Bienvenue Sur Medical Education

SERETIDE®, SERETIDE® DISKUS®

fluticasone, salmétérol

FORMES et PRÉSENTATIONS

Seretide :
Suspension pour inhalation à 50 µg/25 µg/dose, à 125 µg/25 µg/dose et à 250 µg/25 µg/dose (blanche à blanchâtre) : Flacon pressurisé de 8 ml (120 doses) avec valve doseuse. Le flacon est inséré dans un boîtier muni d'un embout buccal fermé par un capuchon, avec un compteur de doses pour indiquer le nombre de doses restantes. Seretide Diskus :
Poudre pour inhalation à 100 µg/50 µg/dose, à 250 µg/50 µg/dose et à 500 µg/50 µg/dose :
Distributeur (Diskus) de 60 récipients unidoses, sous film thermosoudé.Modèles hospitaliers : Distributeur (Diskus) de 28 récipients unidoses, sous film thermosoudé.

COMPOSITION

Seretide :

	p dose	p dose délivrée
Fluticasone (DCI) propionate	50 µg	44 µg
ou	125 µg	110 µg
ou	250 µg	220 µg
Salmétérol (DCI) xinafoate exprimé en salmétérol	25 µg	21 µg

Excipient (commun) : norflurane (HFA 134a). Seretide Diskus :

	p dose
Fluticasone (DCI) propionate	100 µg
ou	250 µg
ou	500 µg
Salmétérol (DCI) xinafoate exprimé en salmétérol	50 µg

Excipient (commun) : lactose monohydraté (contenant des protéines de lait).

Teneur en lactose : jusqu'à 12,5 mg/dose.

INDICATIONS

Seretide suspension pour inhalation et Seretide Diskus :

Asthme :

Traitement continu de l'asthme, dans les situations où l'administration par voie inhalée d'un médicament associant un corticoïde et un bronchodilatateur bêta-2 agoniste de longue durée d'action est justifiée :

chez des patients insuffisamment contrôlés par une corticothérapie inhalée et la prise d'un bronchodilatateur bêta-2 agoniste de courte durée d'action par voie inhalée à la demande,
ou
chez des patients contrôlés par l'administration d'une corticothérapie inhalée associée à un traitement continu par bêta-2 agoniste de longue durée d'action par voie inhalée.

Remarque :

Le dosage Seretide Diskus 100 µg/50 µg/dose n'est pas adapté au traitement de l'asthme sévère de l'adulte et de l'enfant.

Seretide Diskus à 500 µg/50 µg/dose :

Bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) :: Traitement symptomatique de la BPCO chez les patients dont le VEMS (mesuré avant administration d'un bronchodilatateur) est inférieur à 60 % de la valeur théorique, et présentant des antécédents d'exacerbations répétées et des symptômes significatifs malgré un traitement bronchodilatateur continu.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Voie inhalée uniquement.
Il conviendra d'informer le patient que, pour observer un effet optimal du traitement, Seretide doit être administré quotidiennement, même lorsque les symptômes sont améliorés.
Le médecin devra vérifier régulièrement que le dosage prescrit de Seretide est bien adapté à l'état clinique du patient. Il ne sera modifié que sur avis médical.
Il convient de toujours rechercher la posologie minimale efficace. Lorsque les symptômes sont contrôlés par la plus faible posologie recommandée en 2 prises par jour, l'administration d'un corticoïde inhalé seul sera alors envisagée. Il pourra être également envisagé de réduire la posologie de Seretide à 1 prise par jour, si le médecin estime nécessaire de maintenir un traitement par bêta-2 mimétique de longue durée d'action pour le contrôle des symptômes. L'horaire de la prise de Seretide sera alors fonction de la fréquence d'apparition des symptômes. Si la prédominance des symptômes est nocturne, Seretide sera administré le soir ; si elle est diurne, Seretide sera administré le matin.
Le dosage de Seretide qui sera prescrit au patient devra correspondre à la dose de propionate de fluticasone adaptée à la sévérité de son asthme.
Il convient de souligner que le dosage Seretide suspension pour inhalation 50 µg/25 µg/dose n'est pas adapté au traitement de l'asthme sévère de l'adulte et de l'enfant.
Chez les sujets asthmatiques, le propionate de fluticasone (FP) est aussi efficace que les autres corticoïdes administrés par voie inhalée à environ la moitié de la dose quotidienne. Par exemple, administrés par voie inhalée, 100 µg de propionate de fluticasone sont approximativement équivalents à 200 µg de dipropionate de béclométasone (BDP ; formulation avec CFC) ou de budésonide. Si les dosages disponibles de cette association fixe ne répondent pas aux nécessités pour ajuster les posologies en fonction de l'état du patient, bêta-2 agonistes et/ou corticoïdes devront être prescrits individuellement.

Seretide suspension pour inhalation :: L'utilisation d'une chambre d'inhalation avec Seretide suspension en flacon pressurisé est recommandée chez les patients ayant des difficultés à synchroniser leur inspiration avec le déclenchement du dispositif d'inhalation. Des données limitées ont mis en évidence une exposition systémique plus importante lorsque le produit est inhalé à l'aide de la chambre d'inhalation AeroChamber Plus^®, comparé à la chambre d'inhalation Volumatic^® (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).; Les patients devront être informés des modalités d'utilisation et d'entretien de leur dispositif d'inhalation et de leur chambre d'inhalation. Il conviendra également de vérifier que le patient utilise convenablement la chambre d'inhalation afin que le produit soit délivré de façon optimale jusqu'au poumon. Dans la mesure du possible, les patients doivent continuer à utiliser le même type de chambre d'inhalation, le passage d'une chambre d'inhalation à une autre pouvant faire varier la dose de produit inhalé (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). Lors de l'introduction ou du changement de chambre d'inhalation, il convient de toujours rechercher la dose minimale efficace.

Posologie préconisée :

Asthme :

Adulte et adolescent de 12 ans et plus :

Seretide suspension pour inhalation :

2 inhalations de 50 µg de propionate de fluticasone et 25 µg de salmétérol, 2 fois/jour ;
Coût du traitement journalier : 1,41 euro(s),ou
2 inhalations de 125 µg de propionate de fluticasone et 25 µg de salmétérol, 2 fois/jour ;
Coût du traitement journalier : 1,72 euro(s),ou
2 inhalations de 250 µg de propionate de fluticasone et 25 µg de salmétérol, 2 fois/jour ;
Coût du traitement journalier : 2,33 euro(s).

Seretide Diskus :

1 inhalation de 100 µg de propionate de fluticasone et 50 µg de salmétérol, 2 fois/jour ;
Coût du traitement journalier : 1,41 euro(s),ou
1 inhalation de 250 µg de propionate de fluticasone et 50 µg de salmétérol, 2 fois/jour ;
Coût du traitement journalier : 1,62 euro(s),ou
1 inhalation de 500 µg de propionate de fluticasone et 50 µg de salmétérol, 2 fois/jour ;
Coût du traitement journalier : 2,16 euro(s).

Seretide peut être envisagé en traitement d'initiation pendant une courte période d'essai chez des adultes et adolescents ayant un asthme persistant modéré (défini par l'existence d'une symptomatologie diurne, l'utilisation quotidienne d'un bronchodilatateur de courte durée d'action en traitement symptomatique de secours et une obstruction bronchique modérée à sévère) et chez qui il apparaît essentiel d'obtenir un contrôle rapide de l'asthme. Dans ces cas, la dose initiale recommandée est de deux inhalations de 25 µg de salmétérol et 50 µg de propionate de fluticasone 2 fois par jour (Seretide suspension pour inhalation), ou d'une inhalation de 50 µg de salmétérol et 100 µg de propionate de fluticasone 2 fois par jour (Seretide Diskus).

Lorsque le contrôle de l'asthme est obtenu, le traitement doit être réévalué afin d'envisager la réduction du traitement à un corticoïde inhalé seul. Il est important que les patients soient suivis régulièrement lors de la période de réduction du traitement. Il n'a pas été établi de bénéfice évident de Seretide utilisé en traitement d'initiation par rapport à un traitement inhalé par propionate de fluticasone seul, lorsque 1 à 2 des critères de sévérité évoqués ci-dessus ne sont pas présents. Dans la majorité des cas, le traitement de première intention demeure l'administration de corticoïdes inhalés seuls. Seretide n'est pas destiné au traitement de première intention de l'asthme léger. Les dosages 50 µg/25 µg (Seretide suspension pour inhalation) et 100 µg/50 µg (Seretide Diskus) ne conviennent pas aux adultes et aux enfants atteints d'asthme sévère ; la dose appropriée de corticoïdes inhalés devra être ajustée individuellement avant d'instaurer un traitement par une association fixe chez des patients atteints d'asthme sévère.

Enfant de 4 ans et plus :

Seretide suspension pour inhalation :

2 inhalations de 50 µg de propionate de fluticasone et 25 µg de salmétérol, 2 fois/jour.
Coût du traitement journalier : 1,41 euro(s).

Seretide Diskus :

1 inhalation de 100 µg de propionate de fluticasone et 50 µg de salmétérol, 2 fois/jour.
Coût du traitement journalier : 1,41 euro(s).

Chez l'enfant, la dose maximale de propionate de fluticasone par voie inhalée qui est préconisée est de 100 µg, 2 fois/jour.

Aucune donnée n'est disponible concernant l'utilisation de Seretide suspension pour inhalation et de Seretide Diskus chez les enfants de moins de 4 ans.

Bronchopneumopathie chronique obstructive (Seretide Diskus 500 µg/50 µg/dose) :

Adulte :: 1 inhalation de 500 µg de propionate de fluticasone et 50 µg de salmétérol, 2 fois/jour.; Coût du traitement journalier : 2,16 euro(s).

Populations à risque (Seretide suspension pour inhalation et Seretide Diskus) :: Il n'y a pas lieu d'ajuster les doses chez les sujets âgés ou atteints d'insuffisance rénale.; Aucune donnée n'est disponible concernant l'utilisation de Seretide chez les patients atteints d'insuffisance hépatique.

Mode d'administration :

Instructions pour l'utilisation de Seretide suspension pour inhalation :

Il convient d'informer les patients sur les modalités de fonctionnement de l'aérosol doseur (voir notice).

Durant l'inhalation, le patient doit, de préférence, se tenir assis ou debout. L'aérosol a été conçu pour un usage en position verticale.

Vérification du fonctionnement du dispositif :: Avant la première utilisation, afin de vérifier le bon fonctionnement du dispositif, libérer des bouffées de produit dans l'air jusqu'à ce que le compteur indique 120 doses. Pour cela, après avoir retiré le capuchon de l'embout buccal en exerçant une pression de chaque côté, bien agiter l'inhalateur, tenir le dispositif entre les doigts en positionnant le pouce à la base du dispositif sous l'embout buccal, puis presser sur la cartouche. Bien agiter le dispositif juste avant de l'activer pour libérer chaque bouffée. Si le dispositif n'a pas été utilisé depuis une semaine ou plus, retirer le capuchon de l'embout buccal, le patient doit bien agiter l'inhalateur et libérer deux bouffées de produit dans l'air. Le nombre de doses libérées est décompté à chaque fois que le dispositif est déclenché.

Utilisation de l'aérosol :

Retirer le capuchon de l'embout buccal en exerçant une pression de chaque côté.
Vérifier qu'il n'existe pas de corps étranger à l'intérieur ou à l'extérieur du dispositif et notamment de l'embout buccal, pour s'assurer qu'il est propre.
Bien agiter l'aérosol pour éliminer tout corps étranger et assurer le mélange des composants de la suspension dans le flacon.
Tenir l'aérosol bien droit entre les doigts et le pouce avec le pouce à la base, sous l'embout buccal.
Expirer autant que possible puis placer l'embout buccal dans la bouche entre les dents et fermer les lèvres autour. Ne pas mordre l'embout buccal.
Juste après avoir commencé à inspirer par la bouche à travers le dispositif, appuyer fermement vers le bas sur le haut de l'aérosol doseur pour libérer le produit, tout en inspirant régulièrement et profondément.
Tout en retenant sa respiration, retirer l'inhalateur de sa bouche. Retenir sa respiration autant que possible.
Si une seconde inhalation est nécessaire, garder l'aérosol doseur bien droit et attendre environ 30 secondes avant de répéter les étapes 3 à 7.
Replacer le capuchon sur l'embout buccal immédiatement après en appuyant fermement sur le capuchon en veillant à ce qu'il soit placé dans la position correcte. Il n'y a pas besoin d'exercer une force importante pour replacer le capuchon sur l'embout buccal, un simple « clic » suffit à s'assurer de la fermeture de l'embout buccal par le capuchon.

Important :

Les étapes 5, 6 et 7 ne devront pas être réalisées dans la précipitation. Il est important de débuter une respiration aussi lente que possible avant de déclencher son dispositif. S'entraîner les premières fois devant un miroir. Si un peu de fumée sort du haut de l'aérosol doseur ou à la commissure des lèvres, recommencer à partir de l'étape 2.
Penser au remplacement de l'aérosol doseur lorsque le compteur de doses affiche le nombre 020. Lorsque toutes les doses disponibles dans le dispositif auront été délivrées, le compteur affiche 000. L'aérosol doseur devra être remplacé lorsque le compteur affiche 000.
Ne jamais essayer de modifier les chiffres sur le compteur ou de détacher celui-ci de la cartouche métallique. Le compteur ne peut pas être remis à zéro et reste en permanence attaché à la cartouche.

Nettoyage :

Le dispositif doit être nettoyé au moins une fois par semaine.

Retirer le capuchon de l'embout buccal.
Ne pas retirer la cartouche de son adaptateur en plastique.
Essuyer l'intérieur et l'extérieur de l'embout buccal et de l'adaptateur en plastique avec un tissu ou un mouchoir propre et sec.
Remettre le capuchon de l'embout buccal en veillant à ce qu'il soit placé correctement dans le bon sens. Il n'y a pas besoin d'exercer une force importante pour replacer le capuchon sur l'embout buccal, un simple « clic » suffit à s'assurer de la fermeture de l'embout buccal par le capuchon.

Ne pas mettre la cartouche en métal dans l'eau.

Instructions pour l'utilisation de Seretide Diskus poudre pour inhalation :: Après ouverture du dispositif : pousser le levier pour préparer une dose. L'embout buccal sera ensuite placé entre les lèvres ; la dose peut alors être inhalée, après quoi le dispositif sera refermé.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité (allergie) connue à l'un des principes actifs ou excipients (cf Composition).

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

L'adaptation d'un traitement anti-asthmatique se fait par palier, en fonction de l'état clinique du patient qui sera régulièrement réévalué par un suivi médical et le contrôle de la fonction respiratoire.
Seretide n'est pas adapté au traitement des crises d'asthme et des épisodes de dyspnées paroxystiques. Dans ces situations, le patient devra avoir recours à un bronchodilatateur à action rapide et de courte durée pour traiter les symptômes aigus. Le patient sera informé qu'il doit ainsi avoir en permanence à sa disposition un médicament bronchodilatateur à action rapide et de courte durée destiné à être utilisé en cas de crise d'asthme.
Le traitement par Seretide ne doit pas être initié pendant une phase d'exacerbation, ni en cas d'aggravation significative ou de détérioration aiguë de l'asthme.
Des évènements indésirables graves liés à l'asthme et des exacerbations peuvent survenir lors du traitement par Seretide. Il convient d'informer les patients que, si les symptômes de l'asthme persistent ou s'aggravent au cours du traitement par Seretide, ils doivent continuer leur traitement mais prendre avis auprès de leur médecin.
Une augmentation de la consommation de bronchodilatateurs à action rapide et de courte durée pour traiter les symptômes est le signe d'une déstabilisation de la maladie. Dans ce cas, le patient devra consulter son médecin.
Une détérioration plus ou moins rapide du contrôle des symptômes doit faire craindre une évolution vers un asthme aigu grave pouvant mettre en jeu le pronostic vital et, par conséquent, nécessite une consultation médicale urgente. Il conviendra alors d'envisager une augmentation de la corticothérapie. De même, si le contrôle des symptômes reste insuffisant à la suite d'un traitement par Seretide, une consultation médicale est nécessaire.
Chez les patients asthmatiques ou atteints de BPCO, la prescription d'une corticothérapie complémentaire doit être prise en compte.
Dès que les symptômes de l'asthme sont contrôlés, une diminution progressive de la dose de Seretide doit être envisagée. Il est important que les patients soient suivis régulièrement lors de la période de réduction du traitement. La dose minimale efficace de Seretide doit être utilisée (cf Posologie et Mode d'administration).
Chez les patients asthmatiques, le traitement par Seretide ne devra pas être interrompu brusquement en raison d'un risque d'exacerbation. Par ailleurs, il conviendra de toujours rechercher la posologie minimale efficace sous contrôle médical.
Chez les patients atteints de BPCO, l'arrêt du traitement peut aussi s'accompagner d'une détérioration symptomatique et doit donc s'opérer sous contrôle médical.
Comme d'autres corticoïdes destinés à être administrés par voie inhalée, Seretide doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints de tuberculose pulmonaire.
Rarement, Seretide peut entraîner des troubles du rythme cardiaque tels que tachycardie supraventriculaire, extrasystoles et fibrillation auriculaire, ainsi qu'une baisse modérée et transitoire de la kaliémie à des doses thérapeutiques élevées. Par conséquent, Seretide doit être utilisé avec prudence en cas de pathologies cardiovasculaires sévères, de troubles du rythme cardiaque, de diabète, d'hyperthyroïdie, d'hypokaliémie non corrigée ou chez les patients à risque d'hypokaliémie.
Des augmentations de la glycémie ont été très rarement rapportées (cf Effets indésirables). Ceci doit être pris en compte lors de la prescription à des patients diabétiques.
Comme avec d'autres produits inhalés, l'augmentation du sifflement bronchique témoignant d'un bronchospasme à la suite de l'inhalation doit conduire à l'arrêt du traitement par Seretide et à un examen clinique du patient. Le traitement devra être réévalué pour envisager, le cas échéant, une thérapeutique alternative.
Des précautions devront être prises lors du relais de la corticothérapie générale par Seretide, notamment chez les patients susceptibles de présenter une fonction surrénalienne altérée.
La corticothérapie inhalée peut entraîner des effets systémiques, en particulier lors de traitements à fortes doses au long cours. La survenue de ces effets reste cependant moins probable qu'au cours d'une corticothérapie orale. Il peut être observé un syndrome de Cushing, un tableau cushingoïde, une inhibition de la fonction surrénalienne, un retard de croissance chez l'enfant et l'adolescent, une diminution de la densité minérale osseuse, une cataracte et un glaucome. En conséquence, le patient sera suivi régulièrement et la posologie minimale efficace devra toujours être recherchée.
La croissance des enfants recevant une corticothérapie inhalée à long terme devra être régulièrement surveillée.
L'administration prolongée de doses élevées de corticoïdes par voie inhalée peut provoquer une inhibition de la fonction surrénalienne en favorisant la survenue d'une insuffisance surrénalienne aiguë. Les enfants et les adolescents de moins de 16 ans recevant de fortes doses de propionate de fluticasone (généralement >= 1000 µg/jour) peuvent être particulièrement à risque.
Des cas d'inhibition de la fonction surrénalienne et d'insuffisance surrénale aiguë ont également été très rarement décrits avec des doses de propionate de fluticasone comprises entre 500 et 1000 µg. Les crises d'insuffisance surrénalienne peuvent être déclenchées par un traumatisme, une intervention chirurgicale, une infection ou toute diminution rapide de la posologie. Le tableau clinique est généralement atypique pouvant comprendre anorexie, douleur abdominale, perte de poids, fatigue, maux de tête, nausées, vomissements, hypotension, troubles de la conscience, hypoglycémie et convulsions. En cas de stress ou lorsqu'une intervention chirurgicale est prévue, une corticothérapie de supplémentation par voie générale peut être nécessaire.
L'administration de propionate de fluticasone par voie inhalée favorise la diminution du recours aux corticoïdes oraux pour traiter l'asthme, mais elle ne prévient pas le risque d'apparition d'une insuffisance surrénalienne lors du sevrage des patients traités au long cours par une corticothérapie orale. Ce risque existe également chez les patients ayant reçu de fortes doses de corticoïdes en urgence. Le risque de persistance d'une freination des fonctions surrénaliennes doit rester présent à l'esprit dans les situations d'urgence et/ou susceptibles de déclencher un état de stress. Une corticothérapie substitutive adaptée devra être envisagée. Un avis spécialisé peut être requis.
Le ritonavir peut augmenter considérablement les concentrations plasmatiques de propionate de fluticasone. Par conséquent, à moins que le bénéfice attendu pour le patient ne l'emporte sur le risque d'effets systémiques de la corticothérapie, il convient d'éviter de les administrer de façon concomitante. Le risque d'effets systémiques de la corticothérapie est également augmenté en cas d'administration concomitante de propionate de fluticasone avec d'autres inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A4 (cf Interactions).
Une augmentation des cas d'infections respiratoires basses (en particulier pneumonie et bronchite) a été observée dans une étude menée (étude TORCH) chez les patients atteints de BPCO traités par Seretide, par rapport à ceux recevant du placebo (cf Effets indésirables, Pharmacodynamie). Dans cette étude, le risque de développer une pneumonie, indépendamment du traitement, était le plus élevé chez les patients âgés, les patients ayant un faible indice de masse corporelle (< 25 kg/m²) et ceux ayant une maladie très sévère (VEMS < 30 % de la valeur théorique). Les médecins doivent rester vigilants sur la survenue possible d'une pneumonie ou d'autres infections respiratoires basses chez les patients atteints de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO), car les manifestations cliniques de ce type d'infection et d'une simple exacerbation sont souvent confondues. La survenue d'une pneumonie chez un sujet atteint de BPCO à un stade sévère doit conduire à réévaluer le traitement par Seretide.
Des données issues d'un essai clinique à grande échelle (« Salmeterol Multi-Center Asthma Research Trial », [Smart]) ont suggéré une augmentation du risque de survenue d'événements indésirables respiratoires graves ou de décès d'origine respiratoire chez les patients afro-américains traités par salmétérol par rapport au placebo (cf Pharmacodynamie). Il n'a pu être déterminé si ces observations étaient d'origine pharmacogénétique ou résultaient d'autres facteurs intercurrents. Si les symptômes de l'asthme persistent ou s'aggravent au cours du traitement par Seretide, les patients d'origine noire africaine ou afro-caribéenne doivent continuer leur traitement par Seretide tout en prenant rapidement avis auprès de leur médecin.
L'administration concomitante de kétoconazole par voie systémique augmente de manière significative l'exposition systémique au salmétérol, pouvant entraîner une augmentation du risque de survenue d'effets systémiques (par exemple prolongation de l'intervalle QTc et palpitations). Par conséquent, il convient d'éviter l'administration concomitante de kétoconazole ou d'autres inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A4, sauf si les bénéfices attendus l'emportent sur le risque potentiel de survenue d'effets systémiques du salmétérol (cf Interactions).
L'attention des sportifs sera attirée sur le fait que cette spécialité contient deux principes actifs pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopage.
Seretide suspension pour inhalation : le propionate de fluticasone et le salmétérol sont essentiellement absorbés par voie pulmonaire. L'utilisation d'une chambre d'inhalation associée à l'aérosol-doseur peut augmenter la dose de produit délivrée au poumon, pouvant ainsi augmenter le risque de survenue d'effets indésirables systémiques. Des données de cinétique en administration en dose unique ont mis en évidence une exposition systémique deux fois plus importante lorsque Seretide suspension pour inhalation est administré à l'aide de la chambre d'inhalation AeroChamber Plus^® par rapport à la chambre d'inhalation Volumatic^®.
Seretide Diskus : il contient jusqu'à 12,5 mg de lactose par dose. Cette quantité n'entraîne normalement pas de réaction chez les patients intolérants au lactose.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :
Les bêtabloquants, sélectifs ou non, doivent être évités chez les patients atteints d'asthme, sauf nécessité absolue.
L'administration concomitante d'autres bêta-adrénergiques peut potentialiser les effets bêta-2 mimétiques.

Propionate de fluticasone :: Dans les conditions normales d'emploi, les concentrations plasmatiques de propionate de fluticasone atteintes après administration par voie inhalée sont faibles du fait d'un effet de premier passage présystémique important (hépatique et intestinal) et d'une forte clairance plasmatique par une importante métabolisation médiée par le cytochrome P450 3A4. Par conséquent, le risque d'interactions cliniquement significatives avec le propionate de fluticasone semble faible.; Néanmoins, une étude d'interaction, chez des volontaires sains recevant du propionate de fluticasone par voie nasale a montré que le ritonavir (un inhibiteur très puissant du cytochrome P450 3A4), à la dose de 100 mg deux fois par jour, augmentait de plusieurs centaines de fois les concentrations plasmatiques de propionate de fluticasone, entraînant une diminution marquée des concentrations en cortisol plasmatique. Il n'y a pas de donnée documentant l'interaction avec le propionate de fluticasone administré par voie inhalée, mais une augmentation importante des concentrations plasmatiques est attendue ; des cas de syndrome de Cushing et d'inhibition de la fonction surrénalienne ont été rapportés. Il convient donc d'éviter l'administration concomitante de propionate de fluticasone et de ritonavir, à moins que le bénéfice ne l'emporte sur le risque accru d'effets systémiques de la corticothérapie.; Une étude de faible effectif menée chez des volontaires sains a montré que le kétoconazole (inhibiteur un peu moins puissant du cytochrome P450 3A4) augmentait de 150 % l'exposition systémique d'une dose de propionate de fluticasone par voie inhalée. La réduction du cortisol plasmatique était plus importante que celle observée après l'administration de propionate de fluticasone seul. Une augmentation de l'exposition systémique et du risque d'effets indésirables systémiques est attendue en cas d'administration concomitante d'autres inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A4 (ex : itraconazole). La prudence est recommandée et les traitements au long cours associant ce type de médicaments devront être évités dans la mesure du possible.

Salmétérol :

Inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A4 :
L'administration concomitante de kétoconazole (400 mg par voie orale une fois par jour) et de salmétérol (50 µg par voie inhalée deux fois par jour) chez 15 volontaires sains pendant 7 jours a entraîné une augmentation significative des concentrations plasmatiques de salmétérol (concentration maximale [Cmax] augmentée d'un facteur 1,4 et aire sous la courbe [ASC] augmentée d'un facteur 15). Cette observation suggère donc une augmentation du risque de survenue des effets systémiques du salmétérol, tels que prolongation de l'intervalle QT et palpitations, par rapport à l'administration de salmétérol ou de kétoconazole seuls (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). Il n'a pas été observé d'effet cliniquement significatif sur la pression artérielle, la fréquence cardiaque, la glycémie et la kaliémie. L'administration concomitante de kétoconazole n'a pas entraîné de prolongation de la demi-vie d'élimination du salmétérol ni son accumulation après administrations répétées.
Il convient d'éviter l'association de kétoconazole avec un traitement par le salmétérol, sauf si les bénéfices attendus l'emportent sur le risque potentiel de survenue d'effets systémiques du salmétérol. Un risque d'interaction du même ordre est attendu avec d'autres inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A4 (par exemple avec l'itraconazole, la télithromycine, le ritonavir).
Inhibiteurs modérés du cytochrome P450 3A4 :
L'administration concomitante d'érythromycine (500 mg par voie orale trois fois par jour) et de salmétérol (50 µg par voie inhalée deux fois par jour) chez 15 volontaires sains pendant 6 jours a entraîné une légère augmentation, mais non statistiquement significative, des concentrations plasmatiques du salmétérol (Cmax augmentée d'un facteur 1,4 et ASC augmentée d'un facteur 1,2). Aucun effet indésirable grave n'a été associé à l'administration concomitante avec l'érythromycine.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Grossesse :

En clinique, il n'existe pas de données suffisantes concernant l'utilisation du salmétérol et du propionate de fluticasone pendant la grossesse et l'allaitement pour évaluer un éventuel effet malformatif ou foetotoxique.

Les études de reproduction menées chez l'animal ont mis en évidence une foetotoxicité des bêta-2 mimétiques et des glucocorticoïdes (cf Sécurité préclinique).

L'utilisation de Seretide au cours de la grossesse ne devra être envisagée que si le bénéfice attendu pour la mère l'emporte sur tout risque éventuel pour le foetus.

Chez la femme enceinte, il conviendra de toujours rechercher la dose minimale efficace de propionate de fluticasone assurant un contrôle satisfaisant des symptômes de l'asthme.

Allaitement :

En clinique humaine, aucune donnée n'est disponible sur le passage dans le lait maternel.

Chez le rat, le salmétérol et le propionate de fluticasone sont éliminés dans le lait.

L'utilisation de Seretide au cours de l'allaitement ne devra être envisagée que si le bénéfice attendu pour la mère l'emporte sur tout risque éventuel pour l'enfant.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Il n'y a pas d'étude évaluant les effets de ce médicament sur l'aptitude à conduire les véhicules et à utiliser des machines.

EFFETS INDÉSIRABLES

Seretide contient du salmétérol et du propionate de fluticasone, dont les effets indésirables sont connus. Aucun effet indésirable nouveau n'est apparu lors de l'administration conjointe des deux principes actifs dans la même formulation.
Les effets secondaires associés au salmétérol et au propionate de fluticasone sont cités ci-dessous, listés par classe organique et par fréquence.
Les fréquences sont définies en : très fréquent (>= 1/10), fréquent (>= 1/100 et < 1/10), peu fréquent (>= 1/1000 et < 1/100) et très rare (< 1/10 000), y compris les cas isolés.
Les effets très fréquents, fréquents et peu fréquents ont été décrits dans les essais cliniques.
L'incidence correspondante dans le groupe placebo n'a pas été prise en considération.
Les effets indésirables « très rares » sont issus des notifications spontanées depuis la commercialisation.

Classe organique	Effets indésirables	Fréquence
Troubles cardiaques	Palpitations	Fréquent
	Tachycardie	Peu fréquent
	Arythmies cardiaques (y compris fibrillation auriculaire, tachycardie supraventriculaire et extrasystoles)	Très rare
Troubles du système nerveux	Maux de tête	Très fréquent⁽¹⁾
Troubles du système nerveux	Tremblements	Fréquent
Affections oculaires	Cataracte, glaucome	Très rare
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux	Rhinopharyngite	Très fréquent⁽²⁾ ⁽³⁾
	Gêne pharyngée	Fréquent
	Raucité de la voix/dysphonie	Fréquent
	Sinusite	Fréquent⁽¹⁾ ⁽³⁾
	Bronchospasme paradoxal	Très rare
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Contusions	Fréquent⁽¹⁾ ⁽³⁾
Troubles musculosquelettiques et systémiques	Crampes musculaires	Fréquent
	Fractures traumatiques	Fréquent⁽¹⁾ ⁽³⁾
	Arthralgies	Très rare
	Myalgies	Très rare
Troubles endocriniens	Syndrome de Cushing, tableau cushingoïde, inhibition de la fonction surrénalienne, ralentissement de la croissance chez l'enfant et l'adolescent, diminution de la densité minérale osseuse	Très rare
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Hypokaliémie	Fréquent⁽³⁾
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Hyperglycémie	Très rare
Infections et infestations	Candidose buccale et pharyngée	Fréquent
	Pneumonie	Fréquent⁽¹⁾ ⁽³⁾
	Bronchite	Fréquent⁽¹⁾ ⁽³⁾
Troubles du système immunitaire	Réactions d'hypersensibilité à type de réactions cutanées d'hypersensibilité	Peu fréquent
Troubles du système immunitaire	Réactions d'hypersensibilité à type d'angioedème (principalement oedème facial et oropharyngé), symptômes respiratoires (dyspnée et/ou bronchospasme), réactions anaphylactiques incluant le choc anaphylactique	Très rare
Troubles psychiatriques	Anxiété, troubles du sommeil et modifications du comportement incluant hyperactivité et irritabilité (notamment chez les enfants)	Très rare

⁽¹⁾ Rapportés fréquemment dans les groupes placebo.

⁽²⁾ Rapportés très fréquemment dans les groupes placebo.

⁽³⁾ Rapportés sur une période de 3 ans dans une étude dans la BPCO.

Effets indésirables associés au salmétérol :: Des effets secondaires liés aux propriétés pharmacodynamiques bêta-2 mimétiques du salmétérol, tels que tremblements, palpitations et maux de tête, ont été rapportés. Ils sont le plus souvent transitoires et diminuent avec la poursuite du traitement.

Effets indésirables associés au propionate de fluticasone :: Une raucité de la voix et une candidose (muguet) buccale et pharyngée peuvent survenir chez certains patients. Elles peuvent être réduites par le rinçage de la bouche à l'eau après utilisation de Seretide. Les candidoses symptomatiques peuvent être traitées par antifongiques locaux tout en continuant le traitement par Seretide ou Seretide Diskus.; Des pneumonies ont été rapportées dans des études menées chez des patients atteints de bronchopneumopathie chronique obstructive BPCO (cf Pharmacodynamie).; Les effets systémiques (syndrome de Cushing, un tableau cushingoïde), inhibition de la fonction surrénalienne, ralentissement de la croissance chez l'enfant et chez l'adolescent, diminution de la densité minérale osseuse, cataracte et glaucome, sont possibles (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).; Des hyperglycémies ont été très rarement rapportées (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).; Comme avec d'autres produits inhalés, un bronchospasme paradoxal peut survenir à la suite de l'inhalation (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

SURDOSAGE

Aucun surdosage n'a été décrit dans les essais cliniques menés avec Seretide. Néanmoins, les signes de surdosage sont connus pour chacun des principes actifs.
Les symptômes d'un surdosage en salmétérol sont des tremblements, des céphalées et une tachycardie. Les antidotes de choix sont les agents bêtabloquants cardiosélectifs, mais ceux-ci doivent être utilisés avec une grande prudence chez les patients ayant des antécédents de bronchospasme.
Si le traitement par Seretide doit être interrompu en raison d'une exposition excessive aux bêta-2 mimétiques, il sera remplacé par un corticoïde seul.
Si une hypokaliémie apparaît, elle devra être corrigée par un apport adapté de potassium.

Surdosage aigu :: L'administration de propionate de fluticasone à des doses supérieures à celles recommandées par voie inhalée peut entraîner une inhibition temporaire de la fonction surrénalienne. Il n'y a pas lieu d'adopter une mesure d'urgence car la fonction surrénalienne se rétablit en quelques jours, comme en témoignent les mesures du cortisol plasmatique.

Surdosage chronique (cf Mises en garde/Précautions d'emploi : risque d'inhibition surrénalienne) :: Une surveillance pourra alors être nécessaire. En cas de surdosage en propionate de fluticasone, le traitement par Seretide peut être poursuivi en ajustant la posologie aux doses suffisantes pour un contrôle optimal des symptômes de l'asthme.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : adrénergiques et autres médicaments pour les syndromes obstructifs des voies aériennes (code ATC : R03AK06).

Études cliniques conduites avec l'association propionate de fluticasone/salmétérol dans l'asthme :

Une étude de 12 mois (Gaining Optimal Asthma controL, GOAL), réalisée chez 3416 patients adultes et adolescents atteints d'asthme persistant, a comparé la tolérance et l'efficacité de Seretide à une corticothérapie inhalée seule (propionate de fluticasone) afin d'évaluer la possibilité d'atteindre les objectifs de la prise en charge de l'asthme.

La posologie du traitement était augmentée toutes les 12 semaines jusqu'à ce que le contrôle total^(b) ait été obtenu ou que la posologie la plus forte de l'étude ait été atteinte. GOAL a montré qu'il y avait plus de patients qui atteignaient le contrôle de l'asthme lorsqu'ils étaient traités par Seretide que lors d'un traitement par corticoïdes inhalés seuls, ce contrôle étant obtenu avec une moindre dose de corticoïdes.

Un « bon contrôle » de l'asthme a été obtenu plus rapidement chez les patients traités par Seretide que chez les patients traités par un corticoïde inhalé seul. Le temps nécessaire pour que 50 % des sujets inclus dans l'étude atteignent leur première semaine de « bon contrôle » a été de 16 jours pour les sujets traités par Seretide et de 37 jours pour ceux traités par corticostéroïdes inhalés (CSI). Dans le sous-groupe des patients asthmatiques non traités préalablement par des corticoïdes inhalés, ce temps était respectivement de 16 jours (Seretide) et de 23 jours (CSI).

Les résultats globaux de l'étude étaient les suivants :
Pourcentage de patients atteignant le « bon contrôle » (BC)^(a) et le « contrôle total » (CT)^(b) de l'asthme sur 12 mois
Traitement avant inclusion dans l'étude	FP^(f)/ salmétérol		FP^(f)
Traitement avant inclusion dans l'étude	BC	CT	BC	CT
Aucun CSI^(c) (ß-2 CDA^(d) seul)	78 %	50 %	70 %	40 %
CSI à faible dose (<= 500 µg de BDP^(e) ou équivalent par jour)	75 %	44 %	60 %	28 %
CSI à dose moyenne (> 500 - 1000 µg de BDP^(e) ou équivalent par jour)	62 %	29 %	47 %	16 %
Résultats globaux (quel que soit le traitement antérieur)	71 %	41 %	59 %	28 %

^(a) Bon contrôle de l'asthme : symptômes occasionnels ou utilisation occasionnelle d'un bronchodilatateur bêta-2 agoniste de courte durée d'action, ou fonction pulmonaire inférieure à 80 % des valeurs théoriques, sans réveil nocturne, ni exacerbation, ni effet indésirable entraînant une modification de traitement.

^(b) Contrôle total de l'asthme : pas de symptômes, pas d'utilisation d'un bronchodilatateur bêta-2 agoniste de courte durée d'action, fonction pulmonaire supérieure ou égale à 80 % des valeurs théoriques, sans réveil nocturne, ni exacerbation, ni effet indésirable entraînant une modification de traitement.

^(c) CSI : corticostéroïdes par voie inhalée.

^(d) ß-2 CDA : bêta-2 agoniste de courte durée d'action.

^(e) BDP : dipropionate de béclométasone.

^(f) FP : propionate de fluticasone.

Les résultats de cette étude suggèrent que Seretide Diskus 100 µg/50 µg/dose, deux fois par jour, peut être envisagé en initiation d'un traitement de fond chez des patients ayant un asthme persistant modéré chez qui il apparaît essentiel d'obtenir un contrôle rapide de l'asthme (cf Posologie et Mode d'administration).

Une étude en double aveugle, randomisée, en groupes parallèles, conduite chez 318 patients d'au moins 18 ans, atteints d'asthme persistant, a évalué la sécurité et la tolérance de l'administration de deux inhalations deux fois par jour (double dose) de Seretide pendant deux semaines. Cette étude a montré que le doublement de la dose de Seretide (quel que soit le dosage), sur une durée allant jusqu'à 14 jours, entraîne par rapport à l'administration d'une inhalation deux fois par jour, une légère augmentation des effets indésirables liés à l'activité bêtamimétique (tremblements : 1 patient [1 %] vs 0, palpitations : 6 [3 %] vs 1 [< 1 %], crampes musculaires : 6 [3 %] vs 1 [< 1 %]) et une incidence similaire des effets indésirables liés au corticoïde inhalé (candidose orale : 6 [6 %] vs 16 [8 %], raucité de la voix : 2 [2 %] vs 4 [2 %]). La faible augmentation des effets indésirables liés à l'activité bêtamimétique doit être prise en considération, s'il est envisagé de doubler la dose prescrite de Seretide chez des patients adultes qui nécessiteraient une augmentation de la corticothérapie inhalée pendant une courte période (jusqu'à 14 jours).

Études cliniques menées avec Seretide dans la BPCO :

TORCH est une étude qui avait pour objectif la comparaison du taux de mortalité globale sur 3 ans de traitement par Seretide Diskus 500 µg/50 µg/dose 2 fois par jour, par salmétérol Diskus 50 µg/dose 2 fois par jour, par propionate de fluticasone (FP) Diskus 500 µg/dose 2 fois par jour ou par placebo chez des patients atteints de BPCO. Les patients atteints de BPCO présentant à l'inclusion, un VEMS (prébronchodilatateur) < 60 % de la valeur théorique ont été randomisés pour recevoir les traitements médicamenteux en double aveugle. Pendant l'étude, les patients pouvaient utiliser leur traitement habituel de la BPCO à l'exception des autres corticoïdes inhalés, des bronchodilatateurs de longue durée d'action et des corticoïdes par voie systémique au long cours. La survie à 3 ans a été déterminée pour l'ensemble des patients, y compris ceux ayant arrêté le traitement en cours d'étude. Le critère de jugement principal était la réduction de la mortalité globale à 3 ans avec Seretide par rapport au placebo.

Mortalité globale à 3 ans	Placebo	Salmétérol 50µg	Propionate de fluticasone (FP) 500 µg	Seretide 500 µg/ 50 µg
Mortalité globale à 3 ans	n = 1524	n = 1521	n = 1534	n = 1533
Nombre de décès (%)	231 (15,2)	205 (13,5)	246 (16)	193 (12,6)
Risque relatif vs placebo (IC)	N/A	0,879 (0,73 ; 1,06)	1,060 (0,89 ; 1,27)	0,825 (0,68 ; 1,00)
valeur du « p »	N/A	0,180	0,525	0,052^*
Risque relatif Seretide 500 µg/50µg vs chacun des principes actifs [salmétérol ou FP] (IC)	N/A	0,932 (0,77 ; 1,13)	0,774 (0,64 ; 0,93)	N/A
valeur du « p »	N/A	0,481	0,007	N/A

^* p = statistiquement non significatif, valeur déterminée après ajustement prenant en compte les 2 analyses intermédiaires sur le critère principal d'efficacité. Analyse log-rank stratifiée en fonction du degré de tabagisme.

Il a été observé une tendance à une amélioration de la survie à 3 ans avec Seretide par rapport au placebo mais le seuil de significativité statistique (p <= 0,05) n'a pas été atteint.

Le pourcentage de patients décédés d'une cause liée à leur BPCO durant les 3 ans était de 6,0 % pour le placebo, 6,1 % pour le salmétérol, 6,9 % pour le propionate de fluticasone (FP) et 4,7 % pour Seretide.

Le taux annuel moyen d'exacerbations modérées à sévères était significativement diminué dans le groupe des sujets traités par Seretide comparé aux groupes des sujets traités par salmétérol, par propionate de fluticasone (FP) et ceux recevant un placebo (taux moyen dans le groupe Seretide : 0,85 par rapport à 0,97 dans le groupe salmétérol ; 0,93 dans le groupe FP et 1,13 dans le groupe placebo). La réduction des taux observés d'exacerbations modérées à sévères était de 25 % (IC 95 % [19 à 31 %], p < 0,001) par rapport au placebo, de 12 % par rapport au salmétérol (IC 95 % [5 à 19 %], p = 0,002) et de 9 % par rapport au propionate de fluticasone (FP) (IC 95 % [1 à 16 %], p = 0,024). Le taux d'exacerbations avec le salmétérol et le propionate de fluticasone était significativement diminué par rapport au placebo, respectivement de 15 % (IC 95 % [7 % à 22 %], p < 0,001) et de 18 % (IC 95 % [11 % à 24 %], p < 0,001).

La qualité de vie, mesurée à l'aide du Questionnaire respiratoire de l'hôpital St-George (SGRQ), a été améliorée dans chacun des groupes des traitements actifs comparativement au placebo. Dans le groupe de patients traités par Seretide, l'amélioration moyenne sur 3 ans était de - 3,1 unités (IC 95 % [- 4,1 à - 2,1], p < 0,001) par rapport au placebo, de - 2,2 unités (p < 0,001) par rapport au salmétérol et de - 1,2 unité par rapport à FP (p = 0,017). Une diminution de 4 unités est considérée comme cliniquement pertinente.

La probabilité estimée, dans l'étude sur 3 ans, de la survenue d'une pneumonie rapportée en tant qu'événement indésirable était de 12,3 % pour le placebo, 13,3 % pour le salmétérol, 18,3 % pour le propionate de fluticasone et 19,6 % pour Seretide (risque relatif pour Seretide vs placebo : 1,64 [IC 95 % (1,33 à 2,01), p < 0,001]). Il n'a pas été mis en évidence d'augmentation de la mortalité en relation avec la survenue de pneumonies. Le nombre de cas où la cause principale du décès a été attribuée à la survenue d'une pneumonie était de 7 pour le placebo, 9 pour le salmétérol, 13 pour le propionate de fluticasone et 8 pour Seretide. Aucune différence significative n'a été mise en évidence concernant le pourcentage d'apparition de fracture osseuse (placebo : 5,1 % ; salmétérol : 5,1 % ; FP : 5,4 % et Seretide : 6,3 %. Risque relatif pour Seretide vs placebo : 1,22 [IC 95 % (0,87 à 1,72), p = 0,248]).

Les études cliniques contrôlées contre placebo, d'une durée de 6 ou 12 mois, ont montré qu'une prise régulière de Seretide 500 microgrammes/50 microgrammes améliore la fonction respiratoire et réduit la dyspnée et la consommation des médicaments destinés au traitement des symptômes aigus.

Essai multicentrique dans l'asthme avec le salmétérol (« Salmeterol Multi-Center Asthma Research Trial » [Smart]) :

L'étude Smart était une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, en groupes parallèles, versus placebo, réalisée aux États-Unis sur 28 semaines. 13 176 patients ont reçu du salmétérol (50 µg deux fois par jour) et 13 179 patients ont reçu du placebo administré en plus de leur traitement antiasthmatique habituel. Pour être inclus dans l'étude, les patients devaient être âgés d'au moins 12 ans, être asthmatiques et avoir un traitement antiasthmatique en cours (à l'exclusion d'un traitement par bêta-2 agoniste de longue durée d'action). La corticothérapie inhalée n'était pas obligatoire pendant l'étude, la prise éventuelle de corticoïdes était néanmoins enregistrée à l'entrée dans l'étude. Le critère de jugement principal de l'étude Smart était un critère combiné associant le nombre de décès liés à une cause respiratoire et le nombre de détresses respiratoires mettant en jeu le pronostic vital.

Résultats de l'étude Smart sur le critère de jugement principal :
Groupes de patients	Critère principal : nb d'événements/nb de patients		Risque relatif (IC^(a) à 95 %)
Groupes de patients	Salmétérol	Placebo	Risque relatif (IC^(a) à 95 %)
Population globale incluse	50/13 176	36/13 179	1,40 (0,91 ; 2,14)
Patients utilisant des corticoïdes inhalés	23/6127	19/6138	1,21 (0,66 ; 2,23)
Patients n'utilisant pas de corticoïdes inhalés	27/7049	17/7041	1,60 (0,87 ; 2,93)
Sous-groupe des patients afro-américains	20/2366	5/2319	4,10 (1,54 ; 10,90)^(b)

^(a) Intervalle de confiance.

^(b) Statistiquement significatif à 95 %.

Autres résultats de l'étude Smart en fonction de la prise ou non de corticoïdes par voie inhalée à l'inclusion :
	Critères secondaires : nb d'événements/nb de patients		Risque relatif (IC^(a) à 95 %)
	Salmétérol	Placebo	Risque relatif (IC^(a) à 95 %)
Nombre de décès liés à une cause respiratoire
Patients utilisant des corticoïdes inhalés	10/6127	5/6138	2,01 (0,69 ; 5,86)
Patients n'utilisant pas de corticoïdes inhalés	14/7049	6/7041	2,28 (0,88 ; 5,94)
Critère combiné associant les épisodes d'asthme ayant entraîné le décès ou mettant en jeu le pronostic vital
Patients utilisant des corticoïdes inhalés	16/6127	13/6138	1,24 (0,60 ; 2,58)
Patients n'utilisant pas de corticoïdes inhalés	21/7049	9/7041	2,39 (1,10 ; 5,22)^(b)
Nombre de décès liés à l'asthme
Patients utilisant des corticoïdes inhalés	4/6127	3/6138	1,35 (0,30 ; 6,04)
Patients n'utilisant pas de corticoïdes inhalés	9/7049	0/7041

^(a) Intervalle de confiance.

^(b) Les résultats sont statistiquement significatifs à 95 %. Les critères secondaires dans le tableau ci-dessus ont atteint la significativité statistique dans l'ensemble de la population étudiée. Les critères secondaires de « décès ou menaces vitales toutes causes confondues », « décès toutes causes confondues » ou « hospitalisation toutes causes confondues » n'ont pas atteint la significativité statistique sur l'ensemble de la population étudiée.

^(c) Risque relatif n'ayant pu être calculé en raison de l'absence d'événement dans le groupe placebo.

Mécanisme d'action :

Seretide contient du salmétérol et du propionate de fluticasone qui possèdent des modes d'action différents :

Salmétérol :
Le salmétérol est un agoniste sélectif de longue durée d'action (12 h) des récepteurs bêta-2 adrénergiques. Il possède une longue chaîne latérale qui le lie à l'exo-site du récepteur.
Le salmétérol produit une bronchodilatation qui persiste pendant environ 12 h. Cette durée est supérieure à celle observée généralement avec les bêta-2 mimétiques de courte durée d'action administrés aux posologies usuelles.
Propionate de fluticasone :
Le propionate de fluticasone administré par voie inhalée aux doses préconisées exerce une activité glucocorticoïde entraînant un effet anti-inflammatoire local au niveau de la muqueuse bronchique.
En conséquence, les symptômes et les exacerbations d'asthme sont diminués alors que les effets systémiques sont limités comparativement à l'administration de corticoïdes par voie générale.

PHARMACOCINÉTIQUE

L'administration concomitante de salmétérol et de propionate de fluticasone par voie inhalée ne modifie pas les paramètres pharmacocinétiques de chacun des principes actifs administrés séparément. La pharmacocinétique de chaque constituant peut donc être considérée séparément.

Salmétérol :: Le salmétérol agissant localement au niveau pulmonaire, les taux plasmatiques ne sont pas corrélés à l'effet thérapeutique. De plus, peu de données sont disponibles sur la pharmacocinétique du salmétérol après administration par voie inhalée, car les concentrations plasmatiques observées aux doses thérapeutiques sont très faibles (au maximum 200 pg/ml), et difficilement mesurables.

Propionate de fluticasone :: La biodisponibilité absolue après administration d'une dose unique de propionate de fluticasone inhalé chez les volontaires sains varie approximativement entre 5 et 11 % de la dose nominale selon le dispositif d'inhalation utilisé. Une moindre exposition systémique au propionate de fluticasone a été observée chez les patients asthmatiques ou atteints de BPCO.; L'absorption est essentiellement pulmonaire. Elle est rapide dans un premier temps puis se poursuit plus lentement.; Le reste de la dose peut être dégluti mais ne contribue qu'en faible partie à l'exposition systémique du fait d'une faible solubilité aqueuse et d'un important métabolisme de premier passage. La biodisponibilité orale est ainsi inférieure à 1 %. L'exposition systémique augmente de façon linéaire avec l'augmentation de la dose inhalée.; L'élimination du propionate de fluticasone est caractérisée par une forte clairance plasmatique (1150 ml/min), un important volume de distribution à l'état d'équilibre (environ 300 litres) et une demi-vie terminale d'environ 8 heures.; La liaison aux protéines plasmatiques est de 91 %.; Le propionate de fluticasone est éliminé très rapidement de la circulation systémique. Le produit est essentiellement métabolisé en un dérivé acide carboxylique inactif, par l'isoenzyme CYP3A4 du cytochrome P450. D'autres métabolites non identifiés sont également retrouvés dans les fèces.; La clairance rénale du propionate de fluticasone est négligeable. Moins de 5 % de la dose est excrétée dans les urines, principalement sous forme de métabolites. La majorité de la dose est éliminée dans les fèces sous forme de métabolites et sous forme inchangée.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Les résultats des études de sécurité menées chez l'animal avec chacun des principes actifs ont révélé des effets en relation avec une exacerbation de l'activité pharmacodynamique de chacun des produits.

Au cours des études de reproduction menées chez l'animal, des malformations ont été observées après administration de glucocorticoïdes (fentes palatines, malformations osseuses). Cependant, ces résultats expérimentaux observés chez l'animal ne semblent pas prédictifs d'un effet malformatif chez l'homme aux doses recommandées.

Les études menées chez l'animal avec le xinafoate de salmétérol ont montré une toxicité embryofoetale seulement après exposition à de fortes doses.

Après administration concomitante des deux principes actifs, il a été observé, chez des rats recevant des doses de glucocorticoïdes connues pour induire des anomalies, une augmentation de la fréquence d'apparition de transposition de l'artère ombilicale et d'ossifications incomplètes au niveau de l'occipital.

Seretide suspension pour inhalation :: L'expérimentation animale, menée en administration quotidienne pendant 2 ans, n'a pas mis en évidence d'effet toxique du gaz propulseur, le norflurane, lorsqu'il était administré à des doses nettement supérieures à celles qui peuvent être utilisées en thérapeutique.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Seretide suspension pour inhalation :

Durée de conservation :: 2 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C

La cartouche contient un liquide pressurisé.

La cartouche ne doit pas être percée, ni cassée ou brûlée même si celle-ci semble vide. Comme pour la plupart des produits en flacon pressurisé, l'effet thérapeutique peut être diminué quand la cartouche est froide.

Seretide Diskus :

Durée de conservation :: 18 mois.

A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Seretide Diskus :: Le Diskus libère une poudre qui est inhalée dans le poumon.; Sur le Diskus, un compteur de doses indique le nombre de prises restantes.; Pour des informations détaillées, consulter la notice patient.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

AMM	3400935658661 (2001, RCP rév 21.04.2010) 50 µg/25 µg/dose × 120 doses.
	3400935658722 (2001, RCP rév 21.04.2010) 125 µg/25 µg/dose × 120 doses.
	3400935658890 (2001, RCP rév 21.04.2010) 250 µg/25 µg/dose × 120 doses.
	3400935459350 (2000, RCP rév 19.02.2010) 100 µg/50 µg/dose × 60 doses.
	3400935459299 (2000, RCP rév 19.02.2010) 100 µg/50 µg/dose × 28 doses.
	3400935459701 (2000, RCP rév 19.02.2010) 250 µg/50 µg/dose × 60 doses.
	3400935459640 (2000, RCP rév 19.02.2010) 250 µg/50 µg/dose × 28 doses.
	3400935473547 (2000, RCP rév 19.02.2010) 500 µg/50 µg/dose × 60 doses.
	3400935473486 (2000, RCP rév 19.02.2010) 500 µg/50 µg/dose × 28 doses.


Prix :	42.28 euros (flacon à 50 µg/25 µg/dose).
	51.48 euros (flacon à 125 µg/25 µg/dose).
	69.88 euros (flacon à 250 µg/25 µg/dose).
	42.28 euros (60 doses à 100 µg/50 µg).
	48.74 euros (60 doses à 250 µg/50 µg).
	64.80 euros (60 doses à 500 µg/50 µg).
Seretide et Seretide Diskus (tous dosages) : Remb Séc soc à 65 % dans l'indication « Traitement continu de l'asthme ». Seretide Diskus 500 µg/50 µg/dose : Dans l'indication « Traitement symptomatique de la BPCO » : Remb Séc soc à 65 % chez les patients dont le VEMS est inférieur à 50 % de la valeur théorique. Non remboursable à la date du 30.06.10 chez les patients dont le VEMS est compris entre 50 % et 60 % de la valeur théorique (demande d'admission à l'étude).
Collect.
Modèles hospitaliers : Collect.

Laboratoire GlaxoSmithKline
100, route de Versailles. 78163 Marly-le-Roi cdx
Tél : 01 39 17 80 00
Info médic :
Tél : 01 39 17 84 44. Fax : 01 39 17 84 45
Pharmacovigilance : Tél : 01 39 17 80 16

Liste Des Sections Les Plus Importantes :