ouvert, les effets indésirables étaient similaires en nature à ceux observés chez les patients adultes. Un patient a été diagnostiqué avec une sclérose en plaques pendant la période C (extension en ouvert).

SURDOSAGE

Des doses allant jusqu'à 50 mg/kg ont été administrées sans effet toxique apparent. En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller l'apparition d'effets indésirables et d'instaurer, si nécessaire, un traitement symptomatique approprié.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : agents immunosuppresseurs sélectifs (code ATC : L04AA24).

L'abatacept est une protéine de fusion composée du domaine extracellulaire de l'antigène 4 cytotoxique humain associé au lymphocyte T (CTLA-4) lié à une partie Fc modifiée d'immunoglobuline humaine G1 (IgG1). L'abatacept est produit par la technologie de l'ADN recombinant et est exprimé dans des cellules ovariennes de hamster chinois.

Mécanisme d'action :: L'abatacept module sélectivement un signal clé de costimulation nécessaire à l'activation complète des lymphocytes T exprimant le CD28. L'activation complète des lymphocytes T nécessite deux signaux transmis par les cellules présentatrices de l'antigène : la reconnaissance d'un antigène spécifique par le récepteur du lymphocyte T, le TCR (1^er signal) et un second signal de costimulation. L'une des principales voies de costimulation passe par la liaison des molécules CD80 et CD86 à la surface des cellules présentatrices de l'antigène, au récepteur CD28 exprimé sur les lymphocytes T (2^e signal). L'abatacept inhibe sélectivement cette voie de costimulation en se liant spécifiquement à CD80 et CD86. Les études indiquent que les réponses médiées par les lymphocytes T naïfs sont plus affectées par l'abatacept que celles des lymphocytes T mémoires.; Des études menées in vitro et sur des modèles animaux montrent que l'abatacept module la réponse humorale lymphocyte T dépendante ainsi que l'inflammation. In vitro, l'abatacept atténue l'activation des lymphocytes T humains mesurée par la diminution de la prolifération lymphocytaire et de la production de cytokines. L'abatacept diminue la production antigène spécifique du TNF alpha, de l'interféron gamma et de l'interleukine 2 par les lymphocytes T.

Effets Pharmacodynamiques :: Des réductions dose-dépendantes ont été observées sous abatacept dans les taux sériques du récepteur soluble de l'interleukine 2 (marqueur de l'activation des lymphocytes T), de l'interleukine 6 (produit par les macrophages synoviaux activés et les synoviocytes « fibroblast-like » dans la polyarthrite rhumatoïde), du facteur rhumatoïde (auto-anticorps produit par les plasmocytes) et de la protéine C-réactive (marqueur de l'inflammation). Les taux sériques de la métalloprotéinase matricielle 3 (MMP3), à l'origine de la destruction du cartilage et du remodelage tissulaire, ont également diminué. Des baisses du TNFalpha sérique ont également été observées.

Efficacité clinique et tolérance chez les adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde :: L'efficacité et la tolérance de l'abatacept ont été évaluées dans des essais cliniques randomisés, en double aveugle, contrôlés versus placebo, menés chez des patients adultes présentant une polyarthrite rhumatoïde active répondant aux critères de l'American College of Rheumatology (ACR). Dans les études I, II, III, V et VI, les patients devaient présenter à l'inclusion au moins 12 articulations douloureuses et 10 articulations gonflées. Il n'était pas exigé de nombre précis d'articulations douloureuses ou gonflées dans l'étude IV.; Dans les études I, II et V, l'efficacité et la tolérance de l'abatacept ont été évaluées versus placebo chez des patients présentant une réponse inadéquate au méthotrexate, en poursuivant le méthotrexate à dose stable. De plus, l'étude V a évalué la tolérance et l'efficacité de l'abatacept et de l'infliximab versus placebo. Dans l'étude III, l'efficacité et la tolérance de l'abatacept ont été évaluées chez des patients présentant une réponse inadéquate à un antagoniste du TNF ; l'antagoniste du TNF était arrêté avant la randomisation et les traitements de fond non biologiques étaient autorisés. L'étude IV a évalué principalement la tolérance de l'abatacept chez des patients présentant une polyarthrite rhumatoïde active malgré un traitement de fond biologique ou non ; les traitements de fond en cours à l'inclusion ont été poursuivis. Dans l'étude VI, l'efficacité et la tolérance de l'abatacept ont été évaluées chez des patients naïfs de méthotrexate, positifs au facteur rhumatoïde (FR) et/ou aux anti-peptides cycliques citrullinés (anti-CCP2), atteints de polyarthrite rhumatoïde précoce érosive (depuis 2 ans au plus) et randomisés afin de recevoir de l'abatacept avec du méthotrexate ou du méthotrexate avec un placebo.; Les patients de l'étude I ont reçu de façon randomisée de l'abatacept à la dose de 2 ou 10 mg/kg ou du placebo pendant 12 mois. Les patients des études II, III, IV et VI ont reçu de façon randomisée une dose fixe d'environ 10 mg/kg d'abatacept ou du placebo pendant 12 mois (études II, IV et VI) ou 6 mois (étude III). La dose d'abatacept était de 500 mg pour les patients de moins de 60 kg, de 750 mg pour les patients de 60 à 100 kg et de 1000 mg pour les patients de plus de 100 kg. Les patients de l'étude V ont reçu de façon randomisée cette même dose fixe d'abatacept ou 3 mg/kg d'infliximab ou du placebo pendant 6 mois. Cette étude a été poursuivie pendant 6 mois supplémentaires avec les seuls groupes abatacept et infliximab.; Dans les études I, II, III, IV, V et VI, respectivement 339, 638, 389, 1441, 431 et 509 patients ont été évalués.

Réponse clinique :

Réponse ACR :

Les tableaux 3 donnent le pourcentage de patients traités par abatacept ayant atteint des réponses ACR 20, 50 et 70 dans l'étude II (patients présentant une réponse inadéquate au méthotrexate), dans l'étude III (patients présentant une réponse inadéquate à un antagoniste du TNF) et l'étude VI (patients naïfs de traitement par méthotrexate).

Chez des patients traités par abatacept dans les études II et III, une amélioration statistiquement significative de la réponse ACR 20 versus placebo a été observée après l'administration de la première dose (jour 15) et cette amélioration est restée significative pendant toute la durée des études. Dans l'étude VI, une amélioration statistiquement significative de la réponse ACR 20 chez les patients traités par abatacept plus méthotrexate comparativement aux patients traités par méthotrexate plus placebo a été observée au 29^e jour et s'est maintenue pendant toute la durée de l'étude. Dans l'étude II, 43 % des patients qui n'avaient pas atteint une réponse ACR 20 à 6 mois ont obtenu une réponse ACR 20 à 12 mois.

Tableaux 3 : Réponses cliniques lors des essais contrôlés
	Pourcentage de patients
	MTX-Naïfs Étude VI
Taux de Réponse	Abatacept^(a) + MTX n = 256	Placebo + MTX n = 253
ACR 20
- à J15	24 %	18 %
- à 6 mois	75 %⁽¹⁾	62 %
- à 12 mois	76 %⁽²⁾	62 %
ACR 50
- à 6 mois	53 %⁽²⁾	38 %
- à 12 mois	57 %⁽²⁾	42 %
ACR 70
- à 6 mois	32 %⁽¹⁾	20 %
- à 12 mois	43 %⁽²⁾	27 %
Réponse clinique majeure^(c)	27 %⁽²⁾	12 %
Rémission DAS28-CRP^(e)
- à 6 mois	28 %⁽²⁾	15 %
- à 12 mois	41 %⁽²⁾	23 %

	Pourcentage de patients
	Réponse inadéquate aux MTX Étude II		Réponse inadéquate à un anti-TNF Étude III
Taux de Réponse	Abatacept^(a) + MTX n = 424	Placebo + MTX n = 214	Abatacept^(a) + DMARD^(b) n = 256	Placebo + DMARD^(b) n = 133
ACR 20
- à J15	23 %^*	14 %	18 %^**	5 %
- à 6 mois	68 %^***	40 %	50 %^***	20 %
- à 12 mois	73 %^***	40 %	NA^(d)	NA^(d)
ACR 50
- à 6 mois	40 %^***	17 %	20 %^***	4 %
- à 12 mois	48 %^***	18 %	NA^(d)	NA^(d)
ACR 70
- à 6 mois	20 %^***	7 %	10 %^**	2 %
- à 12 mois	29 %^***	6 %	NA^(d)	NA^(d)
Réponse clinique majeure^(c)	14 %^***	2 %	NA^(d)	NA^(d)
Rémission DAS28-CRP^(e)
- à 6 mois	NA	NA	NA	NA
- à 12 mois	NA	NA	NA	NA

⁽¹⁾ p < 0,01, abatacept plus MTX versus MTX plus placebo.

⁽²⁾ p < 0,001, abatacept plus MTX versus MTX plus placebo.

^* p < 0,05, abatacept versus placebo

^** p < 0,01, abatacept versus placebo

^*** p < 0,001, abatacept versus placebo

^(a) Dose fixe d'environ 10 mg/kg (cf Posologie et Mode d'administration).

^(b) Les traitements de fond associés incluaient un ou plusieurs des médicaments suivants : méthotrexate, chloroquine/hydroxychloroquine, sulfasalazine, léflunomide, azathioprine, sels d'or et anakinra.

^(c) Une réponse clinique majeure est définie comme le maintien d'une réponse ACR 70 sur une période continue de 6 mois.

^(d) Après 6 mois, il était proposé aux patients de poursuivre l'essai clinique en ouvert.

^(e) La rémission DAS28-CRP est définie par un score DAS28-CRP < 2,6.

Dans la phase d'extension en ouvert des études I, II, III et VI , les réponses ACR 20, 50 et 70 ont été durables et se sont maintenues sur des périodes de 7 ans, 5 ans, 5 ans et 2 ans, respectivement, chez les patients traités par abatacept. Dans l'étude I, les réponses ACR ont été évaluées à 7 ans chez 43 patients avec 72 % de réponses ACR 20, 58 % de réponses ACR 50 et 44 % de réponses ACR 70. Dans l'étude II, les réponses ACR ont été évaluées à 5 ans chez 270 patients avec 84 % de réponses ACR 20, 61 % de réponses ACR 50 et 40 % de réponses ACR 70. Dans l'étude III, les réponses ACR ont été évaluées à 5 ans chez 91 patients avec 74 % de réponses ACR 20, 51 % de réponses ACR 50 et 23 % de réponses ACR 70. Dans l'étude VI, les réponses ACR ont été évaluées à 2 ans chez 232 patients avec 85 % de réponses ACR 20, 74 % de réponses ACR 50 et 54 % de réponses ACR 70.

Dans d'autres mesures de l'activité de la polyarthrite rhumatoïde, non incluses dans la réponse ACR, telles que la raideur matinale, l'abatacept a permis des améliorations plus importantes que le placebo.

Réponse DAS28 :: L'activité de la maladie a également été évaluée en utilisant le Disease Activity Score 28. Une amélioration significative du DAS a été observée dans les études II, III, V et VI comparativement au placebo ou au comparateur.; Dans l'étude VI, une proportion significativement plus élevée de patients dans le groupe abatacept plus méthotrexate (41 %) a atteint une rémission DAS28-CRP (score < 2,6) comparativement au groupe méthotrexate plus placebo (23 %) à 1 an. La réponse à J 365 dans le groupe abatacept s'est maintenue pendant la deuxième année.

Étude V (abatacept ou infliximab versus placebo) :: Un essai randomisé, en double aveugle, a été conduit afin d'évaluer la tolérance et l'efficacité de l'abatacept ou de l'infliximab versus placebo chez des patients présentant une réponse inadéquate au méthotrexate (étude V). Le critère principal était la variation moyenne à 6 mois du DAS28 chez les patients traités par abatacept comparativement aux patients traités par placebo, complété d' une évaluation en double aveugle à 12 mois de la tolérance et de l'efficacité de l'abatacept et de l'infliximab. A 6 mois, l'amélioration du DAS28 a été plus importante sous abatacept et infliximab que sous placebo (p < 0,001) dans la partie de l'essai contrôlée versus placebo. Les résultats étaient similaires entre les groupes abatacept et infliximab. Les réponses ACR observées dans l'étude V sont cohérentes avec celles du DAS28. A 12 mois, sous abatacept, une amélioration supplémentaire a été observée. A 6 mois, la fréquence des infections était de 48,1 % (75), 52,1 % (86) et 51,8 % (57) et celle des infections graves était de 1,3 % (2), 4,2 % (7) et 2,7 % (3) dans les groupes abatacept, infliximab et placebo, respectivement. A 12 mois, la fréquence des infections était de 59,6 % (93), 68,5 % (113) et la fréquence des infections graves était de 1,9 % (3) et 8,5 % (14) dans les groupes abatacept et infliximab, respectivement. La période en ouvert de l'étude a permis d'évaluer la capacité de l'abatacept à maintenir une efficacité chez les sujets initialement randomisés sous abatacept et l'efficacité chez les sujets passés sous abatacept après traitement par infliximab. La réduction à J 365 par rapport à J 0 de la moyenne du score DAS28 (- 3,06) s'est maintenue jusqu'à J 729 (- 3,34) chez les patients qui ont continué avec l'abatacept. Chez les patients qui avaient initialement reçu de l'infliximab puis étaient passés sous abatacept, la réduction moyenne du score DAS28 par rapport à l'inclusion était de 3,29 à J 729 et de 2,48 à J 365.

Réponse radiologique :

Les dommages structuraux articulaires ont été évalués radiologiquement sur une période de 2 ans dans les études II et VI. Les résultats ont été mesurés en utilisant le score total de Sharp modifié par Genant (STS) et ses composantes, les scores d'érosion et de pincement articulaire.

Dans l'étude II, la valeur médiane à l'inclusion du STS était de 31,7 chez les patients traités par abatacept et de 33,4 chez les patients traités par placebo. L'association d'abatacept et de méthotrexate a réduit le taux de progression des dommages structuraux comparativement à l'association du placebo et du méthotrexate après 12 mois de traitement (cf tableau 4). Le taux de progression des dommages structuraux au cours de la deuxième année était significativement plus faible qu'au cours de la première année chez les patient randomisés sous abatacept (p < 0,0001). Les sujets inclus dans l'extension à long terme après un an de traitement en double aveugle ont tous reçu un traitement par abatacept et un suivi de la progression radiographique a été mené jusqu'à la fin de la 5^e année. Les données ont été analysées par une analyse « tel qu'observé » utilisant la variation moyenne du score total par rapport à la visite annuelle précédente. La variation moyenne était de 0,41 et 0,74 entre la 1^re et la 2^e année (n = 290, 130), de 0,37 et 0,68 entre la 2^e et la 3^e année (n = 293, 130), de 0,34 et 0,43 entre la 3^e et la 4^e année (n = 290, 128) et la variation était de 0,26 et 0,29 (n = 233, 114) entre la 4^e et la 5^e année pour les patients initialement randomisés sous abatacept + MTX et placebo + MTX, respectivement.

Tableau 4 : Changements radiographiques moyens sur 12 mois au cours de l'étude II
Paramètre	Abatacept + MTX n = 391	Placebo + MTX n = 195	Valeur du p^*
Score de Sharp total	1,21	2,32	0,012
Score d'érosion	0,63	1,14	0,029
Score de pincement	0,58	1,18	0,009

^* Analyses non paramétriques.

Dans l'étude VI, la variation moyenne du STS à 12 mois était significativement plus faible chez les patients traités par abatacept plus méthotrexate comparativement à ceux traités par méthotrexate plus placebo. A 12 mois, 61 % (148/242) des patients traités par abatacept plus méthotrexate et 53 % (128/242) des patients traités par méthotrexate plus placebo n'avaient pas de progression (STS <= 0). La progression des dommages structuraux était plus faible chez les patients ayant reçu un traitement en continu d'abatacept plus méthotrexate (pendant 24 mois) comparativement aux patients qui avaient initialement reçu du méthotrexate plus un placebo (pendant 12 mois) et qui étaient passés sous abatacept plus méthotrexate pour les 12 mois suivants. Parmi les patients entrés en période de 12 mois en ouvert, 59 % (125/213) des patients ayant reçu un traitement continu par abatacept plus méthotrexate et 48 % (92/192) des patients qui avaient initialement reçu du méthotrexate et qui étaient passés à l'association avec l'abatacept n'ont pas eu de progression.

Amélioration des capacités fonctionnelles :

Dans les études II, III, IV, V et VI, l'amélioration des capacités fonctionnelles a été mesurée par le HAQ-DI (Health Assessment Questionnaire Disability Index : questionnaire d'évaluation de l'état de santé et indice du handicap) alors que le HAQ-DI modifié a été utilisé dans l'étude I. Les résultats des études II, III et VI sont présentés dans les tableaux 5.

Tableaux 5 : Amélioration des capacités fonctionnelles au cours des essais cliniques contrôlés
	Naïfs de méthotrexate Étude VI
Score HAQ-DI^(c)	Abatacept^(a) + MTX	Placebo + MTX
Score moyen à J0	1,7 (n = 254)	1,7 (n = 251)
Amélioration moyenne par rapport à J0
- à 6 mois	0,85 (n = 250)	0,68 (n = 249)
- à 12 mois	0,96 (n = 254)	0,76 (n = 251)
% de patients avec une amélioration cliniquement significative^(d)
- à 6 mois	72 %⁽¹⁾	63 %
- à 12 mois	72 %⁽¹⁾	62 %

	Réponse inadéquate au méthotrexate Étude II		Réponse inadéquate à un anti-TNF Étude III
Score HAQ-DI^(c)	Abatacept^(a) + MTX	Placebo + MTX	Abatacept^(a) + traitements de fond^(b)	Placebo + traitements de fond^(b)
Score moyen à J0	1,69 (n = 422)	1,69 (n = 212)	1,83 (n = 249)	1,82 (n = 130)
Amélioration moyenne par rapport à J0
- à 6 mois	0,59^*** (n = 420)	0,40 (n = 211)	0,45^*** (n = 249)	0,11 (n = 130)
- à 12 mois	0,66^*** (n = 422)	0,37 (n = 212)	NA^(e)	NA^(e)
% de patients avec une amélioration cliniquement significative^(d)
- à 6 mois	61 %^***	45 %	47 %^***	23 %
- à 12 mois	64 %^***	39 %	NA^(e)	NA^(e)

⁽¹⁾ p < 0,05, abatacept plus MTX versus MTX plus placebo.

^*** p < 0,001, abatacept versus placebo.

^(a) dose fixe d'environ 10 mg/kg (cf Posologie et Mode d'administration).

^(b) Les traitements de fond associés ont inclus un ou plusieurs des médicaments suivants : méthotrexate, chloroquine/hydroxychloroquine, sulfasalazine, léflunomide, azathioprine, sels d'or et anakinra.

^(c) Health Assessment Questionnaire (HAQ) ; meilleur score = 0, plus mauvais score = 3 ; le HAQ inclut 20 questions réparties en 8 catégories : habillement et toilette/soins corporels, lever, manger, marche à pied, hygiène, atteindre, faculté d'agripper et activités.

^(d) Réduction du HAQ-DI >= 0,3 unités par rapport à J0.

^(e) Après 6 mois, il était proposé aux patients d'entrer en phase d'extension en ouvert.

Dans l'étude II, parmi les patients présentant une amélioration cliniquement significative à 12 mois, respectivement 88 % et 85 % des patients ont conservé cette réponse à 18 et 24 mois. Pendant les périodes en ouvert des études I, II, III et VI, l'amélioration des capacités fonctionnelles s'est maintenue sur des périodes de 7 ans, 5 ans, 5 ans et 2 ans, respectivement.

Résultats de qualité de vie :: La qualité de vie a été évaluée par le questionnaire SF-36 à 6 et 12 mois dans les études I et II et à 6 mois dans l'étude III. Dans ces études, une amélioration cliniquement et statistiquement significative a été observée dans le groupe abatacept comparé au groupe placebo dans tous les 8 sous-domaines du SF-36 (4 domaines physiques : les capacités fonctionnelles, le rôle physique, la douleur corporelle, l'état général ; et 4 domaines mentaux : vitalité, fonction sociale, rôle émotionnel, santé mentale), aussi bien que le Résumé des composantes physiques (RCP) et le Résumé des composantes mentales (RCM). Dans l'étude VI, une amélioration a été observée à 12 mois dans le groupe abatacept plus méthotrexate comparativement au groupe méthotrexate plus placebo à la fois pour le RCP et le RCM et s'est maintenue pendant deux ans.

Étude VII : Tolérance de l'abatacept chez les patients avec ou sans fenêtre thérapeutique après traitement préalable par un antagoniste du TNF :: Une étude en ouvert d'abatacept en association à des DMARDs non biologiques a été menée chez des patients avec une polyarthrite rhumatoïde active qui avaient eu une réponse inadéquate à des traitements antérieurs (fenêtre thérapeutique d'au moins 2 mois ; n = 449) ou à des traitements actuels (pas de fenêtre thérapeutique ; n = 597) par un antagoniste du TNF (étude VII). Le critère principal, la fréquence des effets indésirables, des effets indésirables graves et les arrêts de traitements dus à des effets indésirables au cours des 6 mois de traitement étaient similaires entre ceux ayant reçu un traitement par un antagoniste du TNF avant l'inclusion et ceux recevant un tel traitement au moment de l'inclusion, tout comme la fréquence des infections graves.

Population pédiatrique dans l'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire :

Des enfants et adolescents atteints d'AJI active modérée à sévère, âgés de 6 à 17 ans ayant eu une réponse insuffisante ou une intolérance à au moins un DMARD, pouvant inclure des produits biologiques, ont été inclus. La tolérance et l'efficacité d'Orencia ont été évaluées par une étude en trois parties. La période A était une période d'induction de 4 mois en ouvert destinée à induire une réponse ACR Pedi 30. Les patients qui atteignaient au moins une réponse ACR Pedi 30 à la fin de la période A étaient randomisés dans une phase de retrait du traitement en double aveugle (période B) et recevaient soit Orencia, soit du placebo pendant 6 mois ou jusqu'à une poussée d'AJI telle que définie dans l'étude. A moins qu'ils soient sortis d'essai pour des raisons d'intolérance, tous les patients qui ont terminé ou qui ont eu une poussée pendant la période B ou qui étaient non-répondeurs pendant la période A avaient la possibilité d'entrer dans la période C d'extension en ouvert qui évaluait la tolérance et l'efficacité à long terme.

Pendant la période A, tous les patients recevaient 10 mg/kg d'abatacept aux jours 1, 15, 29, 57 et 85 et étaient évalués au jour 113. Durant la période A, 74 % des patients prenaient du méthotrexate (dose moyenne au début de l'essai : 13,2 mg/m²/semaine) tandis que 26 % recevaient Orencia en monothérapie. Parmi les 190 patients entrés dans l'essai, 57 (30 %) avaient précédemment reçu un traitement par anti-TNF.

Les répondeurs ACR Pedi 30 à la fin de la période A étaient randomisés dans la période B, phase de retrait en double-aveugle, pour recevoir soit Orencia soit le placebo pendant 6 mois ou jusqu'à une poussée d'AJI.

Une poussée était définie par :

Une aggravation de 30 % ou plus d'au moins 3 des 6 composants du score ACR 30.
Une amélioration de 30 % ou plus d'au maximum 1 des 6 composants du score ACR 30.
Une aggravation d'au moins 2 cm (sur 10 cm) sur l'échelle visuelle analogique si l'évaluation globale par les parents ou par le médecin était utilisée pour définir la poussée.
Une aggravation d'au moins 2 articulations si le nombre des articulations actives ou les articulations avec limitation de la mobilité étaient utilisés pour définir la poussée.

Les patients entrant dans l'essai avaient en moyenne 12,4 ans avec une durée moyenne de la maladie de 4,4 ans. Ils avaient une pathologie active, avec, à l'inclusion, un nombre moyen d'articulations actives de 16 et un nombre moyen d'articulations avec perte de mobilité de 16 ; et des niveaux élevés de protéine C réactive [CRP] (moyenne : 3,2 mg/dl) et de VS (moyenne : 32 mm/h). Les sous-types d'AJI au moment de la déclaration de la maladie étaient : oligoarticulaire (16 %), polyarticulaire (64 % ; 20 % du total étaient facteur rhumatoïde positifs), et systémique (20 %).

Parmi les 190 patients inclus, 170 ont terminé la période A, 65 % (123/190) ont atteint une réponse ACR Pedi 30 et 122 ont été randomisés en période B. Les réponses étaient similaires pour tous les sous-types d'AJI étudiés et pour les patients traités avec ou sans méthotrexate. Parmi les 133 patients (70%) sans traitement antagoniste du TNF préalable, 101 (76%) ont au moins atteint une réponse ACR Pedi 30; parmi les les 57 patients qui avaient reçu un traitement antagoniste du TNF préalable, 22 (39 %) ont au moins atteint une réponse ACR Pedi 30.

Pendant la période B, le délai jusqu'à une poussée de la maladie pour les patients randomisés dans le bras placebo était significativement plus court que pour ceux randomisés dans le bras abatacept (critère principal, p = 0,0002, log-rank test). Durant la période B, un nombre significativement plus important de patients recevant le placebo ont eu une poussée (33/62 ; 53 %) versus ceux maintenus sous abatacept (12/60 ; 20 % ; test du chi² ; p < 0,001). Le risque de survenue d'une poussée pour les patients poursuivant abatacept était inférieur à un tiers de ce qu'il était pour les patients traités par placebo (estimation du risque relatif = 0,31 ; IC à 95 % 0,16, 0,59).

La plupart des patients randomisés dans la période B sont entrés dans la période C (58/60 ayant reçu de l'abatacept dans la période B ; 59/62 ayant reçu le placebo), comme l'ont fait 36 des 47 patients non répondeurs dans la période A (n = 153 patients au total).

Les taux de réponse à la fin de la période A, à la fin de la période B et après 21 mois d'exposition en période C sont résumés dans le tableau 6 :

Tableau 6 : Proportion (%) de patients atteints d'AJI polyarticulaire avec une réponse ACR ou une maladie inactive
	Fin de la période A (Jour 113)	*Fin de la période B^ (Jour 169)**
	Abatacept	Abatacept	Placebo
	n = 190	n = 58	n = 59
ACR 30	65	85	68
ACR 50	50	79	53
ACR 70	28	55	31
ACR 90	13	41	15
Maladie inactive	Non évalué	31	10
	Période C (Jour 589)
	Groupe abatacept en période B	Groupe placebo en période B	Non- répondeurs en période A
	n = 51	n = 47	n = 22
ACR 30	90	87	73
ACR 50	88	83	64
ACR 70	75	75	46
ACR 90	57	40	18
Maladie inactive	43	23	5

^* Jour 169 : report de la dernière valeur observée (LOCF) pour les patients traités en période C.

Les participants à la période C au jour 589 incluaient 51 des 58 patients ayant reçu de l'abatacept en période B, 47 des 59 patients ayant reçu le placebo en période B et 22 des 36 patients non-répondeurs en période A. Au moment de la clôture de la base de données, tous les patients restés dans la période C avaient reçu au moins 21 mois (589 jours) de traitement. La durée moyenne de traitement par abatacept dans la période C était de 898 jours (fourchette de 56-1322 jours ; environ 32 mois). 53 patients (35 %) avaient reçu au moins 1020 jours (~ 36 mois) de traitement par abatacept en période C. Tous les patients avaient reçu au préalable au moins 4 mois de traitement par abatacept en ouvert lors de la période A.

L'Agence européenne du médicament a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Orencia dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique de la naissance à moins de 18 ans d'âge dans la polyarthrite rhumatoïde.

PHARMACOCINÉTIQUE

Après une succession de perfusions intraveineuses (jours 1, 15, 30 et toutes les 4 semaines par la suite), la pharmacocinétique de l'abatacept chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde a montré des augmentations proportionnelles à la dose des Cmax et AUC pour des doses allant de 2 à 10 mg/kg. A 10 mg/kg, la demi-vie terminale moyenne était de 13,1 jours, allant de 8 à 25 jours. Le volume de distribution moyen (Vss) était de 0,07 l/kg, variant de 0,02 à 0,13 l/kg. La clairance systémique était d'environ 0,22 ml/h/kg. Les concentrations Cmin moyennes à l'état d'équilibre étaient d'environ 25 µg/ml et les concentrations Cmax moyennes étaient d'environ 290 µg/ml. Aucune accumulation systémique de l'abatacept n'a été observée après un traitement continu à des doses mensuelles de 10 mg/kg chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde.

Des analyses pharmacocinétiques de population ont révélé que la clairance de l'abatacept a tendance à augmenter en fonction du poids corporel. L'âge et le sexe (redressés en fonction du poids corporel) n'ont pas affecté la clairance. Le méthotrexate, les AINS, les corticoïdes et les antagonistes du TNF ne modifient pas la clairance d'abatacept. Aucune étude n'a été conduite pour examiner les effets de l'insuffisance rénale ou hépatique sur la pharmacocinétique d'abatacept.

Population pédiatrique :: Les analyses pharmacocinétiques de population des concentrations sériques d'abatacept chez des patients atteints d'AJI âgés de 6 à 17 ans, suite à une administration de 10 mg/kg d'abatacept, ont révélé que la clairance estimée d'abatacept, lorsqu'elle est normalisée sur le poids à l'inclusion, est plus élevée chez les patients atteints d'AJI (0,4 ml/h/kg pour un enfant pesant 40 kg) que chez les patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde. Les valeurs estimées du volume de distribution et de la demi-vie d'élimination étaient respectivement de 0,12 l/kg et 11,4 jours pour un enfant pesant 40 kg. Ce qui résulte d'une clairance normalisée sur le poids corporel et d'un volume de distribution plus élevés chez les patients atteints d'AJI, c'est une exposition systémique d'abatacept estimée et observée plus basse que celle observée chez l'adulte, ainsi les Cmax et Cmin moyennes (fourchette) étaient respectivement de 204 µg/ml (66 à 595) et 10,6 µg/ml (0,15 à 44,2) chez les patients pesant moins de 40 kg, et 229 µg/ml (58 à 700) et 13,1 µg/ml (0,34 à 44,6) chez les patients pesant 40 kg ou plus.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Aucune mutagénicité ou clastogénicité n'a été observée dans une batterie d'études in vitro menées avec l'abatacept. Dans une étude de carcinogénicité chez la souris, des augmentations de l'incidence des lymphomes et des tumeurs des glandes mammaires (chez les femelles) ont été observées. L'augmentation de l'incidence des lymphomes et des tumeurs mammaires observées chez des souris traitées avec l'abatacept peut avoir été associé à un contrôle moins important, respectivement du virus de la leucémie murine et du virus de la tumeur mammaire de la souris, due à une immunomodulation prolongée. Dans une étude de toxicité de 1 an chez des singes cynomolgus, l'abatacept n'a été associé à aucune toxicité significative. Les effets pharmacologiques réversibles allaient de légères diminutions passagères des IgG sériques et minimes à une déplétion lymphoïde sévère des centres germinaux dans la rate et/ou dans les ganglions lymphatiques. Au cours de cette étude, aucun signe de lymphome ou de changement morphologique prénéoplasique n'a été observé malgré la présence du virus lymphocryptovirus, connu pour causer de telles lésions chez les singes immunodéprimés. L'extrapolation de ces résultats à l'utilisation clinique d'Orencia n'a pas été étudiée.

Chez les rats, l'abatacept n'a provoqué aucun effet indésirable sur la fertilité masculine ou féminine. Des études sur le développement embryofoetal ont été menées avec l'abatacept chez les souris, les rats et les lapins à des doses 20 à 30 fois supérieures à la dose de 10 mg/kg administrée chez l'homme et aucun effet indésirable n'a été observé sur la descendance. Chez les rats et les lapins, l'exposition à l'abatacept, basée sur l'AUC, a été jusqu'à 29 fois supérieure à une exposition chez l'homme de 10 mg/kg. L'abatacept traverse la barrière placentaire chez les rats et les lapins. Dans une étude de développement pré et postnatal menée avec l'abatacept chez les rats, aucun effet indésirable n'a été observé chez les petits ayant reçu l'abatacept à des doses allant jusqu'à 45 mg/kg, correspondant à 3 fois une exposition de 10 mg/kg administrée chez l'homme basée sur l'AUC. À une dose de 200 mg/kg, correspondant à 11 fois une exposition humaine de 10 mg/kg basée sur l'AUC, des modifications limitées de la fonction immunitaire (la réponse humorale dépendante des lymphocytes T est multipliée par 9 chez les petits femelles et une inflammation de la thyroïde chez un petit femelle sur 10 petits mâles et 10 petits femelles étudiés à cette dose) ont été observées.

Études précliniques pertinentes pour une utilisation dans la population pédiatrique :: Des études menées chez des rats exposés à l'abatacept ont montré des anomalies du système immunitaire incluant une faible incidence des infections entraînant la mort (jeunes rats). De plus, une inflammation de la thyroïde et du pancréas était fréquemment observée chez les rats jeunes et adultes exposés à l'abatacept. Les rats jeunes semblaient plus sensibles à une inflammation lymphocytaire de la thyroïde. Des études menées chez la souris et le singe adulte n'ont pas révélé d'observations similaires. Il est probable qu'une prédisposition plus importante aux infections opportunistes observée chez les rats jeunes soit associée à une exposition à l'abatacept avant le développement d'une réponse mémoire. L'extrapolation de ces résultats aux humains de plus de 6 ans n'a pas été étudiée.

INCOMPATIBILITÉS

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments. Orencia ne doit pas être perfusé simultanément avec d'autres médicaments sur la même ligne intraveineuse.

Orencia ne doit pas être utilisé avec des seringues siliconées (cf Modalités de manipulation et d'élimination).

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 3 ans (flacon non ouvert).

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière.

Après reconstitution :: La stabilité chimique et physique dans les conditions d'utilisation a été démontrée pendant 24 heures entre 2 °C et 8 °C. D'un point de vue microbiologique, la solution reconstituée doit être diluée immédiatement.

Après dilution :: Quand la solution reconstituée est diluée immédiatement, la stabilité chimique et physique dans les conditions d'utilisation de la solution diluée pour perfusion a été démontrée pendant 24 heures entre 2 °C et 8 °C. D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

La reconstitution et la dilution doivent être effectuées conformément aux règles de bonnes pratiques, particulièrement en ce qui concerne l'asepsie.

Reconstitution :

Déterminer la dose et le nombre de flacons d'Orencia nécessaires (cf Posologie et Mode d'administration).
Dans des conditions aseptiques, reconstituer chaque flacon avec 10 ml d'eau pour préparations injectables en utilisant la seringue jetable sans silicone fournie avec chaque flacon (cf Formes et Présentations) et une aiguille 18-21 gauges.
- Retirer l'opercule du flacon et en essuyer le sommet à l'aide d'une lingette alcoolisée.
- Insérer l'aiguille de la seringue dans le flacon à travers le centre du bouchon en caoutchouc et diriger le flux d'eau pour préparations injectables contre la paroi de verre du flacon.
- Ne pas utiliser le flacon s'il n'y a pas de vide.
- Retirer la seringue et l'aiguille après que les 10 ml d'eau pour préparations injectables ont été injectés dans le flacon.
- Pour minimiser la formation de mousse dans les solutions d'Orencia, remuer doucement le flacon jusqu'à ce que le contenu soit complètement dissous. Ne pas secouer. Éviter l'agitation prolongée ou vigoureuse.
- Après une dissolution complète de la poudre, faites une prise d'air dans le flacon avec une aiguille pour dissiper la mousse éventuellement présente.
- Après la reconstitution, la solution doit être claire et incolore à jaune pâle. Ne pas utiliser si des particules opaques, un jaunissement ou des corps étrangers sont présents.

Dilution :

Immédiatement après la reconstitution, le produit doit être dilué dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) jusqu'à un volume total de 100 ml.
- Retirer de la poche ou de la bouteille pour perfusion de 100 ml un volume de solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) équivalent au volume total de solution d'Orencia reconstituée.
- Transférer lentement la solution d'Orencia reconstituée de chaque flacon dans la poche ou bouteille pour perfusion en utilisant, pour chaque flacon, la même seringue jetable sans silicone fournie utilisée pour la reconstitution.
- Mélanger doucement. La concentration finale d'abatacept dans la poche ou la bouteille dépendra de la quantité de produit ajouté mais ne dépassera pas 10 mg/ml.
- Toute fraction inutilisée dans les flacons doit être immédiatement éliminée conformément à la réglementation en vigueur.
Quand la reconstitution et la dilution sont effectuées dans des conditions aseptiques, la solution pour perfusion d'Orencia peut être utilisée immédiatement ou dans les 24 heures si elle est conservée au réfrigérateur entre 2 °C et 8 °C. Avant l'administration, la solution d'Orencia doit être inspectée visuellement pour détecter la présence de particules étrangères ou un jaunissement. Jeter la solution si des particules étrangères ou un jaunissement sont observés. La solution diluée d'Orencia doit être administrée en totalité sur une période de 30 minutes en utilisant un set de perfusion et un filtre stérile, apyrogène, à faible liaison aux protéines (diamètre des pores de 0,2 à 1,2 µm).
Ne pas conserver de solution inutilisée en vue d'une réutilisation.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Médicament réservé à l'usage hospitalier. Prescription réservée aux spécialistes en rhumatologie ou en médecine interne.
AMM	EU/1/07/389/001 ; CIP 3400957089276 (RCP rév 03.12.2010).

Collect.

Prix ou tarif de responsabilité (HT) par UCD :	UCD 9300181 (flacon de poudre) : 398.00 euros.
Inscrit sur la liste des spécialités prises en charge en sus des GHS.

BRISTOL-MYERS SQUIBB
3, rue Joseph-Monier. BP 325
92506 Rueil-Malmaison cdx
Tél : 01 58 83 60 00. Fax : 01 58 83 60 01
Info médic et pharmacovigilance :
Tél (N° Azur) : 08 10 41 05 00. Fax : 01 58 83 66 98 E-mail : infomed@bms.com

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