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CUBICIN®

daptomycine

FORMES et PRÉSENTATIONS

Poudre pour solution injectable ou pour perfusion IV (lyophilisat jaune pâle à marron clair) à 350 mg et à 500 mg : Flacons à usage unique avec capsules flip-off jaune (350 mg) ou bleue (500 mg), boîtes unitaires.

COMPOSITION

	p flacon
Daptomycine (DCI)	350 mg
ou	500 mg

Excipient (commun) : hydroxyde de sodium.

Après reconstitution de la poudre à 350 mg avec 7 ml de solution de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9 %), 1 ml contient 50 mg de daptomycine.

Après reconstitution de la poudre à 500 mg avec 10 ml de solution de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9 %), 1 ml contient 50 mg de daptomycine.

INDICATIONS

Cubicin est indiqué dans le traitement des infections suivantes chez l'adulte (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Pharmacodynamie) :

Infections compliquées de la peau et des tissus mous (IcPTM).
Endocardite infectieuse (EI) du coeur droit due à Staphylococcus aureus. Il est recommandé d'utiliser la daptomycine en tenant compte de la sensibilité bactérienne du micro-organisme et de l'avis d'un expert (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Pharmacodynamie).
Bactériémie à Staphylococcus aureus (BSA) lorsqu'elle est associée à une EI du coeur droit ou à une IcPTM.

La daptomycine est efficace uniquement sur les bactéries à Gram positif (cf Pharmacodynamie).
En cas d'infections mixtes polymicrobiennes pouvant comporter des bactéries à Gram négatif et/ou certains types de bactéries anaérobies, Cubicin doit être associé à un ou plusieurs antibactériens adaptés.
Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Des études cliniques ont été menées chez des patients recevant de la daptomycine en perfusion d'une durée de 30 minutes. Il n'existe pas d'expérience clinique chez des patients recevant de la daptomycine en injection de 2 minutes, ce mode d'administration ayant été étudié uniquement chez le volontaire sain. Cependant, il n'a pas été constaté de différences cliniquement importantes de la pharmacocinétique et du profil de sécurité d'emploi de la daptomycine administrée en injection de 2 minutes comparativement à des doses identiques de daptomycine administrées en perfusion intraveineuse de 30 minutes (cf Effets indésirables, Pharmacocinétique).
Posologie :

IcPTM sans bactériémie concomitante à Staphylococcus aureus : Cubicin 4 mg/kg est administré une fois toutes les 24 heures, pendant 7 à 14 jours ou jusqu'à résolution de l'infection (cf Pharmacodynamie).
IcPTM associée à une bactériémie à Staphylococcus aureus concomitante : Cubicin 6 mg/kg est administré une fois toutes les 24 heures. Voir ci-dessous pour les ajustements posologiques chez les patients présentant une atteinte de la fonction rénale. Une durée de traitement supérieure à 14 jours peut être nécessaire, en fonction du risque de complications estimé pour chaque patient.
Endocardite infectieuse du coeur droit due à Staphylococcus aureus, connue ou suspectée : Cubicin 6 mg/kg est administré une fois toutes les 24 heures. Voir ci-dessous pour les ajustements posologiques chez les patients présentant une atteinte de la fonction rénale. La durée du traitement doit être en accord avec les recommandations officielles disponibles.

Cubicin est administré par voie intraveineuse avec une solution de chlorure de sodium à 0,9 % (cf Modalités de manipulation et d'élimination). Cubicin ne doit pas être administré plus d'une fois par jour.

Atteinte de la fonction rénale :

La daptomycine est éliminée essentiellement par le rein.

Compte tenu de l'expérience clinique limitée (voir tableau et notes ci-dessous), Cubicin doit être utilisé chez les patients présentant une atteinte de la fonction rénale, quel que soit son degré (Clcr < 80 ml/min), uniquement lorsque le bénéfice clinique attendu est supérieur au risque potentiel. La réponse au traitement, la fonction rénale et les taux de créatine phosphokinase (CPK) doivent être étroitement surveillés chez tous les patients présentant une atteinte de la fonction rénale, quel que soit son degré (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Pharmacocinétique).

Ajustements de dose chez les patients présentant une atteinte de la fonction rénale en fonction de l'indication et de la clairance de la créatinine :
Indication	Clairance de la créatinine	Dose recommandée	Commentaires
IcPTM sans bactériémie à Staphylococcus aureus	>= 30 ml/min	4 mg/kg une fois par jour
IcPTM sans bactériémie à Staphylococcus aureus	< 30 ml/min	4 mg/kg toutes les 48 heures	⁽¹⁾ ⁽²⁾
EI du coeur droit ou IcPTM associée à une bactériémie à Staphylococcus aureus	>= 30 ml/min	6 mg/kg une fois par jour
	< 30 ml/min	6 mg/kg toutes les 48 heures	⁽¹⁾ ⁽²⁾

⁽¹⁾ La sécurité et l'efficacité de l'ajustement de l'intervalle de doses n'ont pas été évaluées dans des essais cliniques contrôlés. La recommandation est basée sur des études de pharmacocinétique et sur des résultats de modélisation (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Pharmacocinétique).

⁽²⁾ Les mêmes ajustements de dose, basés sur des données de pharmacocinétique chez des volontaires incluant des résultats de modélisation pharmacocinétique, sont recommandés pour les patients sous hémodialyse (HD) ou dialyse péritonéale ambulatoire continue (DPAC). Si possible, Cubicin doit être administré après la fin de la dialyse les jours de dialyse (cf Pharmacocinétique).

Atteinte de la fonction hépatique :: Aucun ajustement de la dose n'est requis en cas d'administration de Cubicin à des patients présentant une atteinte légère à modérée de la fonction hépatique (score Child-Pugh B) ; cf Pharmacocinétique. On ne dispose d'aucune donnée concernant les patients présentant une atteinte sévère de la fonction hépatique (score Child-Pugh C). La prudence est recommandée lors d'administration de Cubicin à ces patients.

Patient âgé :: La dose recommandée est la même pour les patients âgés, excepté pour ceux présentant une atteinte sévère de la fonction rénale (cf ci-dessus et Mises en garde/Précautions d'emploi ). Toutefois, du fait de données limitées concernant la sécurité d'emploi et l'efficacité de la daptomycine chez les patients âgés de plus de 65 ans, la prudence est recommandée si l'on administre Cubicin à ces patients.

Population pédiatrique :: La sécurité et l'efficacité de Cubicin chez les enfants et les adolescents en dessous de 18 ans n'ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites à la rubrique Pharmacocinétique, mais aucune recommandation posologique ne peut être donnée.

Mode d'administration :

Cubicin s'administre en perfusion intraveineuse (cf Modalités de manipulation et d'élimination) d'une durée de 30 minutes ou en injection intraveineuse (cf Modalités de manipulation et d'élimination) d'une durée de 2 minutes.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Information générale :: Si un foyer d'infection autre que IcPTM ou EI du coeur droit est identifié après un début de traitement par Cubicin, il faut envisager la mise en route d'un autre traitement antibactérien qui devra être efficace sur cette infection.

Anaphylaxie /Hypersensibilité :: Des réactions anaphylactiques/d'hypersensibilité ont été rapportées avec Cubicin. En cas d'apparition d'une réaction allergique à Cubicin, il faut arrêter son utilisation et instaurer un traitement adapté.

Pneumonies :: Les études cliniques ont démontré que Cubicin n'était pas efficace dans le traitement des pneumonies. Par conséquent, Cubicin n'est pas indiqué dans le traitement des pneumonies.

EI du coeur droit dues à Staphylococcus aureus :: Les données cliniques sur l'utilisation de Cubicin pour le traitement des EI du coeur droit dues à Staphylococcus aureus sont limitées à 19 patients (cf Pharmacodynamie : Informations sur les essais cliniques).; L'efficacité de Cubicin chez les patients présentant une infection sur valve prothétique ou présentant une endocardite infectieuse du coeur gauche dues à Staphylococcus aureus, n'a pas été démontrée.

Infections profondes :: Les patients présentant des infections profondes devront bénéficier sans délai des interventions chirurgicales requises (par exemple débridement, retrait de prothèse, remplacement chirurgical valvulaire).

Infections à entérocoques :: Les preuves pour pouvoir conclure à l'efficacité clinique de Cubicin dans les infections à entérocoques incluant Enterococcus faecalis et Enterococcus faecium sont insuffisantes. De plus, la posologie de daptomycine qui pourrait être appropriée dans le traitement des infections à entérocoques, avec ou sans bactériémie, n'a pas été déterminée. Des échecs au traitement des infections à entérocoques, accompagnés dans la plupart des cas de bactériémie, ont été rapportés avec la daptomycine. Certains cas d'échec au traitement ont été associés à la sélection de bactéries présentant une sensibilité diminuée ou une résistance franche à la daptomycine (cf Pharmacodynamie).

Micro-organismes résistants :: L'utilisation d'antibiotiques peut entraîner la prolifération de micro-organismes résistants. En cas de survenue de surinfection au cours du traitement, des mesures appropriées doivent être prises.

Diarrhées associées à Clostridium difficile :: Des diarrhées associées à Clostridium difficile (DACD) ont été rapportées avec Cubicin (cf Effets indésirables). Si une DACD est suspectée ou confirmée, il pourra être nécessaire d'arrêter Cubicin et d'instaurer un traitement adapté en fonction du tableau clinique.

Interaction avec les réactifs de laboratoire :: Une valeur inexacte de prolongation du temps de prothrombine (TP) et une augmentation du rapport international normalisé (INR) ont été observées lorsque certains réactifs de thromboplastine recombinante sont utilisés pour le test de laboratoire (cf également Interactions).

Créatine phosphokinase et myopathie :

Des augmentations des taux de créatine phosphokinase plasmatique (CPK ; MM isoenzyme) associées à des douleurs et/ou une faiblesse musculaires ainsi qu'à des cas de myosite, de myoglobinémie et de rhabdomyolyse ont été rapportées lors d'un traitement par Cubicin (cf également Interactions, Effets indésirables, Sécurité préclinique). Dans les essais cliniques, des augmentations notables du taux plasmatique de CPK > 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) sans symptôme musculaire sont survenues plus fréquemment chez les patients traités par Cubicin (1,9 %) que chez ceux recevant les traitements comparateurs (0,5 %).

Ainsi :

Il est recommandé de doser le taux plasmatique de CPK au préalable, puis à intervalles réguliers (au moins une fois par semaine) pendant le traitement, chez tous les patients.
Le taux de CPK doit être dosé plus fréquemment (par exemple tous les 2-3 jours au moins pendant les deux premières semaines de traitement) chez les patients ayant un risque élevé de développer une myopathie. Par exemple, les patients présentant une atteinte de la fonction rénale, quel que soit son degré (clairance de la créatinine < 80 ml/min, cf aussi Posologie et Mode d'administration), y compris ceux sous hémodialyse ou DPAC et les patients prenant d'autres médicaments connus pour entraîner une myopathie (par exemple inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, fibrates et ciclosporine).
On ne peut exclure que les patients ayant un taux de CPK supérieur à 5 fois la limite de la normale initialement aient un risque élevé d'augmentation encore plus importante de ce taux pendant le traitement. Ceci doit être pris en compte lors de l'instauration du traitement par la daptomycine ; si Cubicin est prescrit, ces patients doivent faire l'objet d'une surveillance dont la fréquence doit être plus d'une fois par semaine.
Cubicin ne doit pas être administré à des patients prenant d'autres médicaments connus pour entraîner une atteinte musculaire, sauf si le bénéfice pour le patient prévaut sur les risques.
Les patients doivent être examinés régulièrement pendant le traitement afin de détecter tout signe ou symptôme évocateur d'une éventuelle atteinte musculaire.
Tout patient chez qui survient des douleurs musculaires, une sensibilité, une faiblesse ou des crampes inexpliquées doit avoir un dosage des CPK tous les 2 jours. Le traitement par Cubicin doit être interrompu en cas d'apparition de symptômes musculaires inexpliqués si les taux de CPK sont supérieurs à 5 fois la limite supérieure de la normale.

Neuropathie périphérique :: Les patients qui développent des signes ou symptômes évocateurs d'une éventuelle neuropathie périphérique pendant le traitement par Cubicin doivent être investigués ; et l'arrêt du traitement par la daptomycine doit être envisagé (cf Effets indésirables, Sécurité préclinique).

Pneumonies à éosinophiles :: Des cas de pneumonie à éosinophiles ont été rapportés chez des patients traités par Cubicin (cf Effets indésirables). Dans la plupart des cas rapportés, les patients présentaient une fièvre, une dyspnée avec une insuffisance respiratoire hypoxémique et des infiltrats pulmonaires diffus. La majorité des cas est apparue après plus de 2 semaines de traitement par Cubicin et s'est améliorée à l'arrêt de Cubicin et à l'initiation d'un traitement par des corticoïdes. Des cas de récidives de pneumonie à éosinophiles après une réexposition à Cubicin ont été rapportés. Les patients qui développent ces signes et ces symptômes au cours du traitement par Cubicin doivent bénéficier rapidement d'un examen médical incluant, si nécessaire, un lavage bronchoalvéolaire et afin d'éliminer toutes autres causes (par exemple infections bactériennes, infections fongiques, parasites, autres médicaments). Dans ce cas, Cubicin doit être immédiatement arrêté et une corticothérapie par voie générale devra être instaurée si nécessaire.

Atteinte de la fonction rénale :: Des cas d'atteinte de la fonction rénale ont été rapportés sous traitement par Cubicin. Une atteinte sévère de la fonction rénale peut, en soi, également engendrer une augmentation des taux de daptomycine, propice à accroître le risque de développer une atteinte musculaire (voir ci-dessus).; Il est nécessaire d'ajuster la dose chez les patients présentant une clairance de la créatinine < 30 ml/min (cf Posologie et Mode d'administration, Pharmacocinétique). La sécurité d'emploi et l'efficacité de l'adaptation posologique n'ont pas été évaluées dans des essais cliniques contrôlés et la recommandation repose essentiellement sur des données de modélisation pharmacocinétique. Cubicin ne doit donc être utilisé que chez les patients pour qui l'on estime que le bénéfice clinique prévaut sur les risques potentiels.; Il est recommandé de prendre des précautions en cas d'administration de Cubicin à des patients présentant déjà une atteinte de la fonction rénale (clairance de la créatinine < 80 ml/min) avant de commencer un traitement par Cubicin. Il est recommandé de surveiller régulièrement la fonction rénale (cf aussi Pharmacocinétique).; Par ailleurs, il est recommandé de surveiller la fonction rénale régulièrement en cas d'administration concomitante de substances ayant un potentiel néphrotoxique, indépendamment de l'état préexistant de la fonction rénale du patient (cf également Interactions).

Obésité :: Chez les sujets obèses ayant un indice de masse corporelle (IMC) > 40 kg/m² mais avec une clairance de la créatinine > 70 ml/min, l'AUC_0-infini de daptomycine était significativement augmentée (en moyenne de 42 %) par rapport aux sujets contrôles non obèses. En raison de données limitées sur la sécurité d'emploi et l'efficacité de la daptomycine chez les patients fortement obèses, l'administration de Cubicin devra être faite avec précaution dans cette population. Toutefois, à ce jour, aucune donnée ne justifie une réduction de dose chez ces patients (cf Pharmacocinétique).

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :
Le cytochrome P450 (CYP450) n'intervient que peu ou pas du tout dans le métabolisme de la daptomycine. Il est peu probable que la daptomycine inhibe ou induise le métabolisme de médicaments métabolisés par les cytochromes P450.
Des études d'interaction ont été réalisées entre Cubicin et l'aztréonam, la tobramycine, la warfarine et le probénécide. La daptomycine n'avait pas d'effet sur la pharmacocinétique de la warfarine ou du probénécide ; de même, ces médicaments n'altéraient pas la pharmacocinétique de la daptomycine. La pharmacocinétique de la daptomycine n'était pas modifiée de façon significative par l'aztréonam.
Bien que des changements mineurs de la pharmacocinétique de la daptomycine et de la tobramycine aient été observés lors d'une coadministration de Cubicin à la dose de 2 mg/kg, ces changements n'étaient pas statistiquement significatifs. L'interaction entre la daptomycine et la tobramycine à la dose recommandée de Cubicin n'est pas connue. La prudence est de rigueur lors de l'administration concomitante de Cubicin et de la tobramycine.
Les données sur l'administration concomitante de Cubicin et de la warfarine sont limitées. Les études d'interaction de Cubicin avec des anticoagulants autres que la warfarine n'ont pas été réalisées. L'activité anticoagulante des patients recevant Cubicin et la warfarine doit faire l'objet d'une surveillance durant les premiers jours suivant l'instauration du traitement par Cubicin.
On ne dispose que d'une expérience limitée concernant l'administration concomitante de daptomycine et d'autres spécialités connues pour entraîner une atteinte musculaire (par exemple inhibiteurs de la HMG-CoA réductase). Toutefois, chez des patients prenant une telle spécialité en même temps que Cubicin, des élévations marquées des taux de CPK et des cas de rhabdomyolyse ont été observés. Il est recommandé, si possible, d'interrompre provisoirement l'administration de ces médicaments pendant le traitement par Cubicin, à moins que les avantages prévalent sur les risques. Si l'association est inévitable, les taux de CPK doivent être dosés plus d'une fois par semaine ; et les patients doivent faire l'objet d'une surveillance étroite afin de détecter l'apparition de signes ou de symptômes évocateurs d'une éventuelle myopathie (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Effets indésirables, Sécurité préclinique).
La daptomycine étant éliminée principalement par le rein, les taux plasmatiques peuvent augmenter en cas d'administration concomitante avec des spécialités réduisant la filtration rénale (par exemple AINS et inhibiteurs des COX-2). Par ailleurs, à cause d'effets rénaux additifs, il existe une possibilité d'interaction d'ordre pharmacodynamique en cas de coadministration. De ce fait, il est recommandé de prendre des précautions en cas d'administration concomitante de daptomycine et d'une autre spécialité réduisant la filtration rénale.
Dans le cadre de la surveillance depuis la mise sur le marché de Cubicin, des cas d'interférence entre la daptomycine et des réactifs particuliers utilisés pour certaines évaluations du temps de prothrombine/rapport international normalisé (TP /INR) ont été rapportés. Cette interférence a donné lieu à une valeur inexacte de prolongation du TP et à une augmentation de l'INR. En cas d'anomalie inexpliquée du TP/INR chez des patients recevant de la daptomycine, une interaction in vitro avec le test de laboratoire devra être envisagée. Afin de limiter le nombre de résultats erronés, les prélèvements destinés à évaluer le TP ou l'INR seront effectués au plus près des concentrations plasmatiques résiduelles de daptomycine (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Grossesse :

Il n'existe pas de données sur l'utilisation de la daptomycine chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la gestation, le développement embryonnaire ou foetal, l'accouchement ou le développement postnatal (cf Sécurité préclinique).

Cubicin ne doit pas être utilisé à moins d'une nécessité absolue, par exemple si les bénéfices prévalent sur les risques éventuels.

Allaitement :

Dans un cas rapporté, Cubicin a été administré une fois par jour à la dose de 500 mg/jour pendant 28 jours à une femme qui allaitait, et des prélèvements de lait maternel de la patiente ont été effectués sur une période de plus de 24 heures au jour 27. La concentration de daptomycine la plus élevée mesurée dans le lait maternel était de 0,045µg/ml, soit une concentration faible. Par conséquent, en l'absence de données supplémentaires, l'allaitement doit être interrompu lorsque Cubicin est administré à des femmes qui allaitent.

Fécondité :

Il n'existe pas de données sur les effets de la daptomycine sur la fertilité. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la fertilité (cf Sécurité préclinique).

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.
Compte tenu des effets indésirables rapportés, Cubicin n'a probablement aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

EFFETS INDÉSIRABLES

Lors des études cliniques, 2011 sujets ont reçu Cubicin. Au cours de ces essais, 1221 sujets, dont 1108 étaient des patients et 113 des volontaires sains, ont reçu une dose journalière de 4 mg/kg ; 460 sujets, dont 304 étaient des patients et 156 des volontaires sains, ont reçu une dose journalière de 6 mg/kg. Des effets indésirables (considérés par l'investigateur comme éventuellement, probablement ou définitivement en relation avec le médicament) ont été rapportés à des fréquences similaires pour Cubicin et les traitements comparateurs.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés pendant et après le traitement aux fréquences suivantes correspondant à : très fréquent (>= 1/10) ; fréquent (>= 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (>= 1/1000, < 1/100) ; rare (>= 1/10 000, < 1/1000) ; très rare (<= 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Effets indésirables issus des études cliniques et des notifications depuis la commercialisation :

Infections et infestations :

Fréquent : infections mycosiques, infection des voies urinaires, infection à Candida.
Peu fréquent : septicémie fongique.
Fréquence indéterminée^* : diarrhée associée à Clostridium difficile^**.

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Fréquent : anémie.
Peu fréquent : thrombocytémie, éosinophilie, augmentation du rapport international normalisé (INR).
Rare : prolongation du temps de prothrombine (TP).

Affections du système immunitaire :

Fréquence indéterminée^* : hypersensibilité^** se manifestant, d'après les cas rapportés de façon isolée, notamment par : éosinophilie pulmonaire, éruption vésiculobulleuse atteignant la membrane muqueuse et sensation de gonflement oropharyngé ; anaphylaxie^** ; réactions survenant lors de la perfusion incluant les symptômes suivants : tachycardie, sibilants, pyrexie, crises de frissons intenses, bouffées de chaleur, vertige, syncope et goût métallique.

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Peu fréquent : perte d'appétit, hyperglycémie, déséquilibre électrolytique.

Affections psychiatriques :

Fréquent : anxiété, insomnie.

Affections du système nerveux :

Fréquent : étourdissements, céphalées.
Peu fréquent : paresthésie, troubles du goût, tremblement.
Fréquence indéterminée^* : neuropathie périphérique^**.

Affections de l'oreille et du labyrinthe :

Peu fréquent : vertiges.

Affections cardiaques :

Peu fréquent : tachycardie supraventriculaire, extrasystole.

Affections vasculaires :

Fréquent : hypertension, hypotension.
Peu fréquent : bouffées vasomotrices.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Fréquence indéterminée^* : pneumonie à éosinophiles⁽¹⁾^**.

Affections gastro-intestinales :

Fréquent : douleurs abdominales et gastro-intestinales, nausées, vomissements, constipation, diarrhée, flatulence, ballonnement et distension.
Peu fréquent : dyspepsie, glossite.

Affections hépatobiliaires :

Fréquent : tests de la fonction hépatique anormaux⁽²⁾ (augmentation des alanine aminotransférase [ALAT], aspartate aminotransférase [ASAT] ou des phosphatases alcalines [PAL]).
Rare : ictère.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Fréquent : rash, prurit.
Peu fréquent : urticaire.

Affections musculosquelettiques et systémiques :

Fréquent : douleurs des membres, augmentation de la créatine phosphokinase (CPK)⁽²⁾.
Peu fréquent : myosite, augmentation de la myoglobine, faiblesse musculaire, douleur musculaire, arthralgie, augmentation de la lactate déshydrogénase (LDH).
Fréquence indéterminée^* : rhabdomyolyse⁽³⁾^**.

Affections du rein et des voies urinaires :

Peu fréquent : atteinte de la fonction rénale incluant une défaillance rénale et une insuffisance rénale, augmentation de la créatinine sérique.

Affections des organes de reproduction et du sein :

Peu fréquent : vaginite.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

Fréquent : réactions au site de perfusion, pyrexie, asthénie.
Peu fréquent : fatigue, douleur.

^* Sur la base de notifications recueillies depuis la mise sur le marché. Ces cas rapportés étant issus d'une population de taille incertaine et étant sujets à de multiples facteurs, il est difficile d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation de causalité avec le médicament.

^** Cf Mises en garde et Précautions d'emploi.

⁽¹⁾ Même si l'incidence exacte des cas de pneumonie à éosinophiles associés à la daptomycine est considérée comme indéterminée, le nombre de notifications spontanées est très faible à ce jour (< 1/10 000).

⁽²⁾ Dans certains cas de myopathie s'accompagnant d'une augmentation des CPK et de symptômes musculaires, les patients présentaient également des taux de transaminases élevés. Cette augmentation des transaminases était probablement liée à des effets sur le muscle squelettique. La majorité des cas d'augmentation des transaminases étaient des atteintes de grade 1 à 3 qui se sont normalisées après l'arrêt du traitement.

⁽³⁾ Environ 50 % des patients chez qui l'on disposait d'informations cliniques suffisantes présentaient une atteinte préexistante de la fonction rénale ou recevaient en même temps des médicaments connus pour être à l'origine de rhabdomyolyse.
Les données de sécurité d'emploi concernant l'administration de daptomycine en injection intraveineuse d'une durée de 2 minutes sont issues de deux études de pharmacocinétique chez le volontaire sain. Sur la base des résultats de ces études, les deux modes d'administration de daptomycine, en injection intraveineuse de 2 minutes et en perfusion intraveineuse de 30 minutes, ont montré un profil similaire de sécurité d'emploi. Il n'a pas été montré de différence notable concernant la tolérance locale ou la nature et la fréquence des événements indésirables.

SURDOSAGE

En cas de surdosage, il est recommandé de prendre des mesures complémentaires. La daptomycine s'élimine lentement par hémodialyse (environ 15 % de la dose administrée sont éliminés en 4 heures) ou par dialyse péritonéale (environ 11 % de la dose administrée sont éliminés en 48 heures).

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : antibactériens pour utilisation générale, autres antibactériens (code ATC : J01XX09).

Mécanisme d'action :: La daptomycine est un lipopeptide cyclique naturel, actif uniquement sur les bactéries à Gram positif.; Le mécanisme d'action implique la liaison (en présence d'ions calcium) aux membranes bactériennes des cellules en phase de croissance et en phase stationnaire, entraînant une dépolarisation et aboutissant à une inhibition rapide de la synthèse protéique, de l'ADN et de l'ARN. Le résultat est la mort de la cellule bactérienne avec une lyse cellulaire négligeable.

Relation PK/PD :: La daptomycine a une activité concentration-dépendante rapidement bactéricide vis-à-vis des bactéries à Gram positif in vitro et in vivo dans les modèles animaux. Les doses de 4 mg/kg et 6 mg/kg administrées une fois par jour chez l'homme répondent à l'optimisation des critères pharmacodynamiques définis chez l'animal (AUC/CMI et Cmax/CMI).

Mécanismes de résistance :: Une diminution de sensibilité à la daptomycine a été rapportée pour certaines souches, particulièrement au cours du traitement des patients présentant des infections difficiles à traiter et/ou lors d'administrations prolongées de Cubicin. En particulier, chez des patients ayant une infection à Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis ou Enterococcus faecium, y compris chez des patients bactériémiques, des échecs au traitement ont été associés à la sélection de bactéries présentant une sensibilité diminuée ou une résistance franche à la daptomycine durant le traitement.; Le(s) mécanisme(s) de résistance à la daptomycine n'est(ne sont) pas encore élucidé(s).

Concentrations critiques :

Les concentrations minimales inhibitrices (CMI) critiques établies par l'Eucast (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) pour staphylococcus et streptococcus (à l'exception de Streptococcus pneumoniae) sont : sensibles <= 1 mg/l et résistants > 1mg/l.

Sensibilité :

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'information sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d'obtenir un avis spécialisé principalement lorsque l'intérêt du médicament dans certaines infections peut être mis en cause du fait du niveau de prévalence de la résistance locale.

Espèces habituellement sensibles : Staphylococcus aureus^*, Staphylococcus haemolyticus, staphylocoques coagulase négative, Streptococcus agalactiae^*, Streptococcus dysgalactiae subsp equisimilis^*, Streptococcus pyogenes^*, streptocoques du groupe G, Clostridium perfringens, peptostreptococcus spp.
Espèces naturellement résistantes : bactéries à Gram négatif.

^* Activité démontrée de façon satisfaisante dans les études cliniques.

Informations sur les essais cliniques :

Au cours des deux essais cliniques dans les infections compliquées de la peau et des tissus mous, 36 % des patients traités par Cubicin répondaient aux critères du syndrome de réponse inflammatoire systémique (SIRS). Le type d'infection le plus fréquemment traité était l'infection de plaies (38 % des patients), et 21 % des patients présentaient des abcès importants. Il doit être tenu compte de cette population restreinte de patients traités quand il est décidé d'utiliser Cubicin.

Au cours d'une étude ouverte randomisée et contrôlée chez 235 patients présentant une bactériémie à Staphylococcus aureus (c'est-à-dire au moins une hémoculture positive à Staphylococcus aureus avant de recevoir la première dose d'antibiotique), 19 des 120 patients traités avec Cubicin répondaient aux critères d'EI du coeur droit. Sur ces 19 patients, 11 étaient infectés par Staphylococcus aureus sensible à la méticilline et 8 par Staphylococcus aureus résistant à la méticilline. Les taux de succès chez les patients présentant une EI du coeur droit figurent dans le tableau ci-dessous.

Population	Daptomycine n/N (%)	Comparateur n/N (%)	Différences de taux de succès (95 % IC)
Population ITT^* : IE du coeur droit	8/19 (42,1 %)	7/16 (43,8 %)	- 1,6 % (- 34,6 ; 31,3)
Population PP^** : IE du coeur droit	6/12 (50,0 %)	4/8 (50,0 %)	0,0 % (- 44,7 ; 44,7)

^* en intention de traiter

^** per protocole

Un échec du traitement dû à des infections à Staphylococcus aureus persistantes ou récurrentes a été observé chez 19/120 (15,8 %) patients traités par Cubicin, 9/53 (16,7 %) patients traités par vancomycine et 2/62 (3,2 %) patients traités par pénicilline semi-synthétique antistaphylococcique. Parmi ces échecs, 6 patients traités par Cubicin et 1 patient traité par vancomycine ont été infectés par Staphylococcus aureus dont les CMIs à la daptomycine avaient augmenté pendant ou après le traitement (cf supra : Mécanismes de résistance). La plupart des patients en échec à cause d'une infection à Staphylococcus aureus persistante ou récurrente, avaient une infection profonde et n'avaient pas bénéficié des interventions chirurgicales requises.

PHARMACOCINÉTIQUE

La pharmacocinétique de la daptomycine est globalement linéaire et indépendante du temps pour des doses de 4 à 12 mg/kg administrées en perfusion intraveineuse de 30 minutes, en dose unique quotidienne pendant une durée allant jusqu'à 14 jours chez des volontaires sains. Les concentrations d'équilibre sont atteintes à la troisième dose quotidienne.

La daptomycine, administrée en injection intraveineuse de 2 minutes, a également montré une pharmacocinétique proportionnelle à la dose pour des doses thérapeutiques approuvées de 4 à 6 mg/kg. Une exposition comparable (ASC et Cmax) a été montrée chez le volontaire sain après l'administration de daptomycine en perfusion intraveineuse de 30 minutes ou en injection intraveineuse de 2 minutes.

Les études animales ont montré que la daptomycine n'était pas absorbée dans des proportions significatives après administration orale.

Distribution :: Le volume de distribution à l'état d'équilibre de la daptomycine chez les volontaires sains adultes est approximativement de 0,1 l/kg et est indépendant de la dose. Les études menées chez les rats sur la distribution tissulaire ont montré après administration en dose unique ou en doses répétées que la daptomycine ne pénètre que légèrement la barrière hématoencéphalique et la barrière placentaire.; La daptomycine se lie aux protéines plasmatiques humaines de manière réversible et indépendante de la concentration. Chez les volontaires sains et les patients traités par daptomycine, la liaison aux protéines était en moyenne de 90 % environ, y compris chez les sujets présentant une atteinte de la fonction rénale.

Métabolisme :: Au cours d'études in vitro, la daptomycine n'était pas métabolisée par les microsomes hépatiques humains. Les études in vitro menées sur des hépatocytes humains ont montré que la daptomycine n'inhibe pas ou n'induit pas l'activité des isoformes suivants du cytochrome CYP450 humain : 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4. Il est donc peu probable que la daptomycine inhibe ou induise le métabolisme de médicaments métabolisés par les cytochromes CYP450.; Après une perfusion de daptomycine marquée au carbone 14, la radioactivité plasmatique était comparable à la concentration déterminée par le test microbiologique. Des métabolites inactifs ont été retrouvés dans les urines, comme l'a montré la différence entre les concentrations de radioactivité totale et celles de l'activité microbiologique. Au cours d'une autre étude, aucun métabolite n'a été observé dans le plasma, et des quantités faibles de 3 métabolites oxydés et d'un composé non identifié ont été retrouvées dans les urines. Le site du métabolisme n'a pas été identifié.

Élimination :: La daptomycine est éliminée essentiellement par les reins. L'administration concomitante de probénécide et de daptomycine n'a aucun effet sur la pharmacocinétique de la daptomycine chez l'homme, suggérant que la sécrétion tubulaire active de daptomycine est minimale ou inexistante.; Après administration intraveineuse, la clairance plasmatique de la daptomycine est approximativement de 7 à 9 ml/h/kg et sa clairance rénale se situe entre 4 et 7 ml/h/kg.; Un bilan d'élimination utilisant le radiomarquage a montré que 78 % de la dose administrée étaient retrouvés dans les urines sur la base de la radioactivité totale, tandis que la quantité de daptomycine inchangée retrouvée dans les urines s'élevait à environ 50 % de la dose. Environ 5 % de la substance radiomarquée administrée étaient excrétés dans les fèces.

Populations particulières :

Personnes âgées :
Après administration intraveineuse d'une dose unique de 4 mg/kg de Cubicin, la clairance totale moyenne de la daptomycine était d'environ 35 % plus faible et la moyenne de l'ASC_0-infini d'environ 58 % plus élevée chez les personnes âgées (>= 75 ans) en comparaison aux valeurs observées chez des volontaires sains jeunes (âgées de 18 à 30 ans). Aucune différence de la Cmax n'a été observée. Les différences retrouvées s'expliquent vraisemblablement par la diminution de la fonction rénale communément retrouvée dans la population gériatrique.
Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire sur la base de l'âge seulement. Toutefois, la fonction rénale doit être évaluée et la dose réduite en cas d'atteinte sévère de la fonction rénale.
Enfants et adolescents (< 18 ans) :
La pharmacocinétique de la daptomycine après administration intraveineuse d'une dose unique de 4 mg/kg de Cubicin a été évaluée dans trois groupes d'enfants présentant une infection à Gram positif prouvée ou suspectée (2-6 ans, 7-11 ans et 12-17 ans). La pharmacocinétique de la daptomycine après une dose unique de 4 mg/kg chez les adolescents âgés de 12-17 ans était généralement semblable à celle des sujets adultes sains présentant une fonction rénale normale, avec cependant tendance à une diminution de l'ASC et de la Cmax chez les adolescents. Dans les groupes les plus jeunes (2-6 ans et 7-11 ans), la clairance totale était supérieure comparativement à celle des adolescents, induisant une diminution du niveau d'exposition (AUC et Cmax) et de la demi-vie d'élimination.
L'efficacité n'a pas été évaluée dans le cadre de cette étude.
Une autre étude a été menée afin d'évaluer la pharmacocinétique de la daptomycine après administration intraveineuse unique de 8 mg/kg ou 10 mg/kg de Cubicin par perfusion intraveineuse de 1 ou 2 heures chez des enfants âgées de 2 à 6 ans inclus présentant une infection à Gram positif prouvée ou suspectée et recevant une antibiothérapie standard.
L'exposition moyenne (ASC_0-infini) était environ de 429 et 550 µg × hr/ml après administration intraveineuse d'une dose unique de 8 mg/kg et de 10 mg/kg respectivement, soit une exposition moyenne similaire à celle observée chez les adultes à une dose de 4 mg/kg à l'état d'équilibre (495 µg × hr/ml). La pharmacocinétique de la daptomycine semble être linéaire aux échelles de doses étudiées. La demi-vie, la clairance et le volume de distribution étaient similaires pour les deux niveaux de doses.
Obésité : par rapport aux sujets non obèses, l'exposition systémique à la daptomycine mesurée par l'AUC était d'environ 28 % plus élevée chez les sujets modérément obèses (indice de masse corporelle de 25-40 kg/m²) et de 42 % supérieure chez les sujets extrêmement obèses (indice de masse corporelle > 40 kg/m²). Cependant, aucun ajustement de la dose n'est nécessaire sur la base de l'obésité seulement.
Sexe : aucune différence entre les sexes cliniquement significative n'a été observée au niveau de la pharmacocinétique de la daptomycine.
Atteinte de la fonction rénale :
Après administration d'une dose unique de 4 mg/kg ou de 6 mg/kg de daptomycine à des sujets présentant différents degrés d'atteinte de la fonction rénale, la clairance totale de la daptomycine (CL) diminuait et l'exposition systémique (AUC) augmentait alors que la fonction rénale (clairance de la créatinine) diminuait.
Basés sur ces données de pharmacocinétique et de modélisation, l'ASC de la daptomycine durant le premier jour après administration d'une dose de 6 mg/kg à des patients sous HD ou DPAC était 2 fois plus élevée que celle observée chez les patients ayant une fonction rénale normale qui recevaient la même dose. Au deuxième jour, après administration d'une dose de 6 mg/kg à des patients sous HD ou DPAC, l'ASC de la daptomycine était d'environ 1,3 fois plus élevée que celle observée après une deuxième dose de 6 mg/kg chez les patients ayant une fonction rénale normale. Sur cette base, il est recommandé que les patients sous HD ou DPAC reçoivent de la daptomycine une fois toutes les 48 h à la dose recommandée en fonction du type d'infection traitée (cf Posologie et Mode d'administration).
Atteinte de la fonction hépatique : la pharmacocinétique de la daptomycine n'est pas différente chez les sujets présentant une atteinte modérée de la fonction hépatique (score Child-Pugh B de l'atteinte de la fonction hépatique) de celle des volontaires sains présentant les mêmes caractéristiques de sexe, d'âge et de poids après administration d'une dose unique de 4 mg/kg. Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire en cas d'administration de daptomycine chez des patients présentant une atteinte modérée de la fonction hépatique. La pharmacocinétique de la daptomycine n'a pas été établie chez les patients présentant une atteinte sévère de la fonction hépatique (score Child-Pugh C).

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Dans les études d'une durée clinique significative (14 à 28 jours), l'administration de daptomycine était associée à des modifications dégénératives/régénératives minimes à légères des muscles squelettiques chez le rat et le chien. Les modifications microscopiques du muscle squelettique étaient minimes (approximativement 0,05 % de myofibres atteintes) et s'accompagnaient d'élévations des CPK aux doses plus élevées. Aucune fibrose ni rhabdomyolyse n'a été observée. Selon la durée de l'étude, tous les effets musculaires, y compris les modifications microscopiques, étaient réversibles en l'espace de 1 à 3 mois après l'arrêt du traitement. Aucune modification fonctionnelle ou pathologique n'a été observée sur les muscles lisses ou cardiaques.

Concernant la myopathie, la dose minimale induisant des effets toxiques chez les rats et les chiens correspond à des niveaux d'exposition de 0,8 à 2,3 fois supérieurs aux concentrations thérapeutiques humaines atteintes après une dose de 6 mg/kg (en perfusion intraveineuse de 30 minutes) chez les patients ayant une fonction rénale normale. Étant donné que la pharmacocinétique est comparable (cf Pharmacocinétique), les marges de sécurité sont très similaires pour les 2 modes d'administration.

Une étude chez les chiens a montré que la myopathie était réduite par une administration journalière unique en comparaison à une posologie fractionnée comportant une même dose journalière totale, suggérant que les effets myopathiques chez les animaux étaient essentiellement liés à l'intervalle entre les doses.

Des effets sur les nerfs périphériques ont été observés à des doses plus élevées que celles associées aux effets sur les muscles squelettiques chez le rat et le chien adulte, et étaient principalement liés à la Cmax plasmatique. Les modifications touchant les nerfs périphériques se caractérisaient par une dégénération axonale minimale à légère et s'accompagnaient fréquemment de modifications fonctionnelles. Les effets microscopiques et fonctionnels se normalisaient dans les 6 mois suivant l'arrêt du traitement. Les marges de sécurité pour les effets sur les nerfs périphériques chez les rats et les chiens sont respectivement 8 et 6 fois supérieures, d'après la comparaison des valeurs de Cmax à la dose sans effet toxique, avec la Cmax atteinte pour une dose unique de 6 mg/kg par jour en perfusion intraveineuse de 30 minutes chez les patients présentant une fonction rénale normale.

Les données des études in vitro et de quelques études in vivo mises en place dans le but d'étudier le mécanisme de myotoxicité de la daptomycine ont montré que la membrane plasmique des cellules musculaires squelettiques différenciées spontanément contractiles était la cible de la toxicité. La cible spécifique au niveau de la surface cellulaire n'a pas été identifiée. Une altération/perte de la fonction mitochondriale avait également été observée ; cependant le rôle et la portée de ces données sur la pathologie elle-même ne sont pas connus. Ces données n'étaient pas associées à un effet sur la contraction musculaire.

Contrairement aux chiens adultes, les jeunes chiens se sont révélés plus sensibles aux lésions des nerfs périphériques qu'à la myopathie squelettique. Les jeunes chiens ont développé des lésions des nerfs périphériques et spinaux à des doses inférieures à celles associées à des effets toxiques sur les muscles squelettiques.

Les tests de toxicité sur la reproduction n'ont mis en évidence aucun effet sur la fertilité, ni sur le développement embryonnaire, foetal ou postnatal. Toutefois, la daptomycine passe le placenta chez la rate gravide (cf Pharmacocinétique). L'excrétion de la daptomycine dans le lait n'a pas été étudiée chez l'animal.

Aucune étude de cancérogénicité n'a été menée chez les rongeurs. La daptomycine ne s'est révélée ni mutagène, ni clastogène dans une batterie de tests de génotoxicité réalisés in vivo et in vitro.

INCOMPATIBILITÉS

Cubicin n'est pas compatible, physiquement et chimiquement, avec les solutions contenant du glucose.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Modalités manipulation/Élimination.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 3 ans.

A conserver au réfrigérateur entre 2 °C et 8 °C.

Après reconstitution :: La stabilité chimique et physique de la solution reconstituée dans le flacon a été démontrée pendant 12 heures à 25 °C et jusqu'à 48 heures entre 2 °C et 8 °C. La stabilité chimique et physique de la solution diluée dans la poche de perfusion établie est de 12 heures à 25 °C ou de 24 heures entre 2 °C et 8 °C.; Pour la perfusion intraveineuse de 30 minutes, le temps de conservation total (solution reconstituée dans le flacon et solution diluée dans la poche de perfusion ; cf Modalités de manipulation et d'élimination) à 25 °C ne doit pas dépasser 12 heures (ou 24 heures entre 2 °C et 8 °C).; Pour l'injection intraveineuse de 2 minutes, le temps de conservation de la solution reconstituée dans le flacon (cf Modalités de manipulation et d'élimination) à 25 °C ne doit pas dépasser 12 heures (ou 48 heures entre 2 °C et 8 °C).; Cependant, d'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. Aucun conservateur ou agent bactériostatique n'est présent dans ce produit. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après reconstitution et avant dilution sont de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 24 heures entre 2 °C et 8 °C, sauf si la reconstitution/dilution a eu lieu dans des conditions d'asepsie dûment contrôlées et validées.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

La daptomycine peut être administrée par voie intraveineuse en perfusion d'une durée de 30 minutes ou en injection d'une durée de 2 minutes (cf Posologie et Mode d'administration, Pharmacocinétique). La préparation de la solution pour perfusion nécessite une étape supplémentaire de dilution comme décrit ci-dessous.

Administration de Cubicin en perfusion IV de 30 minutes :

La concentration de 50 mg/ml de Cubicin pour perfusion est obtenue en reconstituant le produit lyophilisé avec 7 ml (poudre à 350 mg) ou avec 10 ml (poudre à 500 mg) de solution injectable de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9 %).

Le produit lyophilisé se dissout approximativement en 15 minutes. Le produit complètement reconstitué doit être limpide et peut présenter quelques bulles ou de la mousse sur les parois du flacon.

Pour préparer Cubicin pour perfusion intraveineuse, suivre les instructions suivantes. Il est nécessaire d'utiliser une technique aseptique tout au long de la reconstitution de Cubicin lyophilisé :

Retirer la capsule flip-off en polypropylène de manière à accéder à la partie centrale du bouchon en caoutchouc. Prélever 7 ml (poudre à 350 mg) ou 10 ml (poudre à 500 mg) de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) dans une seringue, puis injecter lentement à travers le centre du bouchon en caoutchouc dans le flacon en dirigeant l'aiguille vers la paroi du flacon.
Faire tourner le flacon doucement pour s'assurer que la totalité du produit est mouillé puis laisser reposer pendant 10 minutes.
Enfin, faire tourner/tourbillonner le flacon doucement pendant quelques minutes jusqu'à obtention d'une solution reconstituée limpide. Éviter de secouer/d'agiter vigoureusement pour prévenir la formation de mousse.
Examiner la solution reconstituée avec attention pour vérifier que le produit est en solution et s'assurer de l'absence de particules visibles avant utilisation. La solution de Cubicin reconstituée est de couleur jaune pâle à marron clair.
Diluer ensuite la solution reconstituée avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) [volume habituel 50 ml].
Retourner le flacon pour entraîner la solution vers le bouchon. En utilisant une nouvelle seringue, insérer l'aiguille dans le flacon retourné. Conserver le flacon en position retournée, positionner le bout de l'aiguille tout au fond de la solution dans le flacon pour prélever la solution dans la seringue. Avant d'enlever l'aiguille du flacon, tirer le piston jusqu'à l'extrémité du corps de la seringue pour prélever l'intégralité de la solution du flacon retourné.
Remplacer l'aiguille par une autre aiguille pour la perfusion intraveineuse.
Chasser l'air, les grosses bulles, et tout excès de solution pour obtenir la dose nécessaire.
Perfuser ensuite par voie intraveineuse la solution reconstituée et diluée pendant 30 minutes comme décrit en Posologie/Mode d'administration.

La compatibilité des substances suivantes avec les solutions de perfusion contenant Cubicin a été mise en évidence : aztréonam, ceftazidime, ceftriaxone, gentamicine, fluconazole, lévofloxacine, dopamine, héparine et lidocaïne.

Administration de Cubicin en injection IV de 2 minutes :

L'eau pour préparations injectables ne doit pas être utilisée pour la reconstitution de Cubicin pour injection intraveineuse. Cubicin doit être exclusivement reconstitué avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %).

La concentration de 50 mg/ml de Cubicin pour injection est obtenue en reconstituant le produit lyophilisé avec 7 ml (poudre à 350 mg) ou avec 10 ml (poudre à 500 mg) de solution injectable de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9 %).

Pour préparer Cubicin pour injection intraveineuse, suivre les instructions suivantes. Il est nécessaire d'utiliser une technique aseptique tout au long de la reconstitution de Cubicin lyophilisé :

Retirer la capsule flip-off en polypropylène de manière à accéder à la partie centrale du bouchon en caoutchouc. Prélever 7 ml (poudre à 350 mg) ou 10 ml (poudre à 500 mg) de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) dans une seringue, puis injecter lentement à travers le centre du bouchon en caoutchouc dans le flacon en dirigeant l'aiguille vers la paroi du flacon.
Faire tourner le flacon doucement pour s'assurer que la totalité du produit est mouillé puis laisser reposer pendant 10 minutes.
Enfin, faire tourner/tourbillonner le flacon doucement pendant quelques minutes jusqu'à obtention d'une solution reconstituée limpide. Éviter de secouer/d'agiter vigoureusement pour prévenir la formation de mousse.
Examiner la solution reconstituée avec attention pour vérifier que le produit est en solution et s'assurer de l'absence de particules visibles avant utilisation. La solution de Cubicin reconstituée est de couleur jaune pâle à marron clair.
Retourner le flacon pour entraîner la solution vers le bouchon. En utilisant une nouvelle seringue, insérer l'aiguille dans le flacon retourné. Conserver le flacon en position retournée, positionner le bout de l'aiguille tout au fond de la solution dans le flacon pour prélever la solution dans la seringue. Avant d'enlever l'aiguille du flacon, tirer le piston jusqu'à l'extrémité du corps de la seringue pour prélever l'intégralité de la solution du flacon retourné.
Remplacer l'aiguille par une autre aiguille pour l'injection intraveineuse.
Chasser l'air, les grosses bulles, et tout excès de solution pour obtenir la dose nécessaire.
Injecter ensuite lentement par voie intraveineuse pendant 2 minutes la solution reconstituée comme décrit en Posologie/Mode d'administration.

Les flacons de Cubicin sont exclusivement à usage unique.

D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement après reconstitution (cf Modalités de conservation).

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Médicament réservé à l'usage hospitalier.
AMM	EU/1/05/328/001 ; CIP 3400956721931 (RCP rév 21.01.2011) 350 mg.
	EU/1/05/328/002 ; CIP 3400956722013 (RCP rév 21.01.2011) 500 mg.

Collect.

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence européenne du médicament : http://www.ema.europa.eu.

Titulaire de l'AMM : Novartis Europharm Limited, Wimblehurst Road, Horsham, West Sussex, RH12 5AB, Royaume-Uni.

Novartis Pharma SAS
2-4, rue Lionel-Terray. 92500 Rueil-Malmaison
Tél : 01 55 47 60 00
Information et Communication Médicales :
Tél : 01 55 47 66 00 E-mail : icm.phfr@novartis.com
Site web : http://www.novartis.fr

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