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SYNAGIS®

palivizumab

FORMES et PRÉSENTATIONS

Poudre et solvant pour solution injectable IM (agglomérat blanc à blanc cassé) à 100 mg ou à 50 mg : Flacon de poudre + ampoule de 1 ml de solvant.

COMPOSITION

Poudre :	p flacon
Palivizumab^* (DCI)	100 mg^**
ou	50 mg^**

Excipients (communs) : histidine, glycine, mannitol (E 421).

Solvant : eau ppi.

^* anticorps monoclonal humanisé recombinant produit par la technologie de l'ADN sur des cellules hôtes de myélome de souris

^** correspondant à 100 mg/ml après reconstitution comme recommandé

INDICATIONS

Synagis est indiqué pour la prévention des infections respiratoires basses graves, dues au virus respiratoire syncytial (VRS), nécessitant une hospitalisation chez les enfants à risque élevé d'infection à VRS :

Enfants nés à 35 semaines d'âge gestationnel ou moins et de moins de 6 mois au début de l'épidémie saisonnière à VRS.
Enfants de moins de 2 ans ayant nécessité un traitement pour dysplasie bronchopulmonaire au cours des 6 derniers mois.
Enfants de moins de 2 ans atteints d'une cardiopathie congénitale avec retentissement hémodynamique.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Posologie recommandée :: La posologie de palivizumab recommandée est de 15 mg/kg, administrés une fois par mois pendant les périodes à risque d'infections communautaires à VRS. Lorsque cela est possible, la première dose doit être administrée avant le début de la saison de l'épidémie à VRS et les doses suivantes, chaque mois pendant toute la durée de cette saison.; La majorité de l'expérience, études cliniques pivotales de phase III comprises, a été obtenue avec 5 injections de palivizumab pendant une saison (cf Pharmacodynamie). D'autres données, bien que limitées, sont disponibles au-delà de 5 injections (cf Effets indésirables, Pharmacodynamie) ; par conséquent, le bénéfice en terme de protection au-delà de 5 doses n'a pas été établi.; Chez les enfants traités par le palivizumab qui sont hospitalisés avec une infection à VRS, il est recommandé, pour réduire le risque de réhospitalisation, de poursuivre l'administration mensuelle des doses de palivizumab pendant toute la durée de l'épidémie à VRS.; Chez les enfants ayant eu une chirurgie cardiaque avec circulation extracorporelle, il est recommandé d'administrer une dose de 15 mg/kg de poids corporel dès que l'enfant est stabilisé après l'intervention chirurgicale afin d'assurer des taux sériques adéquats de palivizumab. Les doses suivantes doivent être administrées mensuellement au cours de la saison restante à VRS pour les enfants qui continuent à être à haut risque d'infections à VRS (cf Pharmacocinétique).

Mode d'administration :: Le palivizumab est administré à raison de 15 mg/kg de poids corporel une fois par mois par voie intramusculaire, de préférence à la face antéro-externe de la cuisse. Le muscle fessier ne doit pas être utilisé systématiquement comme site d'injection en raison du risque de lésion du nerf sciatique. L'injection doit être pratiquée selon les conditions habituelles d'asepsie. La dose doit être fractionnée si le volume à injecter dépasse 1 ml.; Pour les informations concernant le mode de reconstitution de Synagis, cf Modalités de manipulation et d'élimination.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité connue à la substance active, à l'un des excipients (cf Composition), ou à d'autres anticorps monoclonaux humanisés.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Des réactions allergiques incluant de très rares cas d'anaphylaxie ont été rapportées après l'administration de palivizumab (cf Effets indésirables).
Les médicaments pour le traitement des réactions d'hypersensibilité sévères, dont l'anaphylaxie, doivent être disponibles pour une utilisation immédiate après administration de palivizumab.
Une infection aiguë modérée à sévère ou une maladie fébrile peut justifier l'ajournement de l'administration de palivizumab, à moins que le médecin n'estime que la non-administration de palivizumab entraîne un risque plus élevé. Une maladie fébrile légère, telle qu'une infection légère des voies respiratoires supérieures, ne nécessite généralement pas de différer l'administration de palivizumab.
Comme pour toute injection intramusculaire, le palivizumab doit être administré avec prudence chez les patients présentant une thrombopénie ou un trouble de la coagulation.
L'efficacité du palivizumab lorsqu'il est administré à des patients au cours d'un deuxième traitement, pendant la saison à VRS suivante, n'a pas été spécifiquement évaluée au cours d'un essai clinique. Un risque possible de survenue d'infections à VRS plus sévères pendant la saison qui suit celle où les patients ont été traités par palivizumab n'a pas été écarté de façon concluante par les études réalisées pour évaluer ce point particulier.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :
Aucune étude formelle d'interaction avec d'autres médicaments n'a été réalisée ; toutefois, aucune interaction n'a été décrite à ce jour. Au cours de l'étude clinique de phase III IMpact-RSV chez les enfants prématurés et ceux atteints de dysplasie bronchopulmonaire, les proportions de patients dans les groupes placebo et palivizumab à qui ont été administrés les vaccins usuels de l'enfance, le vaccin antigrippal, des bronchodilatateurs ou des corticostéroïdes ont été comparables et aucune augmentation des effets indésirables n'a été observée parmi les patients recevant ces produits.
Comme l'anticorps monoclonal est spécifique du VRS, le palivizumab ne devrait pas interférer avec la réponse immunitaire aux vaccins.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Non approprié. Synagis n'est pas indiqué chez l'adulte. Aucune donnée concernant son utilisation en cas de grossesse ou d'allaitement n'est disponible.

EFFETS INDÉSIRABLES

Les effets indésirables rapportés au cours des études de prophylaxie menées en pédiatrie ont été comparables dans les groupes placebo et palivizumab. La majorité des effets indésirables ont été transitoires, et de sévérité légère à modérée.
Les effets indésirables et les anomalies biologiques, ayant une imputabilité au moins possible au palivizumab, sont présentés ci-dessous, classés par systèmes d'organes et selon l'échelle de fréquence suivante : (fréquents : >= 1/100, < 1/10 ; peu fréquents : >= 1/1000, < 1/100) ; ils ont été rapportés au cours des essais cliniques menés chez les enfants prématurés et ceux atteints de dysplasie bronchopulmonaire ou atteints de cardiopathie congénitale (tableaux 1 et 2, respectivement).
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 1 :
Effets indésirables rapportés au cours des études cliniques en traitement prophylactique chez les enfants prématurés et ceux atteints de dysplasie bronchopulmonaire
Infections et infestations	Peu fréquents	Infection virale, infection respiratoire haute
Affections hématologiques et du système lymphatique	Peu fréquents	Leucopénie
Affections psychiatriques	Fréquents	Nervosité
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Peu fréquents	Respiration sifflante, rhinite, toux
Affections gastro-intestinales	Fréquents	Diarrhée
Affections gastro-intestinales	Peu fréquents	Vomissements
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Peu fréquents	Éruption cutanée
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Fréquents	Fièvre, réaction au site d'injection
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Peu fréquents	Douleur
Investigations	Peu fréquents	Augmentation des ASAT, augmentation des ALAT, anomalie des tests de la fonction hépatique

Aux cours des études menées en traitement prophylactique chez les enfants prématurés et ceux atteints de dysplasie bronchopulmonaire, aucune différence médicalement importante n'a été observée entre les effets indésirables rapportés par classe de systèmes-organes lorsqu'ils ont été évalués dans les sous-groupes d'enfants par catégorie clinique, par sexe, par âge, par âge gestationnel, par pays, par race ethnique, ou par quartile de concentration sérique de palivuzimab.
Aucune différence significative du profil de sécurité n'a été observée entre les enfants sans infection active à VRS et ceux hospitalisés pour une infection à VRS.
Les interruptions définitives de traitement par palivizumab en raison de la survenue d'un événement indésirable ont été rares (0,2 %). Les taux de décès ont été équivalents entre les groupes placebo et palivizumab, et n'ont pas été considérés comme reliés au médicament.

Tableau 2 :
Effets indésirables rapportés au cours des études cliniques en traitement prophylactique chez les enfants atteints de cardiopathie congénitale
Infections et infestations	Peu fréquents	Gastro-entérite, infection respiratoire haute
Affections psychiatriques	Peu fréquents	Nervosité
Affections du système nerveux	Peu fréquents	Somnolence, hyperkinésie
Affections vasculaires	Peu fréquents	Hémorragie
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Peu fréquents	Rhinite
Affections gastro-intestinales	Peu fréquents	Vomissements, diarrhée, constipation
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Peu fréquents	Éruption cutanée, eczéma
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Fréquents	Fièvre, réaction au site d'injection
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Peu fréquents	Asthénie

Dans les études menées chez les patients atteints de cardiopathie congénitale, aucune différence médicalement importante n'a été observée entre les effets indésirables rapportés par classe de systèmes-organes ni lorsqu'ils ont été évalués dans les sous-groupes d'enfants par catégorie clinique. L'incidence des effets indésirables graves a été significativement inférieure dans le groupe palivizumab par rapport au groupe placebo. Aucun effet indésirable grave lié au palivizumab n'a été rapporté. Les incidences des chirurgies cardiaques qui se sont déroulées aux dates programmées, qui ont du être avancées, ou qui ont été exécutées en urgence, ont été comparables entre les 2 groupes. Des décès associés aux infections à VRS sont survenus chez 2 patients dans le groupe palivizumab et 4 patients dans le groupe placebo et n'ont pas été imputés au palivizumab.

Expérience depuis la mise sur le marché :

Les effets suivants ont été rapportés depuis la mise sur le marché du palivizumab. Comme ces effets ont été rapportés de manière volontaire à partir d'une population de taille inconnue, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au palivizumab :

Affections hématologiques et du système lymphatique : thrombocytopénie.
Affections du système immunitaire : anaphylaxie.
Affections du système nerveux : convulsion.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : apnée.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané : urticaire.

Les effets indésirables graves, spontanés et rapportés au cours d'un traitement par palivizumab entre 1998 et 2002, période couvrant 4 saisons d'infections à VRS ont été évalués. Un total de 1291 cas graves d'effets indésirables, dans lesquels le palivizumab a été administré selon les indications et pendant une saison ont été rapportés.

Les effets indésirables sont apparus après la 6^e injection ou les suivantes dans seulement 22 cas (15 après la 6^e injection, 6 après la 7^e et 1 après la 8^e). Ces effets sont qualitativement similaires à ceux rapportés après les 5 premières injections.

Entre 1998 et 2000, le schéma du traitement par palivizumab et les effets indésirables ont été surveillés à l'aide d'un registre d'observance dans un groupe d'environ 20 000 nourrissons. Parmi eux, 1250 nourrissons inclus ont reçu 6 injections, 183 ont reçu 7 injections, et 27 ont reçu soit 8 soit 9 injections. Les effets indésirables observés chez les patients après la 6^e injection ou les suivantes ont été qualitativement et quantitativement similaires à ceux rapportés après les 5 premières injections.

Réponse humaine anti-anticorps humains :

Des anticorps anti-palivizumab ont été observés chez approximativement 1 % des patients dans l'étude IMpact-RSV durant la première série d'injections. Cet effet a été transitoire, de faible titre, et a disparu malgré la poursuite du traitement (pendant les première et seconde saisons de l'épidémie), et n'a pas été détecté durant la seconde saison chez 55/56 enfants (dont 2 avaient des titres d'anticorps durant la première saison).

C'est pourquoi les réponses anti-anticorps humains semblent être sans aucune significativité clinique. L'immunogénicité n'a pas été étudiée dans l'étude cardiopathie congénitale.

SURDOSAGE

Au cours des essais cliniques, trois enfants ont reçu une dose excessive, dépassant 15 mg/kg. Ces doses ont été de 20,25 mg/kg dans un cas, de 21,1 mg/kg dans un autre et de 22,27 mg/kg dans le dernier cas. Elles n'ont pas eu de conséquence sur le plan médical.
Depuis la mise sur le marché, des surdosages jusqu'à 60 mg/kg ont été rapportés sans aucune conséquence sur le plan médical.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : Immunoglobulines spécifiques (code ATC : J06BB16).

Le palivizumab est un anticorps monoclonal humanisé de type IgG1K, dirigé contre un épitope du site antigénique A de la protéine de fusion du virus respiratoire syncytial (VRS). Cet anticorps monoclonal humanisé est composé de séquences d'anticorps humains (95 %) et murins (5 %). Il exerce une puissante activité neutralisante et d'inhibition de fusion vis-à-vis des variétés des sous-types des chaînes A et B du VRS.

Il a été démontré que les concentrations sériques de palivizumab d'environ 30 µg/ml réduisent de 99 % la réplication pulmonaire du VRS dans le modèle du rat du coton.

Essais cliniques :: Dans un essai contrôlé contre placebo de la prévention de l'infection à VRS (étude IMpact-RSV) réalisé chez 1502 enfants à haut risque (1002 Synagis ; 500 placebo), l'administration mensuelle de 5 doses de 15 mg/kg injectées à 1 mois d'intervalle a réduit de 55 % l'incidence des hospitalisations liées au VRS (p < 0,001).; Le taux d'hospitalisations liées au VRS dans le groupe placebo a été de 10,6 %. Sur cette base, la réduction du risque absolu est de 5,8 %, ce qui signifie que le nombre nécessaire de traitements pour prévenir une hospitalisation est de 17.; La sévérité de l'infection à VRS chez les enfants hospitalisés malgré la prophylaxie par le palivizumab n'a pas été affectée en termes ni de journées de séjour en unité de soins intensifs pour 100 enfants, ni de jours de ventilation artificielle pour 100 enfants.; Un total de 222 enfants a été inclus dans deux études différentes pour évaluer la tolérance du palivizumab quand il est administré pendant une deuxième saison à VRS. Cent trois enfants (103) ont reçu des injections mensuelles de palivizumab pour la première fois, et 119 enfants ont reçu du palivizumab pendant deux saisons consécutives. Aucune différence entre les groupes concernant l'immunogénicité n'a été observée dans chacune des études. Toutefois, l'efficacité du palivizumab, administré aux patients au cours d'un deuxième traitement durant la saison à VRS suivante, n'a pas été formellement évaluée au cours d'un essai clinique réalisé avec cet objectif, aussi la pertinence de ces données en terme d'efficacité n'est pas connue.; Dans un essai clinique ouvert prospectif conçu pour évaluer la pharmacocinétique, la tolérance et l'immunogénicité après 7 injections de palivizumab pendant une seule saison à VRS, les données pharmacocinétiques ont montré que les taux moyens adéquats de palivuzimab ont été atteints chez l'ensemble des 18 enfants inclus. Des taux faibles transitoires d'anticorps anti-palivizumab ont été observés chez un enfant après la seconde injection de palivizumab, ils sont devenus indétectables à la cinquième et septième dose.; Dans un essai clinique contrôlé versus placebo, mené chez 1287 patients âgés de moins de 24 mois atteints de cardiopathie congénitale avec retentissement hémodynamique (groupe Synagis : 639 ; groupe placebo : 648), 5 doses mensuelles de 15 mg/kg de Synagis ont diminué les incidences d'hospitalisation pour VRS de 45 % ; p = 0,003 (étude « cardiopathie congénitale »). Les groupes étaient équilibrés pour les patients cyanosés et non cyanosés. Le taux d'hospitalisation a été de 9,7 % dans le groupe placebo et de 5,3 % dans le groupe Synagis. Selon le critère de jugement secondaire d'efficacité, les résultats ont montré des réductions significatives dans le groupe Synagis par rapport au groupe placebo, en nombre de journées d'hospitalisation pour VRS (56 % de réduction, p = 0,03) et en nombre de journées d'oxygénothérapie pour VRS (73 % de réduction, p = 0,014) pour 100 enfants.

PHARMACOCINÉTIQUE

Dans des études menées chez des adultes volontaires, le palivizumab a présenté un profil pharmacocinétique comparable à celui d'une IgG₁ humaine en ce qui concerne le volume de distribution (moyenne : 57 ml/kg) et la demi-vie (18 jours en moyenne). Dans les études de prophylaxie menées chez les populations d'enfants prématurés et ceux atteints de dysplasie bronchopulmonaire, la demi-vie moyenne de palivizumab a été de 20 jours et l'administration mensuelle de doses intramusculaires de 15 mg/kg a donné des concentrations sériques moyennes à 30 jours d'environ 40 µg/ml après la première injection, d'environ 60 µg/ml après la deuxième injection, d'environ 70 µg/ml après la troisième injection et la quatrième injection. Dans l'étude cardiopathie congénitale, des doses intramusculaires mensuelles de 15 mg/kg ont permis d'obtenir des concentrations sériques résiduelles 30 jours plus tard de 55 µg/ml après la première injection et d'environ 90 µg/ml après la quatrième injection.

Parmi les 139 enfants de l'essai cardiopathie congénitale traités par palivizumab ayant eu une circulation extracorporelle et pour lesquels les concentrations sériques de palivizumab avant et après la circulation extracorporelle étaient disponibles, la concentration moyenne sérique de palivizumab était d'environ 100 µg/ml avant la circulation extracorporelle, elle a diminué à 40 µg/ml après l'opération.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Les études de la toxicité d'une dose unique ont été réalisées chez le singe cynomolgus (dose maximale de 30 mg/kg), le lapin (dose maximale de 50 mg/kg) et le rat (dose maximale de 840 mg/kg). Aucune modification significative n'a été observée.

Les études réalisées chez des rongeurs n'ont révélé aucune indication d'amplification de la réplication du VRS ou d'augmentation des pathologies liées au VRS ou d'apparition de virus mutants échappant à l'action du palivizumab selon les conditions expérimentales choisies.

INCOMPATIBILITÉS

Le palivizumab ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments ou d'autres solvants que l'eau pour préparations injectables.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 3 ans.

Conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler. A conserver dans l'emballage d'origine.

Après reconstitution :: Le produit doit être utilisé immédiatement. Cependant, le produit est stable pour utilisation dans les 3 heures suivant la reconstitution à 20-24 °C.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Ajouter lentement 0,6 ml d'eau pour préparations injectables (Synagis 50 mg) ou 1 ml d'eau pour préparations injectables (Synagis 100 mg) le long de la paroi interne du flacon pour minimiser la formation de mousse. Après avoir ajouté l'eau, pencher légèrement et faire tourner doucement le flacon pendant 30 secondes. Ne pas agiter le flacon. La solution de palivizumab doit rester à température ambiante pendant 20 minutes au moins, jusqu'à ce que la solution devienne limpide. La solution de palivizumab ne contient pas de conservateur et doit être administrée dans les 3 heures suivant sa préparation.

Après reconstitution selon les instructions, la concentration finale est de 100 mg/ml. L'apparence de la solution reconstituée est claire à légèrement opalescente.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

AMM	EU/1/99/117/002 ; CIP 3400935215505 (RCP rév 23.03.2010) 100 mg.
	EU/1/99/117/001 ; CIP 3400935231413 (RCP rév 23.03.2010) 50 mg.

Mis sur le marché en 2000.

Prix ou tarif de responsabilité (HT) par UCD :

UCD 9213743 (flacon + ampoule à 100 mg) : 814.50 euros.

UCD 9213766 (flacon + ampoule à 50 mg) : 490.50 euros.

Inscrit sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 100 % dans les indications précisées ci-après :

Enfants âgés de moins de 6 mois au début de la période épidémique, nés à un terme inférieur ou égal à 32 semaines et à risque particulier du fait de séquelles respiratoires dont la sévérité est attestée par une oxygénodépendance supérieure à 28 jours en période néonatale.
Enfants âgés de moins de 2 ans, au début de la période épidémique, nés à un terme inférieur ou égal à 32 semaines et à risque particulier du fait de séquelles respiratoires, dont la sévérité est attestée par une oxygénodépendance supérieure à 28 jours en période néonatale, qui ont nécessité un traitement pour dysplasie bronchopulmonaire au cours des 6 derniers mois.
Enfants âgés de moins de 2 ans atteints d'une cardiopathie congénitale hémodynamiquement significative telle que définie par la filiale de cardiologie pédiatrique de la Société française de cardiologie.

La prescription est réservée aux pédiatres hospitaliers qui suivent les enfants concernés.

Collect.

Titulaire de l'AMM : Abbott Laboratories Ltd, Abbott House, Vanwall Business Park, Vanwall Road, Maidenhead, Berkshire, SL6 4XE, Royaume-Uni.

ABBOTT FRANCE
10, rue d'Arcueil. BP 90233
94528 Rungis cdx. Tél : 01 45 60 25 00
Site web : http://www.abbott.fr

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