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PROCORALAN®

ivabradine

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé pelliculé à 5 mg (oblong, avec une barre de sécabilité sur les 2 faces permettant de le diviser en deux demi-doses égales, gravé « 5 » sur une face, et du logo du laboratoire sur l'autre face ; saumon) : Boîte de 56, sous blisters-calendriers.
Comprimé pelliculé à 7,5 mg (triangulaire, gravé « 7,5 » sur une face, et du logo du laboratoire sur l'autre face ; saumon) : Boîte de 56, sous blisters-calendriers.Modèles hospitaliers : Boîte de 100, sous blisters.

COMPOSITION

	p cp
Ivabradine (DCI)	5 mg
ou	7,5 mg
(sous forme de chlorhydrate : 5,390 mg/cp à 5 mg ; 8,085 mg/cp à 7,5 mg)

Excipients (communs) : Noyau : lactose monohydraté, stéarate de magnésium (E 470 B), amidon de maïs, maltodextrine, silice colloïdale anhydre (E 551). Pelliculage : hypromellose (E 464), dioxyde de titane (E 171), macrogol 6000, glycérol (E 422), stéarate de magnésium (E 470 B), oxyde de fer jaune (E 172), oxyde de fer rouge (E 172).

Teneur en lactose monohydraté : 63,91 mg/cp à 5 mg et 61,215 mg/cp à 7,5 mg.

INDICATIONS

Traitement symptomatique de l'angor stable chronique chez l'adulte coronarien en rythme sinusal.
L'ivabradine est indiquée :

chez les adultes présentant une intolérance ou une contre-indication aux bêtabloquants ;
ou en association aux bêtabloquants chez des patients insuffisamment contrôlés par une dose optimale de bêtabloquants, et dont la fréquence cardiaque reste supérieure à 60 bpm.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Posologie :

Pour les différentes doses thérapeutiques, l'ivabradine est disponible sous forme de comprimés pelliculés dosés à 5 mg et 7,5 mg.

La posologie initiale habituellement recommandée est de 5 mg d'ivabradine deux fois par jour. Après trois à quatre semaines de traitement, la posologie peut être augmentée à 7,5 mg deux fois par jour, en fonction de la réponse thérapeutique.

Si, durant le traitement, la fréquence cardiaque de repos descend de façon persistante en dessous de 50 battements par minute (bpm) ou si le patient présente des symptômes liés à la bradycardie tels que sensations vertigineuses, fatigue ou hypotension, la dose doit être diminuée en sachant qu'une posologie de 2,5 mg deux fois par jour (soit un demi-comprimé dosé à 5 mg deux fois par jour) peut être envisagée. Le traitement doit être interrompu si la fréquence cardiaque reste inférieure à 50 bpm ou si les symptômes liés à la bradycardie persistent (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Coût du traitement journalier : 2,28 euro(s).

Populations particulières :

Sujet âgé :
L'ivabradine ayant été étudiée chez un nombre limité de patients âgés de 75 ans et plus, une posologie initiale plus faible doit être mise en place (2,5 mg deux fois par jour, c'est-à-dire un demi-comprimé dosé à 5 mg deux fois par jour) avant de l'augmenter si nécessaire.
Insuffisant rénal :
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients avec une insuffisance rénale et une clairance de la créatinine supérieure à 15 ml/min (cf Pharmacocinétique).
Aucune donnée n'est disponible chez les patients avec une clairance de la créatinine inférieure à 15 ml/min. L'ivabradine doit donc être utilisée avec précaution dans cette population.
Insuffisant hépatique :
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère. L'ivabradine doit être utilisée avec précaution chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée. L'ivabradine est contre-indiquée chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique sévère, en l'absence d'étude menée dans cette population et en raison d'une forte augmentation prévisible de l'exposition systémique (cf Contre-indications, Pharmacocinétique).
Population pédiatrique :
La sécurité et l'efficacité de l'ivabradine n'ont pas encore été établies chez les enfants de moins de 18 ans. Il n'existe pas de données disponibles.

Mode d'administration :

Les comprimés doivent être pris par voie orale en deux prises quotidiennes, une le matin et une le soir au cours des repas (cf Pharmacocinétique).

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité connue à la substance active ou à l'un des excipients (cf Composition).
Fréquence cardiaque de repos inférieure à 60 battements par minute avant le traitement.
Choc cardiogénique.
Infarctus aigu du myocarde.
Hypotension sévère (< 90/50 mmHg)
Insuffisance hépatique sévère.
Maladie du sinus (« sick sinus syndrome »).
Bloc sino-auriculaire.
Insuffisance cardiaque des classes NYHA III-IV.
Patient pacemaker-dépendant.
Angor instable.
Bloc auriculoventriculaire du 3^e degré (BAV III).
En association à des inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A4, tels que les antifongiques azolés (kétoconazole, itraconazole), les antibiotiques de la famille des macrolides (clarithromycine, érythromycine per os, josamycine, télithromycine), les inhibiteurs de protéases (nelfinavir, ritonavir) ou la néfazodone : cf Interactions, Pharmacocinétique.
Grossesse, allaitement (cf Fertilité/Grossesse/Allaitement).

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Mises en garde :

Arythmies cardiaques :: L'ivabradine n'est pas efficace dans le traitement ou la prévention des arythmies cardiaques et est susceptible de perdre son efficacité en cas de survenue d'une tachyarythmie (ex : tachycardie ventriculaire ou supraventriculaire). L'ivabradine n'est donc pas conseillée chez les patients présentant une fibrillation auriculaire ou d'autres arythmies cardiaques interférant avec le fonctionnement du noeud sinusal.; Une surveillance clinique régulière des patients traités par l'ivabradine est recommandée en vue du dépistage d'une fibrillation auriculaire (permanente ou paroxystique). Cette surveillance inclura éventuellement un ECG en cas de signes cliniques tels que exacerbation de l'angor, palpitations, ou pouls irrégulier.

Utilisation chez les patients avec un bloc auriculoventriculaire du 2^e degré :: L'ivabradine est déconseillée chez les patients ayant un bloc auriculoventriculaire du 2^e degré (BAV II).

Utilisation chez les patients présentant une bradycardie :: L'ivabradine ne doit pas être administrée chez les patients ayant une fréquence cardiaque de repos inférieure à 60 bpm avant le début du traitement (cf Contre-indications).; Si, pendant le traitement, la fréquence cardiaque au repos descend en dessous de 50 bpm ou si le patient présente des symptômes liés à la bradycardie, tels que sensations vertigineuses, fatigue ou hypotension, la posologie doit être réduite ou le traitement arrêté si la fréquence cardiaque se maintient en dessous de 50 bpm ou si les symptômes liés à la bradycardie persistent (cf Posologie et Mode d'administration).

Association avec les inhibiteurs calciques :: L'utilisation concomitante de l'ivabradine avec des inhibiteurs calciques réduisant la fréquence cardiaque, comme le vérapamil ou le diltiazem, n'est pas recommandée (cf Interactions).; L'association de l'ivabradine aux dérivés nitrés et aux inhibiteurs calciques dérivés de la dihydropyridine, tels que l'amlodipine, n'a pas posé de problème de tolérance. L'association de l'ivabradine aux inhibiteurs calciques dérivés de la dihydropyridine n'a pas montré de bénéfice supplémentaire (cf Pharmacodynamie).

Insuffisance cardiaque chronique :: L'insuffisance cardiaque doit être stabilisée avec un traitement approprié avant d'envisager le traitement par l'ivabradine. L'ivabradine est contre-indiquée chez les insuffisants cardiaques des classes NYHA III-IV et doit être utilisée avec précaution chez les insuffisants cardiaques des classes NYHA I-II (cf Contre-indications).

Accident vasculaire cérébral (AVC) :: En l'absence de données, l'utilisation de l'ivabradine est déconseillée dans les suites immédiates d'un AVC.

Fonction visuelle :: L'ivabradine a une influence sur la fonction rétinienne (cf Pharmacodynamie). A ce jour, il n'existe pas d'élément en faveur d'un effet toxique de l'ivabradine sur la rétine, mais les effets à long terme d'un traitement avec l'ivabradine au-delà de 1 an sur la fonction rétinienne ne sont pas encore connus. L'arrêt du traitement doit être envisagé s'il survient une détérioration inattendue de la fonction visuelle. L'administration de l'ivabradine sera prudente chez les patients avec une rétinite pigmentaire.

Précautions d'emploi :

Patients hypotendus :: Chez les patients avec une hypotension légère ou modérée, les données disponibles sont limitées. Par conséquent, l'ivabradine doit être utilisée avec précaution chez ces patients. L'ivabradine est contre-indiquée chez les patients avec une hypotension sévère (pression artérielle < 90/50 mmHg) : cf Contre-indications.

Fibrillations auriculaires/Arythmies cardiaques :: Lors du rétablissement d'un rythme sinusal par une cardioversion pharmacologique, il n'a pas été mis en évidence de risque de bradycardie (excessive) chez les patients traités par l'ivabradine. Cependant, en raison du nombre limité de cas documentés, une cardioversion DC non urgente ne doit être envisagée que 24 heures après la dernière prise d'ivabradine.

Patients présentant un QT long congénital ou traités par des médicaments allongeant le QT :: L'utilisation de l'ivabradine doit être évitée chez les patients présentant un QT long congénital ou traités par des médicaments allongeant l'intervalle QT (cf Interactions). Si l'association se révèle nécessaire, une surveillance cardiaque attentive sera mise en place.

Excipients :: Les comprimés contenant du lactose, ce médicament ne doit pas être administré chez des patients présentant une galactosémie congénitale, un déficit en lactase (Lapp), un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose.

INTERACTIONS

Interactions pharmacodynamiques : Déconseillées :
Médicaments allongeant l'intervalle QT :

Médicaments à visée cardiovasculaire allongeant l'intervalle QT (ex : quinidine, disopyramide, bépridil, sotalol, ibutilide, amiodarone).
Médicaments non cardiovasculaires allongeant l'intervalle QT (ex : pimozide, ziprasidone, sertindole, méfloquine, halofantrine, pentamidine, cisapride, érythromycine en intraveineuse).

L'utilisation concomitante de l'ivabradine avec des médicaments à visée cardiovasculaire et non cardiovasculaire allongeant l'intervalle QT doit être évitée car l'allongement de l'intervalle QT peut être exacerbé par la réduction de la fréquence cardiaque. Si l'association apparaît nécessaire, une surveillance cardiaque attentive sera mise en place (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
Interactions pharmacocinétiques : Cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) :

L'ivabradine est exclusivement métabolisée par le CYP3A4 et est un très faible inhibiteur de ce cytochrome.

Il a été démontré que l'ivabradine n'influence pas le métabolisme et les concentrations plasmatiques des autres substrats du CYP3A4 (qu'ils soient des inhibiteurs faibles, modérés ou puissants). En revanche, les inhibiteurs et les inducteurs du CYP3A4 risquent d'interagir avec l'ivabradine en influant sur son métabolisme et sa pharmacocinétique de façon cliniquement significative.

Les études d'interactions médicamenteuses ont établi que les inhibiteurs du CYP3A4 augmentent les concentrations plasmatiques d'ivabradine, alors que les inducteurs les diminuent. L'augmentation des concentrations plasmatiques d'ivabradine peut être associée à un risque de bradycardie excessive (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Contre-indiquées : L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 comme les antifongiques azolés (kétoconazole, itraconazole), les antibiotiques de la famille des macrolides (clarithromycine, érythromycine per os, josamycine, télithromycine), les inhibiteurs de protéase du VIH (nelfinavir, ritonavir) et la néfazodone est contre-indiquée (cf Contre-indications). Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 comme le kétoconazole (200 mg une fois par jour) et la josamycine (1 g deux fois par jour) augmentent l'exposition plasmatique à l'ivabradine de 7 à 8 fois. Déconseillées : Inhibiteurs modérés du CYP3A4 : des études spécifiques d'interactions chez des volontaires sains et chez des patients ont montré que l'association de l'ivabradine avec les médicaments diminuant la fréquence cardiaque, tels que le diltiazem ou le vérapamil, entraînent un accroissement de l'exposition à l'ivabradine (augmentation de 2 à 3 fois de l'aire sous la courbe [ASC]), et une réduction supplémentaire de la fréquence cardiaque de 5 bpm. L'utilisation concomitante de l'ivabradine avec ces médicaments n'est pas recommandée (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). Nécessitant des précautions d'emploi :

Inhibiteurs modérés du CYP3A4 : l'utilisation concomitante de l'ivabradine avec les autres inhibiteurs modérés du CYP3A4 (ex : fluconazole) peut être envisagée à la posologie initiale de 2,5 mg deux fois par jour (soit un demi-comprimé dosé à 5 mg deux fois par jour) et, si la fréquence cardiaque au repos est supérieure à 60 bpm, avec une surveillance de la fréquence cardiaque.
Jus de pamplemousse : l'exposition à l'ivabradine double lors de la consommation de jus de pamplemousse. La prise de jus de pamplemousse doit donc être réduite pendant le traitement par l'ivabradine.
Inducteurs du CYP3A4 : les inducteurs du CYP3A4, tels que rifampicine, barbituriques, phénytoïne, Hypericum perforatum (millepertuis), peuvent diminuer l'exposition à l'ivabradine et son efficacité. L'utilisation concomitante de médicaments inducteurs du CYP3A4 nécessite un ajustement de la posologie de l'ivabradine. Il a été démontré que l'association de 10 mg d'ivabradine deux fois par jour à du millepertuis réduit de moitié l'ASC de l'ivabradine. La prise de millepertuis doit donc être réduite pendant le traitement par l'ivabradine.

Autres associations :
Des études spécifiques d'interactions n'ont révélé aucune interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique cliniquement significative entre l'ivabradine et les médicaments suivants : inhibiteurs de la pompe à protons (oméprazole, lansoprazole), sildénafil, inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (simvastatine), inhibiteurs calciques dérivés de la dihydropyridine (amlodipine, lacidipine), digoxine et warfarine. De plus, aucun effet cliniquement significatif de l'ivabradine n'a été observé sur la pharmacocinétique de la simvastatine, de l'amlodipine, de la lacidipine, ni sur la pharmacocinétique et la pharmacodynamie de la digoxine et de la warfarine, et ni sur la pharmacodynamie de l'aspirine.
Dans des études pivots de phase III, les médicaments suivants n'ont pas été interdits et, en conséquence, ont été régulièrement associés à l'ivabradine sans manifestation de problèmes de sécurité d'emploi : inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, antagonistes de l'angiotensine II, diurétiques, dérivés nitrés d'action courte et prolongée, inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, fibrates, inhibiteurs de la pompe à protons, antidiabétiques oraux, aspirine et autres médicaments antiplaquettaires.

Population pédiatrique :: Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Grossesse :

Il n'existe pas de données ou des données limitées sur l'utilisation de l'ivabradine chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction. Ces études ont montré des effets embryotoxiques et tératogènes (cf Sécurité préclinique). Le risque potentiel chez l'Homme n'est pas connu. Par conséquent, l'ivabradine est contre-indiquée durant la grossesse (cf Contre-indications).

Allaitement :

Des études chez l'animal montrent que l'ivabradine est excrétée dans le lait maternel. Par conséquent, l'ivabradine est contre-indiquée durant l'allaitement (cf Contre-indications).

Fertilité :

Des études chez le rat ont montré qu'il n'y a pas d'effet sur la fertilité des mâles et des femelles (cf Sécurité préclinique).

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Une étude spécifique destinée à évaluer l'influence de l'ivabradine sur la conduite automobile a été réalisée chez des volontaires sains ; aucune altération de la conduite n'a été mise en évidence. L'ivabradine n'a aucun effet ou n'a qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, l'ivabradine peut être responsable de phénomènes lumineux transitoires, principalement à type de phosphènes (cf Effets indésirables). L'apparition possible de tels phénomènes lumineux doit être prise en compte lors de la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines dans les situations où des modifications soudaines de luminosité sont susceptibles de se produire, spécialement lors de la conduite de nuit.

EFFETS INDÉSIRABLES

Procoralan a été étudié lors d'essais cliniques menés chez environ 5000 patients. Près de 2900 patients ont été traités par l'ivabradine lors des études de phase II et III.
Les effets indésirables les plus fréquents constatés avec l'ivabradine, phénomènes lumineux (phosphènes) et bradycardie, sont dose-dépendants et liés à l'effet pharmacologique du médicament.
Les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours des essais cliniques et sont listés ci-dessous selon la convention suivante : très fréquent (>= 1/10) ; fréquent (>= 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (>= 1/1000, < 1/100) ; rare (>= 1/10 000, < 1/1000) ; très rare (< 1/10 000) ; inconnu (ne peut être estimé d'après les données disponibles).

Classe de système d'organe	Fréquence	Effets indésirables
Affections hématologiques et du système lymphatique	Peu fréquent	Éosinophilie
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Peu fréquent	Hyperuricémie
Affections du système nerveux	Fréquent	Céphalées, généralement pendant le premier mois de traitement ; sensations vertigineuses, pouvant être liées à la bradycardie
Affections du système nerveux	Inconnu	Syncope, pouvant être liée à une bradycardie
Affections oculaires	Très fréquent	Phénomènes lumineux (phosphènes)
Affections oculaires	Fréquent	Vision trouble
Affections de l'oreille et du labyrinthe	Peu fréquent	Vertiges
Affections cardiaques	Fréquent	Bradycardie ; bloc auriculoventriculaire du 1^er degré (BAV I - allongement de l'intervalle PQ à l'ECG) ; extrasystoles ventriculaires
Affections cardiaques	Peu fréquent	Palpitations, extrasystoles supraventriculaires
Affections vasculaires	Inconnu	Hypotension, pouvant être liée à une bradycardie
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Peu fréquent	Dyspnée
Affections gastro-intestinales	Peu fréquent	Nausées ; constipation ; diarrhée
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Inconnu	Rash ; érythème ; prurit
Affections musculosquelettiques et systémiques	Peu fréquent	Crampes musculaires
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Inconnu	Malaise, pouvant être lié à une bradycardie
Investigations	Peu fréquent	Élévation de la créatininémie

Des phénomènes lumineux (phosphènes) ont été rapportés par 14,5 % des patients, décrits comme une luminosité transitoirement augmentée dans une zone limitée du champ visuel. Ils sont habituellement provoqués par de brusques variations de l'intensité lumineuse. Les phosphènes apparaissent en général dans les deux premiers mois de traitement, après quoi, ils peuvent survenir de manière répétitive. Les phosphènes sont généralement décrits comme étant d'intensité légère à modérée. Ils disparaissent le plus souvent au cours du traitement ou après le traitement, une majorité (77,5 %) disparaît pendant le traitement. Moins de 1 % des patients ont changé leurs habitudes quotidiennes ou ont interrompu le traitement à cause des phosphènes.
Une bradycardie a été rapportée par 3,3 % des patients, en particulier pendant les 2 ou 3 premiers mois du traitement. 0,5 % des patients ont présenté une bradycardie sévère avec une fréquence cardiaque inférieure ou égale à 40 bpm.

SURDOSAGE

Un surdosage peut provoquer une bradycardie sévère et prolongée (cf Effets indésirables).
Une bradycardie sévère doit faire l'objet d'un traitement symptomatique en milieu spécialisé. Dans le cas d'une bradycardie mal tolérée hémodynamiquement, un traitement symptomatique par bêtastimulant par voie intraveineuse tel que l'isoprénaline pourra être envisagé. Une sonde d'entraînement électrosystolique cardiaque temporaire pourra être mise en place si besoin.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : médicaments en cardiologie, autres médicaments en cardiologie (code ATC : C01EB17).

Mécanisme d'action :: L'ivabradine agit en réduisant uniquement la fréquence cardiaque, par inhibition sélective et spécifique du courant pacemaker If qui contrôle la dépolarisation diastolique spontanée au niveau du noeud sinusal et régule la fréquence cardiaque.; Les effets cardiaques sont spécifiques du noeud sinusal, sans effet sur les temps de conduction intra-auriculaire, auriculoventriculaire ou intraventriculaire, sur la contractilité myocardique ou sur la repolarisation ventriculaire.; L'ivabradine peut également interagir avec le courant rétinien Ih qui s'apparente au courant cardiaque If. Celui-ci intervient dans la résolution temporelle du système visuel, par le raccourcissement de la réponse rétinienne à des stimuli lumineux intenses. Lors de circonstances déclenchantes (telles que des changements rapides de la luminosité), l'inhibition partielle du courant Ih par l'ivabradine est à l'origine des phénomènes lumineux que peuvent percevoir occasionnellement des patients. Les phénomènes lumineux (phosphènes) sont décrits comme une augmentation transitoire de la luminosité dans une zone limitée du champ visuel (cf Effets indésirables).

Effets pharmacodynamiques :

La propriété pharmacodynamique principale de l'ivabradine chez l'homme consiste en une réduction spécifique et dose-dépendante de la fréquence cardiaque. L'analyse de la réduction de la fréquence cardiaque avec des doses allant jusqu'à 20 mg deux fois par jour indique une tendance à un effet plateau qui est cohérent avec un risque réduit de bradycardie sévère inférieure à 40 bpm (cf Effets indésirables).

Aux posologies usuelles recommandées, la fréquence cardiaque diminue approximativement de 10 bpm au repos et à l'effort. Ceci entraîne une réduction du travail cardiaque et de la consommation en oxygène du myocarde.

L'ivabradine ne modifie pas la conduction intracardiaque, la contractilité (pas d'effet inotrope négatif) et la repolarisation ventriculaire :

dans des études cliniques d'électrophysiologie, l'ivabradine n'a pas modifié les temps de conduction auriculoventriculaire et intraventriculaire, ni l'intervalle QT corrigé ;
chez des patients avec une dysfonction ventriculaire gauche (fraction d'éjection ventriculaire gauche [FEVG] entre 30 et 45 %), l'ivabradine n'a pas eu d'effet délétère sur la FEVG.

Efficacité et sécurité clinique :: L'efficacité antiangoreuse et anti-ischémique de Procoralan a été étudiée dans 5 études randomisées en double aveugle (trois versus placebo, une versus aténolol et une versus amlodipine). Ces études ont inclus un total de 4111 patients atteints d'angor stable chronique, dont 2617 ont reçu de l'ivabradine.; Administrée à la dose de 5 mg deux fois par jour, l'efficacité de l'ivabradine a été démontrée sur tous les paramètres mesurés lors des tests d'effort dans les 3 à 4 semaines après le début du traitement. Son efficacité a été confirmée à la dose de 7,5 mg deux fois par jour. En particulier, le bénéfice supplémentaire par rapport à la dose de 5 mg deux fois par jour a notamment été démontré dans une étude versus produit de référence (aténolol) : la durée totale de l'exercice à la concentration plasmatique minimale a été augmentée de 1 minute environ, après 1 mois de traitement sous ivabradine à la dose de 5 mg deux fois par jour et s'est encore allongée de près de 25 secondes, après 3 mois de traitement supplémentaire sous ivabradine à la dose de 7,5 mg deux fois par jour. Dans cette étude, l'action antiangineuse et anti-ischémique de l'ivabradine a été confirmée chez les patients âgés de 65 ans ou plus. Les résultats d'efficacité des doses de 5 et 7,5 mg d'ivabradine deux fois par jour sont cohérents entre les études sur l'ensemble des paramètres mesurés lors des tests d'effort (durée totale de l'exercice, délai de survenue de la douleur angineuse limitante, délai d'apparition de la douleur angineuse et délai d'apparition du sous-décalage du segment ST de 1 mm), et ont été associés à une baisse d'environ 70 % de la fréquence des crises d'angor. L'administration de l'ivabradine en deux prises par jour a permis de maintenir une efficacité constante tout au long du nycthémère.; Dans une étude randomisée contrôlée versus placebo réalisée chez 889 patients, l'association de l'ivabradine à l'aténolol (50 mg/jour) a démontré un supplément d'efficacité sur l'ensemble des paramètres des épreuves d'effort, réalisées au creux de l'activité du médicament (12 heures après la prise).; Dans une étude randomisée contrôlée versus placebo et menée chez 725 patients, l'association de l'ivabradine à l'amlodipine n'a pas montré d'efficacité supplémentaire au creux de l'activité du médicament (12 heures après la prise), alors qu'un supplément d'efficacité a été observé au pic (3 à 4 heures après la prise).; L'efficacité de l'ivabradine s'est pleinement maintenue durant les 3 ou 4 mois de traitement des études. Aucun phénomène d'épuisement de l'effet pharmacologique (baisse d'efficacité) durant le traitement ni d'effet rebond après arrêt brutal n'a été observé. L'activité antiangoreuse et anti-ischémique de l'ivabradine a été associée à une diminution dose-dépendante de la fréquence cardiaque et à une diminution significative du double produit (fréquence cardiaque x pression artérielle systolique) au repos et à l'effort. Les effets sur la pression artérielle et sur les résistances périphériques artérielles étaient mineurs et cliniquement non significatifs.; Le maintien de la diminution de la fréquence cardiaque a été démontré chez les patients traités par l'ivabradine durant au moins 1 an (n = 713). Aucun effet n'a été observé sur les métabolismes glucidique et lipidique.; L'efficacité antiangoreuse et anti-ischémique de l'ivabradine a été retrouvée de la même manière chez les patients diabétiques (n = 457), avec un profil de sécurité similaire à ce qu'il est dans la population générale.; Une importante étude, Beautiful, a été réalisée chez 10 917 patients coronariens présentant une dysfonction ventriculaire gauche (FEVG < 40 %) et recevant déjà un traitement optimal, dont 86,9 % sous bêtabloquants. Le critère principal d'efficacité était un critère combiné associant la mortalité cardiovasculaire, les hospitalisations pour infarctus aigu du myocarde et les hospitalisations pour survenue ou aggravation d'une insuffisance cardiaque. L'étude n'a pas mis en évidence de différence de survenue du critère principal combiné entre le groupe ivabradine, et le groupe placebo (risque relatif ivabradine/placebo 1,00, p = 0,945).; Dans une étude post-hoc réalisée chez un sous-groupe de patients présentant un angor symptomatique au moment de la randomisation (n = 1507), aucun problème de sécurité d'emploi relatif à des décès cardiovasculaires, des hospitalisations pour infarctus aigu du myocarde ou pour insuffisance cardiaque n'a été détecté (ivabradine 12,0 % versus placebo 15,5 %, p = 0,05).

PHARMACOCINÉTIQUE

Dans les conditions physiologiques, l'ivabradine est rapidement libérée des comprimés et est très soluble dans l'eau (> 10 mg/ml). L'ivabradine est l'énantiomère S et n'a pas montré de bioconversion in vivo. Le dérivé N-déméthylé de l'ivabradine a été identifié comme le principal métabolite actif chez l'homme.

Absorption et biodisponibilité :: L'absorption de l'ivabradine est rapide et presque complète après administration orale, avec un pic de concentration plasmatique atteint en 1 heure environ à jeun. La biodisponibilité absolue des comprimés pelliculés est proche de 40 %, en raison de l'effet de premier passage intestinal et hépatique.; Les aliments retardent l'absorption d'environ 1 heure et augmentent l'exposition plasmatique de 20 à 30 %. La prise de comprimés pendant les repas est recommandée afin de diminuer la variabilité intra-individuelle à l'exposition plasmatique (cf Posologie et Mode d'administration).

Distribution :: La liaison de l'ivabradine aux protéines plasmatiques est d'environ 70 % et le volume de distribution à l'état d'équilibre est proche de 100 l. La concentration plasmatique maximale après administration chronique de la dose recommandée de 5 mg deux fois par jour est d'environ 22 ng/ml (CV = 29 %). A l'état d'équilibre, la concentration plasmatique moyenne est de 10 ng/ml (CV = 38 %).

Biotransformation :: L'ivabradine est fortement métabolisée par l'intestin et par le foie, par un processus oxydatif impliquant uniquement le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4). Le métabolite actif principal est le dérivé N-déméthylé (S18982), ses taux plasmatiques sont environ 40 % de ceux de la molécule mère. Ce métabolite actif est également métabolisé par le CYP3A4. L'ivabradine n'a qu'une faible affinité pour le CYP3A4. Elle n'a pas d'effet cliniquement significatif d'inhibition ou d'induction de ce cytochrome CYP3A4 et, par conséquent, n'est pas susceptible de modifier le métabolisme ou les concentrations plasmatiques des substrats du CYP3A4. En revanche, les inhibiteurs et les inducteurs puissants du CYP3A4 sont susceptibles de modifier les concentrations plasmatiques de l'ivabradine de façon notable (cf Interactions).

Élimination :: L'ivabradine est éliminée avec une demi-vie plasmatique principale de 2 heures (70 à 75 % de l'ASC) et une demi-vie effective de 11 heures. La clairance totale est d'environ 400 ml/min et la clairance rénale d'environ 70 ml/min. L'élimination des métabolites se fait, à parts égales, dans les selles et dans les urines. Environ 4 % d'une dose orale est éliminée de manière inchangée dans les urines.

Linéarité/non-linéarité :: La cinétique de l'ivabradine est linéaire pour des doses orales comprises entre 0,5 et 24 mg.

Populations spécifiques :

Sujets âgés : aucune différence pharmacocinétique (ASC et Cmax) n'a été observée entre le sujet âgé (>= 65 ans), ou très âgé (>= 75 ans) et la population générale (cf Posologie et Mode d'administration).
Insuffisance rénale : l'impact de l'insuffisance rénale (clairance de la créatinine de 15 à 60 ml/min) sur la pharmacocinétique de l'ivabradine est minime, compte tenu de la faible contribution de la clairance rénale (environ 20 %) dans l'élimination totale de l'ivabradine et de son principal métabolite S18982 (cf Posologie et Mode d'administration).
Insuffisance hépatique : chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh jusqu'à 7), les taux d'ivabradine libre et de son principal métabolite actif sont supérieurs d'environ 20 % aux taux des sujets ayant une fonction hépatique normale. Les données sont insuffisantes pour tirer des conclusions chez les patients avec une insuffisance hépatique modérée. Aucune donnée n'est disponible chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (cf Posologie et Mode d'administration, Contre-indications).

Relation pharmacocinétique/pharmacodynamie (PK/PD) :: L'analyse de la relation PK/PD a montré qu'il existait une relation quasi linéaire entre les concentrations plasmatiques d'ivabradine et de S18982 et la baisse de la fréquence cardiaque, pour des doses allant jusqu'à 15 à 20 mg deux fois par jour. A des posologies plus élevées, la baisse de la fréquence cardiaque n'est plus proportionnelle à celle de la concentration plasmatique d'ivabradine et tend vers un plateau. Une forte exposition à l'ivabradine, qui pourrait se produire en cas d'administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4, peut entraîner une réduction excessive de la fréquence cardiaque alors que ce risque est réduit avec les inhibiteurs modérés du CYP3A4 (cf Contre-indications, Mises en garde et Précautions d'emploi, Interactions).

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité et cancérogenèse n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Les études de toxicité sur la reproduction ont montré l'absence d'effet sur la fertilité chez le rat quel que soit le sexe. Une incidence plus élevée de foetus atteints de malformations cardiaques a été observée chez le rat et un petit nombre de foetus chez le lapin ont présenté une ectrodactylie quand les femelles en gestation étaient traitées durant l'organogenèse avec une exposition proche des doses thérapeutiques.

Chez le chien traité par l'ivabradine (doses de 2, 7 ou 24 mg/kg/jour) durant un an, des modifications réversibles des fonctions rétiniennes ont été observées mais n'ont provoqué aucun dommage sur les structures oculaires. Ces résultats sont cohérents avec l'effet pharmacologique de l'ivabradine sur le courant Ih rétinien activé par l'hyperpolarisation, et qui présente beaucoup d'homologie avec le courant pacemaker cardiaque If.

Les autres études au long cours à doses répétées et les études de carcinogenèse n'ont montré aucune modification cliniquement pertinente.

Évaluation du risque environnemental :: L'évaluation du risque environnemental de l'ivabradine a été menée selon les guidelines européennes. Les résultats de ces évaluations montrent l'absence de risque environnemental de l'ivabradine, qui ne présente pas de danger pour l'environnement.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 3 ans.

Pas de précautions particulières de conservation.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

AMM	EU/1/05/316/003 ; CIP 3400937167628 (RCP rév 29.11.2010) 56 cp à 5 mg.
	EU/1/05/316/006 ; CIP 3400956720811 (RCP rév 29.11.2010) 100 cp à 5 mg.
	EU/1/05/316/010 ; CIP 3400937167918 (RCP rév 29.11.2010) 56 cp à 7,5 mg.
	EU/1/05/316/013 ; CIP 3400956720989 (RCP rév 29.11.2010) 100 cp à 7,5 mg.


Prix :	63.92 euros (56 comprimés à 5 mg).
	63.92 euros (56 comprimés à 7,5 mg).
Remb Séc soc à 65 % dans l'indication « Traitement symptomatique de l'angor stable chronique chez l'adulte coronarien en rythme sinusal présentant une intolérance ou une contre-indication aux bêtabloquants ». Collect. Non remboursable à la date du 01.01.2011 dans l'indication « En association aux bêtabloquants chez les patients insuffisamment contrôlés par une dose optimale de bêtabloquants, et dont la fréquence cardiaque reste supérieure à 60 bpm ».
Modèles hospitaliers : Collect.

BIOPHARMA
Info médic :
35, rue de Verdun. 92284 Suresnes cdx
Tél : 01 55 72 60 00
Site web : http://www.servier.fr
Les Laboratoires Servier
22, rue Garnier. 92578 Neuilly-sur-Seine cdx

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