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RAFTON®

budésonide

FORMES et PRÉSENTATIONS

Granulés (blancs) gastrorésistants en gélule (rose) à 3 mg : Boîte de 50, sous plaquettes thermoformées.

COMPOSITION

	p gélule
Budésonide (DCI)	3 mg

Excipients : lactose monohydraté, microgranules neutres (saccharose et amidon de maïs). Enrobage : copolymère d'acide méthacrylique et de méthacrylate de méthyle 1:1 (Eudragit L 100), copolymère d'acide méthacrylique et de méthacrylate de méthyle 1:2 (Eudragit S 100), copolymère d'acrylate d'éthyle, de méthacrylate de méthyle et de chlorure de triméthylamonioéthylméthacrylate 1:2:0,2 (Eudragit RL 12,5), copolymère d'acrylate d'éthyle, de méthacrylate de méthyle et de chlorure de triméthylamonioéthylméthacrylate 1:2:0,1 (Eudragit RS 12,5), povidone K 25, eau purifiée^*, talc, citrate de triéthyle. Enveloppe de la gélule : oxyde de fer noir (E 172), érythrosine (E 127), gélatine, eau purifiée, oxyde de fer rouge (E 172), laurylsulfate de sodium, dioxyde de titane (E 171).

Teneur en lactose monohydraté : 12 mg.

Teneur en saccharose : 240 mg.

^* Excipient intermédiaire.

INDICATIONS

Traitement d'attaque de la maladie de Crohn d'intensité légère à modérée, affectant l'iléon et/ou le côlon ascendant.
Traitement symptomatique de la diarrhée chronique liée à la colite collagène.

Remarque :: Le traitement par Rafton 3 mg ne semble pas utile chez les patients atteints d'une maladie de Crohn affectant le tractus gastro-intestinal supérieur.; Les symptômes extra-intestinaux, par exemple affectant la peau, les yeux ou les articulations, ont peu de chance de répondre à Rafton 3 mg en raison de son action locale.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Posologie :

Adulte de plus de 18 ans :: La dose journalière recommandée est d'une gélule (contenant 3 mg de budésonide) trois fois par jour (matin, midi et soir), environ une demi-heure avant les repas.

Enfant :: En l'absence de données dans cette population, Rafton 3 mg ne doit pas être administré aux enfants.; Coût du traitement journalier : 3,38 euro(s).

Mode d'administration :

Les gélules contenant les microgranules gastrorésistants doivent être prises avant les repas, avalées entières avec une grande quantité de liquide (par exemple un verre d'eau), sans les croquer.

La durée du traitement d'attaque de la maladie de Crohn et du traitement symptomatique de la diarrhée chronique liée à la colite collagène doit être limitée à 8 semaines.

Le traitement par Rafton 3 mg ne doit pas être interrompu brusquement, mais les doses doivent être diminuées progressivement (doses dégressives). Au cours de la première semaine, la posologie doit être réduite à deux gélules par jour, une le matin et une le soir. La seconde semaine, une seule gélule doit être prise le matin. Le traitement peut alors être arrêté.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité au budésonide ou à l'un des constituants.
Cirrhose hépatique avec des signes suggérant une hypertension portale, par exemple cirrhose biliaire primitive de stade avancé.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Mises en garde :

Le traitement par Rafton 3 mg entraîne des taux de stéroïdes systémiques inférieurs à ceux des traitements stéroïdiens oraux conventionnels. Le passage d'autres thérapeutiques stéroïdiennes à un traitement au Rafton 3 mg peut entraîner l'apparition de symptômes liés à la modification des taux de stéroïdes systémiques.
Une attention particulière est requise chez les patients atteints de tuberculose, d'hypertension, de diabète sucré, d'ostéoporose, d'ulcère gastroduodénal, de glaucome, de cataracte, ou avec des antécédents familiaux de diabète ou de glaucome.
Des effets systémiques des corticoïdes peuvent apparaître, particulièrement quand la prescription est à forte dose et sur des durées prolongées. Ces effets peuvent être un syndrome de Cushing, une insuffisance surrénalienne, un retard de croissance, une diminution de la densité minérale osseuse, une cataracte, un glaucome et très rarement divers troubles psychiatriques et comportementaux (cf Effets indésirables).
Infection : la suppression de la réponse inflammatoire et de la fonction immune augmente la sensibilité aux infections et leur sévérité. Le risque d'aggravation des infections bactériennes, fongiques, amibiennes et virales pouvant survenir au cours d'un traitement par les glucocorticoïdes doit être étroitement surveillé. La présentation clinique peut être souvent atypique, et des infections graves comme la septicémie et la tuberculose peuvent être masquées et atteindre un stade avancé avant d'être reconnues.
Varicelle : la varicelle est particulièrement préoccupante, car cette maladie normalement mineure peut être fatale chez les patients immunodéprimés. Il convient de conseiller aux patients sans antécédents nettement établis de varicelle d'éviter tout contact personnel étroit avec la varicelle ou le zona ; en cas d'exposition, ils doivent consulter d'urgence un médecin. Si le patient est un enfant, les parents doivent recevoir les consignes ci-dessus.
L'immunisation passive avec des immunoglobulines zona-varicelle est nécessaire pour les patients exposés et non immunisés qui reçoivent des corticostéroïdes systémiques ou qui les ont pris pendant les trois mois antérieurs ; elle doit être administrée dans les 10 jours suivant l'exposition à la varicelle. Si le diagnostic de varicelle est confirmé, cette affection nécessite une prise en charge par un spécialiste et un traitement urgent. Les corticostéroïdes ne devront pas être interrompus, et la dose peut devoir être augmentée.
Rougeole : les patients dont l'immunité est menacée et qui ont été en contact avec la rougeole doivent dans la mesure du possible recevoir des immunoglobulines normales dès que possible après l'exposition.
Vaccins vivants : des vaccins vivants ne doivent pas être administrés aux personnes dont les réponses immunitaires sont affaiblies. La réponse des anticorps à d'autres vaccins peut être diminuée.
Les corticostéroïdes peuvent causer la suppression de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS) et diminuer la réponse au stress. Lorsque des patients sont soumis à une intervention chirurgicale ou à d'autres stress, il est recommandé d'administrer un traitement systémique supplémentaire de glucocorticostéroïdes.
L'élimination des glucocorticoïdes, dont Rafton, sera réduite chez les patients atteints de troubles sévères de la fonction hépatique et donc leur biodisponibilité systémique sera augmentée.
Le traitement concomitant par kétoconazole ou d'autres inhibiteurs du CYP3A4 doit être évité (cf Interactions).
Rafton gélule à 3 mg contient du lactose et du saccharose. Les patients présentant un des rares troubles héréditaires que sont l'intolérance au galactose ou au fructose, la malabsorption du glucose-galactose, le déficit en sucrase-isomaltase ou en Lapp lactase, ou encore le déficit congénital en lactase, ne doivent pas prendre ce médicament.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :

Interactions pharmacodynamiques :

Glycosides cardiaques : l'action du glycoside peut être renforcée par une carence en potassium.
Salidiurétiques : l'excrétion du potassium peut être augmentée.

Interactions pharmacocinétiques :

Cytochrome P450 :

Inhibiteurs du CYP3A4 :
En cas d'administration concomitante, le kétoconazole à 200 mg une fois par jour per os augmente d'environ six fois les concentrations plasmatiques de budésonide (3 mg en dose unique). Lorsque le kétoconazole était administré 12 heures après le budésonide, les concentrations augmentaient d'environ 3 fois. Comme les données permettant des recommandations posologiques entre ces 2 médicaments sont limitées, l'association est à éviter. D'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 tels que le ritonavir, l'itraconazole et la clarithromycine risquent également d'augmenter de façon marquée les concentrations plasmatiques de budésonide. En outre, la prise concomitante de jus de pamplemousse doit être évitée.
Inducteurs du CYP3A4 :
Les molécules ou médicaments comme la carbamazépine et la rifampicine, qui induisent le CYP3A4, peuvent diminuer l'exposition systémique, mais aussi locale, du budésonide dans la muqueuse intestinale. Il peut être nécessaire d'ajuster la dose de budésonide.
Substrats du CYP3A4 :
Les molécules ou médicaments qui sont métabolisés par le CYP3A4 peuvent concurrencer le budésonide. Ceci peut entraîner une augmentation du taux plasmatique de budésonide si la substance concurrente présente une plus forte affinité à l'égard du CYP3A4, ou, si le budésonide se lie plus fortement au CYP3A4, la substance concurrente peut également augmenter dans le plasma et un ajustement ou une réduction de la dose de ce médicament peut être requis.
Des concentrations plasmatiques élevées et des effets plus marqués des corticostéroïdes ont été observés chez les femmes recevant également des oestrogènes ou des contraceptifs oraux, mais cet effet n'a pas été observé avec les associations de contraceptifs oraux à faible dose.
Aux doses recommandées, la cimétidine, en association avec le budésonide, présente un effet léger, insignifiant sur la pharmacocinétique du budésonide. L'oméprazole est sans effet sur la pharmacocinétique du budésonide.

Composés liant les stéroïdes :

Théoriquement, on ne saurait écarter le risque d'interactions possibles avec les résines synthétiques liant les stéroïdes comme la colestyramine, et avec les antiacides. En cas d'administration simultanée avec Rafton 3 mg, ces interactions pourraient aboutir à une diminution de l'effet du budésonide. C'est pourquoi ces préparations ne doivent pas être prises simultanément, mais à au moins deux heures d'intervalle.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Grossesse :

L'administration pendant la grossesse doit être évitée, à moins que le traitement par Rafton 3 mg ne soit jugé indispensable. Chez l'animal, il a été démontré que le budésonide, comme d'autres glucocorticostéroïdes, provoquait des anomalies du développement foetal. La pertinence de ces données n'a pas été établie dans l'espèce humaine.

Allaitement :

Comme on ignore si le budésonide passe dans le lait maternel, l'allaitement est déconseillé au cours d'un traitement par Rafton 3 mg.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Aucun effet connu.

EFFETS INDÉSIRABLES

Les effets indésirables suivants et leurs fréquences consécutifs au traitement par Rafton 3 mg ont été rapportés spontanément :
Très rares (< 1/10 000), y compris cas isolés :

Troubles du métabolisme et de la nutrition : oedème des jambes, syndrome de Cushing.
Troubles du système nerveux : syndrome d'hypertension intracrânienne bénigne (y compris oedème papillaire) chez les adolescents.
Troubles gastro-intestinaux : constipation.
Troubles musculosquelettiques, du tissu conjonctif et des os : douleur diffuse et faiblesse musculaire, ostéoporose.
Troubles généraux : fatigue, malaise.

Certains des effets indésirables n'ont été rapportés qu'après utilisation de longue durée.
Des effets secondaires typiques des glucocorticostéroïdes systémiques peuvent parfois survenir. Ces effets secondaires dépendent du dosage, de la période de traitement, de l'administration concomitante ou antérieure d'autres glucocorticostéroïdes et de la sensibilité individuelle.
Des études cliniques ont montré que la fréquence des effets secondaires associés aux glucocorticostéroïdes était moindre avec Rafton 3 mg (environ la moitié) par rapport à un traitement oral avec des doses équivalentes de prednisolone.
Troubles du système immunitaire :

Interférence avec le système immunitaire (par exemple augmentation du risque d'infections).
Une exacerbation ou la réapparition de manifestations extra-intestinales (en particulier affectant la peau et les articulations) peut survenir lors du passage de glucocorticostéroïdes à action systémique au budésonide à action locale.

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Syndrome de Cushing : visage gonflé, obésité du tronc, baisse de la tolérance du glucose, diabète sucré, rétention sodée avec formation d'oedème, élévation de l'excrétion de potassium, inactivité ou atrophie du cortex surrénal, retard de croissance chez l'enfant, troubles de la sécrétion d'hormones sexuelles (par exemple aménorrhée, hirsutisme, impuissance).

Troubles psychiatriques :

Dépression, irritabilité, euphorie.
De plus, très rarement, divers troubles psychiatriques et comportementaux peuvent survenir.

Troubles oculaires :

Glaucome, cataracte.

Troubles vasculaires :

Hypertension, risque accru de thrombose, vasculite (syndrome de sevrage après traitement de longue durée).

Troubles gastro-intestinaux :

Troubles gastriques, ulcère gastroduodénal, pancréatite.

Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés :

Exanthème allergique, stries rouges, pétéchies, ecchymoses, acné cortico-induite, lenteur de cicatrisation des plaies, dermatite de contact.

Troubles musculosquelettiques, du tissu conjonctif et des os :

Nécrose aseptique de l'os (fémur et tête de l'humérus).

SURDOSAGE

Aucun cas de surdosage au budésonide n'a été rapporté à ce jour. Compte tenu des propriétés du budésonide contenu dans Rafton 3 mg, un surdosage causant des effets toxiques est extrêmement improbable.

PHARMACODYNAMIE

Corticoïde à usage local (code ATC : A07EA06).

Le mécanisme d'action exact du budésonide dans le traitement de la maladie de Crohn n'est pas entièrement élucidé. Les données des études pharmacologiques et des essais cliniques contrôlés suggèrent fortement que le mode d'action des gélules de Rafton 3 mg repose principalement sur un effet local au niveau de l'intestin.

Le budésonide est un glucocorticostéroïde doté d'un effet anti-inflammatoire local puissant. A des doses cliniquement équivalentes de glucocorticostéroïdes systémiques, le budésonide entraîne significativement une inhibition moindre de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien et a moins d'influence sur les marqueurs inflammatoires.

Rafton 3 mg, gélules, exerce sur les taux plasmatiques de cortisol une influence dose-dépendante qui, à la dose recommandée de 3 mg de budésonide trois fois par jour, est significativement inférieure à celle des doses efficaces cliniquement équivalentes des glucocorticostéroïdes systémiques.

PHARMACOCINÉTIQUE

Absorption :: Rafton 3 mg, gélules, contenant des microgranules résistants aux sucs gastriques, présente un temps de latence de 2 à 3 heures en vertu de l'enrobage spécifique des microgranules. Chez les volontaires sains, de même que chez les patients atteints de la maladie de Crohn, des pics plasmatiques moyens de budésonide de 1 à 2 ng/ml étaient observés environ 5 heures après l'administration orale de Rafton 3 mg, gélules, en dose unique de 3 mg, prise avant les repas. La libération maximale survient donc dans l'iléon terminal et le cæcum, qui constituent le principal site inflammatoire de la maladie de Crohn.; Chez les patients porteurs d'une iléostomie, la libération du budésonide par Rafton 3 mg est comparable à celle des sujets sains ou des patients atteints de la maladie de Crohn. Il a été démontré qu'environ 30 à 40 % du budésonide libéré est encore retrouvé dans la poche d'iléostomie, indiquant qu'une quantité substantielle de budésonide provenant de Rafton 3 mg sera normalement transférée dans le côlon.; L'ingestion concomitante d'aliments peut retarder la libération des microgranules par l'estomac de 2 à 3 heures, allongeant la phase de latence à environ 4 à 6 heures sans modification des taux d'absorption.

Distribution :: Le budésonide a un volume de distribution élevé (environ 3 l/kg). La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 85 à 90 %.

Métabolisme :: Le budésonide est fortement métabolisé dans le foie (environ 90 %) sous forme de métabolites dont l'activité glucocorticostéroïdienne est faible. L'activité glucocorticostéroïde des principaux métabolites, 6b-hydroxybudésonide et 16a-hydroxyprednisolone, représente moins de 1 % de celle du budésonide.

Élimination :: La demi-vie d'élimination est en moyenne de 3 à 4 heures. La biodisponibilité systémique chez les volontaires sains ainsi que chez les patients à jeun atteints de la maladie de Crohn est d'environ 9 à 13 %. La clairance est d'environ 10 à 15 l/min pour le budésonide (déterminée par chromatographie liquide à haute performance).

Populations spécifiques de patients (affections hépatiques) :: Selon le type et la sévérité des affections hépatiques et à cause du métabolisme du budésonide dépendant du CYP3A4, la métabolisation du budésonide peut diminuer. C'est pourquoi l'exposition systémique du budésonide peut augmenter chez les patients atteints d'insuffisance hépatique, comme il a été démontré chez les patients atteints d'hépatite auto-immune. La métabolisation du budésonide se normalise avec l'amélioration de la maladie et des fonctions hépatiques.; La biodisponibilité du budésonide s'est avérée significativement plus élevée chez les patients au stade avancé de la cirrhose biliaire primitive (CBP de stade IV) que chez les patients aux stades précoces de la cirrhose biliaire primitive (CBP de stade I/II) ; en moyenne, les surfaces sous courbe de concentration-temps plasmatiques étaient trois fois plus grandes chez les patients atteints de CBP de stade avancé, suite à l'administration répétée de budésonide à raison de 3 × 3 mg par jour, que chez les patients atteints de CBP au stade précoce.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Les données précliniques fournies par les études de toxicité aiguë, subchronique et chronique menées sur le budésonide ont révélé des atrophies du thymus et du cortex surrénal et une baisse notamment des lymphocytes. Ces effets étaient moins prononcés ou de même ampleur que ceux observés avec d'autres glucocorticostéroïdes. Comme avec d'autres glucocorticostéroïdes, et selon la dose et la durée et la pathologie, ces effets stéroïdiens pourraient également être applicables à l'espèce humaine.

Le budésonide était sans effet mutagène dans un certain nombre d'essais in vitro et in vivo.

Une légère élévation du nombre de foyers hépatiques basophiles s'observait lors d'études chroniques chez le rat avec le budésonide. Des études de carcinogénicité ont révélé une plus grande incidence de néoplasmes hépatocellulaires primaires, d'astrocytomes (chez les rats mâles) et de tumeurs mammaires (rats femelles). Ces tumeurs sont probablement dues à l'action des récepteurs stéroïdiens spécifiques, à l'augmentation de la charge métabolique sur le foie et aux effets anaboliques. Ces effets sont également connus par des études menées sur d'autres glucocorticostéroïdes chez le rat, et représentent donc un effet de classe. Aucun effet comparable n'a jamais été observé chez l'homme avec le budésonide, ni lors d'essais cliniques ni émanant de rapports spontanés.

En général, basées sur les études conventionnelles des données pharmacologiques de sécurité, toxicité en administration répétée, génotoxicité, cancérogenèse, les données précliniques ne révèlent aucun risque spécial pour l'homme.

Chez l'animal, il a été démontré que le budésonide, comme d'autres glucocorticostéroïdes, provoquait des malformations foetales. Mais l'applicabilité de ces résultats à l'homme n'a pas été établie (cf également Grossesse/Allaitement).

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 3 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas + 25 °C.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

AMM	3400935692610 (2001, RCP rév 18.03.2010).


Prix :	56.32 euros (50 gélules).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.

Titulaire de l'AMM : Dr Falk Pharma GmbH, Leinenweberstrasse 5, 79108 Freiburg, Allemagne.

Exploitant :

FERRING SAS
7, rue Jean-Baptiste-Clément. 94250 Gentilly
Tél (prix appel local) : 08 11 11 19 50

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