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NEXAVAR®

sorafénib

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé pelliculé à 200 mg (rond ; biconvexe ; marqué de la croix Bayer sur une face et de « 200 » sur l'autre face ; rouge) : Boîte de 112 (4 × 28), sous plaquettes thermoformées.

COMPOSITION

	p cp
Sorafénib (DCI) tosylate exprimé en sorafénib	200 mg

Excipients : Noyau : croscarmellose sodique, cellulose microcristalline, hypromellose, laurylsulfate de sodium, stéarate de magnésium. Pelliculage : hypromellose, macrogol (3350), dioxyde de titane (E 171), oxyde de fer rouge (E 172).

INDICATIONS

Carcinome hépatocellulaire :: Nexavar est indiqué dans le traitement du carcinome hépatocellulaire (cf Pharmacodynamie).

Carcinome rénal :: Nexavar est indiqué dans le traitement du carcinome rénal avancé après échec d'un traitement préalable à base d'interféron alfa ou d'interleukine 2 ou chez des patients pour lesquels ces traitements sont considérés comme inadaptés.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Le traitement par Nexavar doit être suivi par un médecin expérimenté dans l'utilisation des thérapies anticancéreuses.
Posologie :

La dose de Nexavar recommandée chez l'adulte est de 400 mg (2 comprimés de 200 mg) deux fois par jour (soit une dose totale journalière de 800 mg). Il est recommandé d'administrer le sorafénib en dehors des repas ou avec un repas pauvre ou modérément riche en graisses. Si le patient a l'intention de prendre un repas riche en graisses, les comprimés de sorafénib doivent être pris au moins 1 heure avant ou 2 heures après le repas. Les comprimés doivent être avalés avec un verre d'eau.

Le traitement doit être poursuivi tant qu'un bénéfice clinique est observé ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable.

Coût du traitement journalier : 133,69 euro(s).

Adaptations posologiques :: Une interruption temporaire ou une diminution de la posologie de Nexavar peut s'avérer nécessaire en cas de suspicion d'effets indésirables liés au médicament. Si une diminution de la dose s'avère nécessaire, la posologie de Nexavar sera ramenée à 2 comprimés de 200 mg une fois par jour (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Population pédiatrique :: La tolérance et l'efficacité de Nexavar chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été étudiées. Aucune donnée n'est disponible.

Sujet âgé :: Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les sujets âgés (patients de plus de 65 ans).

Insuffisant rénal :: Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère. Aucune donnée n'est disponible chez les patients nécessitant une dialyse (cf Pharmacocinétique).; Une surveillance de l'équilibre hydroélectrolytique est recommandée chez les patients présentant un risque de dysfonction rénale.

Insuffisant hépatique :: Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (Child-Pugh A ou B). Aucune donnée n'est disponible chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) : cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Pharmacocinétique.

Mode d'administration :

Voie orale.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Toxicités dermatologiques :: Les effets indésirables le plus fréquemment observés sous Nexavar sont les syndromes main-pied (érythrodysesthésie palmoplantaire) et les éruptions (rash). Ceux-ci sont habituellement de grade 1 et 2 selon les critères communs de toxicité (CTC) et apparaissent généralement au cours des 6 premières semaines de traitement par Nexavar. La prise en charge des toxicités cutanées peut comprendre des traitements par voie topique permettant de soulager les symptômes, une interruption temporaire du traitement et/ou une modification de la dose de Nexavar, ou, dans les cas sévères ou persistants, un arrêt définitif du traitement (cf Effets indésirables).

Hypertension artérielle :: Une augmentation de l'incidence de l'hypertension artérielle a été observée chez des patients traités par Nexavar. En général, cette hypertension était d'intensité légère à modérée, survenait en début de traitement et répondait à un traitement par des antihypertenseurs standards. Il conviendra de surveiller régulièrement la pression artérielle et de la traiter, le cas échéant, conformément aux pratiques médicales habituelles. En cas d'hypertension sévère ou persistante, ou de crise hypertensive malgré l'instauration d'un traitement antihypertenseur, un arrêt définitif du traitement par Nexavar doit être envisagé (cf Effets indésirables).

Hémorragie :: Une augmentation du risque hémorragique peut survenir suite à l'administration de Nexavar. Si un événement hémorragique nécessite une intervention médicale, un arrêt définitif du traitement par Nexavar doit être envisagé (cf Effets indésirables).

Ischémie cardiaque et/ou infarctus du myocarde :: Dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo (cf Pharmacodynamie : Étude 1), l'incidence des événements de type ischémie cardiaque/infarctus du myocarde apparaissant sous traitement a été supérieure dans le groupe Nexavar (2,9 %) comparativement au groupe placebo (0,4 %). Dans l'étude 3 (cf Pharmacodynamie), l'incidence des événements de type ischémie cardiaque/infarctus du myocarde reliés au traitement a été de 2,7 % dans le groupe Nexavar comparativement à 1,3 % dans le groupe placebo. Les patients ayant une maladie coronarienne instable ou ayant eu récemment un infarctus du myocarde ont été exclus de ces études. Un arrêt temporaire ou définitif du traitement par Nexavar doit être envisagé chez les patients développant une ischémie cardiaque et/ou un infarctus du myocarde (cf Effets indésirables).

Allongement de l'espace QT :: Il a été montré que Nexavar allongeait l'espace QT/QTc (cf Pharmacodynamie), ce qui est susceptible d'augmenter le risque d'arythmie ventriculaire. Il convient d'utiliser le sorafénib avec prudence chez les patients présentant ou susceptibles de développer un allongement de l'espace QTc, tels que les patients présentant un syndrome du QT long congénital, les patients traités par de fortes doses d'anthracycline, les patients traités par certains antiarythmiques ou d'autres médicaments qui allongent l'espace QT ainsi que les patients présentant des troubles du bilan électrolytique tels qu'une hypokaliémie, une hypocalcémie ou une hypomagnésémie. Lors de l'utilisation de Nexavar chez ces patients, une surveillance régulière de l'électrocardiogramme et du bilan électrolytique (magnésium, potassium, calcium) doit être envisagée.

Perforation gastro-intestinale :: La perforation gastro-intestinale est un événement peu fréquent qui a été décrit chez moins de 1 % des patients sous sorafénib. Dans certains cas, ces perforations n'étaient pas associées à des tumeurs intra-abdominales décelables. Le traitement par sorafénib doit être interrompu (cf Effets indésirables).

Insuffisance hépatique :: Aucune donnée n'est disponible chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C). Le sorafénib étant essentiellement éliminé par voie hépatique, l'exposition au sorafénib pourrait être augmentée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (cf Posologie et Mode d'administration, Pharmacocinétique).

Administration concomitante de warfarine :: Des saignements peu fréquents ou des élévations de l'INR (International Normalized Ratio) ont été décrits chez certains patients prenant de la warfarine alors qu'ils recevaient un traitement par Nexavar. Les patients prenant simultanément de la warfarine ou de la phenprocoumone doivent être surveillés régulièrement afin de détecter une modification du taux de prothrombine, de l'INR ou l'apparition d'épisodes hémorragiques (cf Interactions, Effets indésirables).

Complications de la cicatrisation des plaies :: Aucune étude spécifique concernant l'effet du sorafénib sur la cicatrisation des plaies n'a été effectuée. Chez les patients devant subir une intervention chirurgicale majeure, une interruption temporaire du sorafénib est recommandée à titre préventif. Il existe peu de données cliniques concernant le meilleur moment de réinstauration du traitement après une intervention chirurgicale majeure. Par conséquent, la décision de reprendre le traitement par le sorafénib après une intervention chirurgicale majeure doit reposer sur le constat clinique d'une cicatrisation appropriée des plaies.

Sujet âgé :: L'expérience relative à l'utilisation de Nexavar chez les patients âgés est limitée. Des cas d'insuffisance rénale ont été rapportés. Une surveillance de la fonction rénale doit être envisagée.

Carcinome rénal avancé (CR) :: Les patients à haut risque (selon la classification de groupe de pronostic du MSKCC [Memorial Sloan Kettering Cancer Center]) : ces patients n'ont pas été inclus dans l'étude clinique de phase III dans le carcinome rénal (cf Pharmacodynamie : Étude 1) ; et le bénéfice/risque d'un traitement par sorafénib n'a donc pas été évalué chez ces patients.

Interactions médicamenteuses :: La prudence est recommandée lors de l'administration de Nexavar avec des substances principalement métabolisées/éliminées par la voie UGT1A1 (par exemple l'irinotécan) ou la voie UGT1A9 (cf Interactions).; La prudence est recommandée lors de l'administration de sorafénib avec le docétaxel (cf Interactions).; L'administration concomitante de néomycine ou d'autres antibiotiques à l'origine de perturbations de la flore gastro-intestinale saprophyte peut conduire à une diminution de la biodisponibilité du sorafénib (cf Interactions). Le risque de diminution des concentrations plasmatiques du sorafénib doit être pris en compte avant de commencer un traitement avec des antibiotiques.; Une étude contrôlée randomisée comparant l'efficacité et la tolérance de l'association carboplatine, paclitaxel et sorafénib versus carboplatine, paclitaxel et placebo chez des patients en première ligne de traitement chimiothérapique d'un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) de stade IIIB-IV n'ayant jamais reçu de chimiothérapie a été arrêté prématurément, lorsque le comité de surveillance indépendant a conclu que l'objectif principal d'amélioration de la survie globale ne serait pas atteint. Les effets indésirables rapportés dans cette étude étaient globalement concordants avec ceux précédemment rapportés. Cependant, la sous-population de patients présentant un carcinome du poumon de type épidermoïde a montré un taux de mortalité plus élevé dans le bras associant carboplatine, paclitaxel et sorafénib par rapport au bras associant carboplatine, paclitaxel et placebo (HR 1,81, IC 95 % : 1,19-2,74). Aucune cause objective n'a été identifiée pour expliquer ces résultats.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :

Inducteurs enzymatiques :: L'administration de rifampicine pendant 5 jours précédant l'administration d'une dose unique de sorafénib a induit une réduction moyenne de 37 % de l'AUC du sorafénib. D'autres inducteurs du CYP3A4 et/ou de la glucuroconjugaison (par exemple, Hypericum perforatum, également connu sous le nom millepertuis, la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital et la dexaméthasone) peuvent également augmenter le métabolisme du sorafénib et ainsi diminuer ses concentrations.

Inhibiteurs du CYP3A4 :: Le kétoconazole, un puissant inhibiteur du CYP3A4, administré une fois par jour pendant 7 jours chez des volontaires sains de sexe masculin, n'a pas modifié l'AUC moyenne obtenue après une dose unique de 50 mg de sorafénib. Ces données suggèrent que les interactions pharmacocinétiques cliniques entre le sorafénib et les inhibiteurs du CYP3A4 sont improbables.

Substrats du CYP2B6, CYP2C8 and CYP2C9 :: Le sorafénib inhibe in vitro les CYP2B6, CYP2C8 et CYP2C9 de façon équivalente. Toutefois, des études cliniques de pharmacocinétique ont montré que l'administration concomitante de sorafénib 400 mg deux fois par jour et de cyclophosphamide (un substrat du CYP 2B6), ou de paclitaxel (un substrat du CYP2C8), n'a pas conduit à une inhibition cliniquement significative. Ces données suggèrent que le sorafénib administré à la dose recommandée de 400 mg deux fois par jour ne constitue pas un inhibiteur in vivo du CYP2B6 ou du CYP2C8.; En outre, un traitement concomitant par le sorafénib et la warfarine, un substrat du CYP2C9, n'a pas entraîné de modification des valeurs moyennes de l'INR et du taux de prothrombine par rapport au traitement placebo. Ainsi, on peut donc considérer que le risque d'inhibition du CYP2C9 par le sorafénib est faible. Cependant, il convient de surveiller régulièrement l'INR des patients traités par la warfarine ou la phenprocoumone (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Substrats des CYP3A4, CYP2D6 et CYP2C19 :: L'administration concomitante de sorafénib et de midazolam, dextrométhorphane ou d'oméprazole, qui sont respectivement des substrats des cytochromes CYP3A4, CYP2D6 et CYP2C19, n'a pas modifié l'exposition à ces produits. Ceci indique que le sorafénib n'est ni un inhibiteur ni un inducteur de ces isoenzymes du cytochrome P450. Ainsi, les interactions pharmacocinétiques cliniques du sorafénib avec les substrats de ces enzymes sont, elles, improbables.

Substrats de l'UGT1A1 et de l'UGT1A9 :: Le sorafénib inhibe in vitro la glucuroconjugaison catalysée par les isoenzymes UGT1A1 et UGT1A9. La signification clinique de cette observation n'est pas connue (cf ci-dessous et cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Études in vitro de l'induction enzymatique du CYP :: Les activités du CYP1A2 et du CYP3A4 n'ont pas été modifiées après traitement de cultures d'hépatocytes humains par le sorafénib, indiquant qu'il est improbable que le sorafénib soit un inducteur enzymatique du CYP1A2 et du CYP3A4.

Substrats de la P-gp :: Le sorafénib inhibe in vitro la protéine de transport p-glycoprotéine (P-gp). Une augmentation des concentrations plasmatiques des substrats de la P-gp tels que la digoxine ne peut être exclue lors d'un traitement concomitant avec le sorafénib.

Association avec d'autres agents anticancéreux :

Dans des études cliniques, Nexavar a été administré avec différents agents anticancéreux à leurs posologies habituelles, notamment gemcitabine, oxaliplatine, paclitaxel, carboplatine, capécitabine, doxorubicine, irinotécan, docétaxel et cyclophosphamide. Le sorafénib n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la gemcitabine, de l'oxaliplatine ou du cyclophosphamide.

Paclitaxel/Carboplatine :
L'administration de paclitaxel (225 mg/m²) et de carboplatine (AUC = 6) avec le sorafénib (<= 400 mg deux fois par jour), avec un arrêt du sorafénib de trois jours autour de l'administration (deux jours avant et le jour de l'administration du paclitaxel/carboplatine) n'a pas eu d'effet significatif sur les résultats pharmacocinétiques du paclitaxel.
L'administration concomitante de paclitaxel (225 mg/m², une fois toutes les 3 semaines) et de carboplatine (AUC = 6) avec le sorafénib (400 mg, deux fois par jour, sans arrêt du sorafénib) a conduit à une augmentation de l'exposition respectivement de 47 % au sorafénib, de 29 % au paclitaxel et de 50 % au 6-OH paclitaxel. Les résultats pharmacocinétiques du carboplatine n'ont pas été affectés.
Ces données indiquent qu'un ajustement de la dose n'est pas nécessaire lors de l'administration concomitante de paclitaxel et de carboplatine avec le sorafénib lorsque celui-ci est arrêté pendant trois jours (deux jours précédant l'administration du paclitaxel/carboplatine et le jour de l'administration).
La signification clinique de l'augmentation des expositions au sorafénib et au paclitaxel lors de l'administration concomitante de sorafénib sans un arrêt du sorafénib n'est pas connue.
Capécitabine :
L'administration concomitante de capécitabine (750-1050 mg/m², deux fois par jour, du 1^er au 14^e jour d'un cycle de 21 jours) avec le sorafénib (200 ou 400 mg deux fois par jour, administration continue sans interruption) n'a pas entraîné de changement significatif de l'exposition au sorafénib mais une augmentation de l'exposition de 15-50 % au capécitabine et de 0-52 % au 5-FU. La signification clinique de ces faibles à modestes augmentations de l'exposition au capécitabine et au 5-FU lors de l'administration concomitante avec le sorafénib n'est pas connue.
Doxorubicine/Irinotécan :
L'administration concomitante de Nexavar a entraîné une augmentation de 21 % de l'AUC de la doxorubicine. Lors d'une administration simultanée avec l'irinotécan, dont le métabolite actif, le SN-38, est ensuite métabolisé par la voie de l'enzyme UGT1A1, il a été observé une augmentation de 67 à 120 % de l'AUC du SN-38 et une augmentation de 26 à 42 % de l'AUC de l'irinotécan. La signification clinique de ces résultats n'est pas connue (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
Docétaxel :
Le docétaxel (75 ou 100 mg/m² administré une fois tous les 21 jours) administré avec le sorafénib (200 mg ou 400 mg 2 fois par jours administré du 2^e au 19^e jour d'un cycle de 21 jours avec un arrêt de trois jours autour de l'administration du docétaxel) a induit une augmentation de 36 à 80 % de l'AUC et de 16 à 32 % de la Cmax du docétaxel. La prudence est recommandée lors de l'administration de sorafénib avec le docétaxel (cf Interactions).

Association avec d'autres agents :

Néomycine :
L'administration concomitante de néomycine, un agent antimicrobien non systémique utilisé pour éradiquer la flore gastro-intestinale, interfère avec le cycle entérohépatique du sorafénib (cf Pharmacocinétique : Métabolisme et élimination) conduisant à une diminution de l'exposition au sorafénib. Chez des volontaires sains traités avec la néomycine pendant 5 jours, l'exposition moyenne au sorafénib a été diminuée de 54 %. Les effets d'autres antibiotiques n'ont pas été étudiés mais dépendront probablement de leur capacité à interférer avec les micro-organismes à activité glucuronidase.

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Les résultats issus des études réalisées chez l'animal indiquent en outre que le sorafénib peut altérer la fertilité des mâles et des femelles (cf Sécurité préclinique).
Il n'y a pas de donnée sur l'utilisation du sorafénib chez la femme enceinte. Des études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction incluant des malformations (cf Sécurité préclinique). Chez le rat, il a été montré que le sorafénib et ses métabolites traversaient la barrière placentaire et des effets nocifs peuvent être attendus sur le foetus. Nexavar ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue, et seulement après avoir attentivement évalué les besoins de la mère et les risques encourus par le foetus.
Les femmes susceptibles de procréer doivent utiliser une méthode efficace de contraception au cours du traitement.
Aucune donnée n'est disponible chez l'être humain sur le passage du sorafénib dans le lait maternel. Chez l'animal, le sorafénib et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait. Le sorafénib étant susceptible d'avoir des effets nocifs sur la croissance et le développement de l'enfant (cf Sécurité préclinique), les femmes ne doivent pas allaiter au cours du traitement par le sorafénib.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Aucune donnée ne semble montrer que le sorafénib puisse avoir ce type d'effet.

EFFETS INDÉSIRABLES

Les effets indésirables les plus fréquents étaient diarrhée, rash, alopécie et syndrome main-pied (correspondant au syndrome d'érythrodysesthésie palmoplantaire selon la terminologie MedDRA).

Tableau 1 : Effets indésirables rapportés chez au moins 5 % des patients dans l'un ou l'autre des groupes de traitement - Étude 11213 dans le carcinome rénal (cf Pharmacodynamie : Étude 1) :
Classes de systèmes d'organes	Nexavar N = 451			Placebo N = 451
Terme préféré dans la terminologie MedDRA	Tous grades (%)	Grade 3 (%)	Grade 4 (%)	Tous grades (%)	Grade 3 (%)	Grade 4 (%)
Troubles du métabolisme et de la nutrition :
Anorexie	9	< 1	0	5	< 1	0
Affections du système nerveux :
Céphalées	6	0	0	3	0	0
Affections vasculaires :
Hypertension artérielle	12	2	< 1	1	< 1	0
Rougeur du visage	6	0	0	2	0	0
Affections gastro-intestinales :
Diarrhée	38	2	0	9	< 1	0
Nausées	16	< 1	0	12	< 1	0
Vomissements	10	< 1	0	6	< 1	0
Constipation	6	0	0	3	0	0
Affections de la peau et des tissus sous-cutanés :
Rash	28	< 1	0	9	< 1	0
Alopécie	25	< 1	0	3	0	0
Syndrome main-pied^*	19	4	0	3	0	0
Prurit	17	< 1	0	4	0	0
Érythème	15	0	0	4	0	0
Sécheresse cutanée	11	0	0	2	0	0
Desquamation	7	< 1	0	2	0	0
Affections musculosquelettiques et systémiques :
Arthralgie	6	< 1	0	3	0	0
Douleur des extrémités	6	< 1	0	2	0	0
Manifestations générales et anomalies au site d'administration :
Fatigue	15	2	0	11	< 1	0
Asthénie	9	< 1	0	4	< 1	0

^* Le syndrome main-pied correspond au syndrome d'érythrodysesthésie palmoplantaire dans MedDRA.

Tableau 2 : Effets indésirables rapportés chez au moins 5 % des patients dans l'un ou l'autre des groupes de traitement - Étude 100554 dans le carcinome hépatocellulaire (cf Pharmacodynamie : Étude 3) :
Classes de systèmes d'organes	Nexavar N = 297			Placebo N = 302
Terme préféré dans la terminologie MedDRA	Tous grades (%)	Grade 3 (%)	Grade 4 (%)	Tous grades (%)	Grade 3 (%)	Grade 4 (%)
Troubles du métabolisme et de la nutrition :
Anorexie	11	< 1	0	3	< 1	0
Affections gastro-intestinales :
Diarrhée	39	8	0	11	2	0
Nausées	11	< 1	0	8	1	0
Douleurs abdominales	7	2	0	3	< 1	0
Vomissements	5	1	0	3	< 1	0
Affections de la peau et des tissus sous-cutanés :
Syndrome main-pied^*	18	7	0	2	0	0
Alopécie	14	0	0	2	0	0
Rash	11	< 1	0	8	0	0
Prurit	8	0	0	7	< 1	0
Sécheresse cutanée	8	0	0	4	0	0
Manifestations générales et anomalies au site d'administration :
Fatigue	17	2	< 1	13	3	< 1
Asthénie	6	1	< 1	2	< 1	0
Investigations :
Perte de poids	9	2	0	< 1	0	0
Affections respiratoires, thoraciques, médiastinales :
Enrouement	5	0	0	< 1	0	0

^* Le syndrome main-pied correspond au syndrome d'érythrodysesthésie palmoplantaire dans MedDRA.
Les effets indésirables rapportés au cours des études cliniques ou lors de l'utilisation depuis la commercialisation de Nexavar sont décrits dans le tableau 3 ci-dessous par classes de systèmes d'organes (dictionnaire MedDRA) et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (>= 1/10) ; fréquent (>= 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (>= 1/1000, < 1/100) ; rare (>= 1/10 000, < 1/1000) ; non déterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 3 : Ensemble des effets indésirables rapportés chez des patients au cours des études cliniques ou lors de l'utilisation depuis la commercialisation de Nexavar :
Classe de systèmes d'organes
Fréquence	Effets indésirables
Infections et infestations :
Peu fréquent	Folliculite, infection
Affections hématologiques et du système lymphatique :
Très fréquent	Lymphopénie
Fréquent	Leucopénie, neutropénie, anémie, thrombopénie
Affections du système immunitaire :
Peu fréquent	Réactions d'hypersensibilité (y compris réactions cutanées et urticaire)
Non déterminée	OEdème de Quincke
Troubles endocriniens :
Peu fréquent	Hypothyroïdie, hyperthyroïdie
Troubles du métabolisme et de la nutrition :
Très fréquent	Hypophosphatémie
Fréquent	Anorexie
Peu fréquent	Hyponatrémie, déshydratation
Affections psychiatriques :
Fréquent	Dépression
Affections du système nerveux :
Fréquent	Neuropathie sensitive périphérique
Peu fréquent	Leucoencéphalopathie postérieure réversible^*
Affections de l'oreille et du labyrinthe :
Fréquent	Acouphènes
Affections cardiaques :
Fréquent	Insuffisance cardiaque congestive^*
Peu fréquent	Ischémie myocardique et infarctus du myocarde^*
Rare	Allongement de l'espace QT
Affections vasculaires :
Très fréquent	Hémorragie (y compris gastro-intestinale^, des voies respiratoires^ et hémorragie cérébrale^*), hypertension artérielle
Peu fréquent	Crise hypertensive^*
Affections respiratoires, thoraciques, médiastinales :
Fréquent	Enrouement
Peu fréquent	Rhinorrhée, pneumopathie interstitielle (pneumopathie, pneumopathie post-radique, détresse respiratoire aiguë, etc.)
Affections gastro-intestinales :
Très fréquent	Diarrhée, nausée, vomissements
Fréquent	Constipation, stomatite (y compris sécheresse buccale et glossodynie), dyspepsie, dysphagie
Peu fréquent	Reflux gastro-oesophagien, pancréatite, gastrite, perforations gastro-intestinales^*
Affections hépatobiliaires :
Peu fréquent	Augmentation de la bilirubine et ictère, cholécystite, cholangite
Non déterminée	Hépatite médicamenteuse^***
Affections de la peau et des tissus sous-cutanés :
Très fréquent	Rash, alopécie, syndrome main-pied^**, érythème, prurit
Fréquent	Sécheresse cutanée, dermatite exfoliative, acné, desquamation cutanée
Peu fréquent	Eczéma, érythème polymorphe, kérato-acanthome/carcinome épidermoïde cutané, syndrome de Stevens-Johnson
Non déterminée	Dermatite radio-induite
Affections musculosquelettiques et systémiques :
Fréquent	Arthralgie, myalgie
Troubles rénaux et urinaires :
Fréquent	Insuffisance rénale
Affections des organes de la reproduction et du sein :
Fréquent	Dysfonction érectile
Peu fréquent	Gynécomastie
Manifestations générales et anomalies au site d'administration :
Très fréquent	Fatigue, douleur (y compris buccale, abdominale, osseuse, d'origine tumorale, et céphalée)
Fréquent	Asthénie, fièvre, syndrome pseudogrippal
Investigations :
Très fréquent	Élévation de l'amylasémie et de la lipasémie
Fréquent	Perte de poids, élévation transitoire des transaminases
Peu fréquent	Élévation transitoire des phosphatases alcalines, INR anormal, taux de prothrombine anormal

^* Effets indésirables fatals ou pouvant menacer le pronostic vital.

^** Le syndrome main-pied correspond au syndrome d'érythrodysesthésie palmoplantaire dans MedDRA.

^*** Des cas fatals ou menaçant le pronostic vital ont été observés.

Informations supplémentaires sur certains effets indésirables :: Insuffisance cardiaque congestive :; Au cours des essais cliniques menés par le laboratoire, l'insuffisance cardiaque congestive a été rapportée comme un effet indésirable chez 1,9 % des patients traités par le sorafénib (N = 2276). Lors de l'étude 11213 (carcinome rénal), des effets indésirables compatibles avec une insuffisance cardiaque congestive ont été observés chez 1,7 % des patients sous sorafénib et chez 0,7 % des patients sous placebo. Dans l'étude 100554 (carcinome hépatocellulaire - HCC), 0,99 % des patients sous sorafénib et 1,1 % des patients sous placebo ont présenté ces effets indésirables.

Anomalies biologiques :: Des élévations de la lipasémie et de l'amylasémie ont été très fréquemment rapportées. Des élévations de la lipasémie de grade 3 ou 4 selon le CTC (critères communs de toxicité) sont survenues chez 11 % et 9 % des patients dans le groupe traité par Nexavar respectivement dans l'étude 1 (carcinome rénal) et l'étude 3 (carcinome hépatocellulaire), contre 7 % et 9 % chez les patients du groupe placebo. Des élévations de l'amylasémie de CTC grade 3 ou 4 ont été rapportées chez 1 % et 2 % des patients du groupe Nexavar respectivement dans l'étude 1 et l'étude 3, contre 3 % chez les patients de chaque groupe placebo. Des cas de pancréatite clinique ont été rapportés chez 2 des 451 patients traités par Nexavar (CTC grade 4) dans l'étude 1, chez 1 des 297 patients traités par Nexavar dans l'étude 3 (CTC grade 2), et chez 1 des 451 patients du groupe placebo (CTC grade 2) dans l'étude 1.; Une hypophosphatémie a été très fréquemment observée chez 45 % et 35 % des patients traités par Nexavar contre 12 % et 11 % des patients sous placebo respectivement dans les études 1 et 3. Une hypophosphatémie de CTC grade 3 (1 à 2 mg/dl) est survenue dans l'étude 1 chez 13 % des patients traités par Nexavar et chez 3 % des patients du groupe placebo, dans l'étude 3 chez 11 % des patients traités par Nexavar et chez 2 % des patients du groupe placebo. Aucun cas d'hypophosphatémie de CTC grade 4 (< 1 mg/dl) n'a été rapporté ni dans le groupe traité par Nexavar ni dans le groupe placebo dans l'étude 1, et 1 cas a été rapporté dans le groupe placebo dans l'étude 3. L'étiologie de I'hypophosphatémie associée à Nexavar est inconnue.; Les anomalies biologiques de CTC grade 3 ou 4 survenues chez >= 5 % des patients traités par Nexavar incluaient des lymphopénies et des neutropénies.

SURDOSAGE

Il n'existe pas d'antidote spécifique à un surdosage par Nexavar. La dose la plus élevée de sorafénib ayant été étudiée en clinique est de 800 mg deux fois par jour. Les effets indésirables observés à cette dose ont été principalement des diarrhées et des réactions dermatologiques. En cas de suspicion de surdosage, le traitement par Nexavar doit être suspendu et il convient d'instaurer un traitement symptomatique si nécessaire.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : inhibiteurs de protéine-kinase (code ATC : L01XE05).

Le sorafénib est un inhibiteur multikinase ayant démontré in vitro et in vivo des propriétés à la fois antiprolifératives et anti-angiogéniques.

Mécanisme d'action et effets pharmacodynamiques :: Le sorafénib est un inhibiteur multikinase qui diminue la prolifération des cellules tumorales in vitro. Le sorafénib inhibe la croissance tumorale d'un large spectre de xénogreffes tumorales humaines chez la souris athymique, accompagné d'une diminution de l'angiogenèse tumorale. Le sorafénib inhibe l'activité des cibles présentes dans les cellules tumorales (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT, et FLT-3) et la vascularisation tumorale (CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3, et PDGFR-ß). Les RAF-kinases sont des sérine/thréonine-kinases, alors que les c-KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3, et PDGFR-ß sont des récepteurs tyrosine-kinase.

Efficacité clinique :

La tolérance et l'efficacité de Nexavar ont été étudiées chez des patients atteints de carcinome hépatocellulaire (HCC) et chez des patients atteints de carcinome rénal avancé (CR).

Carcinome hépatocellulaire :

L'étude 3 (étude 100554) était une étude multicentrique, de phase III, randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo conduite chez 602 patients atteints d'un carcinome hépatocellulaire. Les données démographiques et les caractéristiques initiales de la maladie étaient comparables entre le groupe Nexavar et le groupe placebo selon le statut ECOG (statut 0 : 54 % versus 54 % ; statut 1 : 38 % versus 39 % ; statut 2 : 8 % versus 7 %), du stade TNM (stade I : < 1 % versus < 1 % ; stade II : 10,4 % versus 8,3 % ; stade III : 37,8 % versus 43,6 % ; stade IV : 50,8 % versus 46,9 %) et du stade BCLC [Barcelona Clinic Liver Cancer] (stade B : 18,1 % versus 16,8 % ; stade C : 81,6 % versus 83,2 % ; stade D : < 1 % versus 0 %).

L'étude a été arrêtée après qu'une analyse intermédiaire prévue de la survie globale a montré que le seuil d'efficacité préspécifié avait été franchi. Cette analyse de la survie globale a en effet mis en évidence un bénéfice statistiquement significatif de Nexavar par rapport au placebo concernant la survie globale (HR : 0,69, p = 0,00058, cf tableau 4).

Les données concernant les patients atteints d'insuffisance hépatique de score Child Pugh B sont limitées et un seul patient de score Child Pugh C a participé à l'étude.

Tableau 4 : Résultats d'efficacité à partir de l'étude 3 (étude 100554) dans le carcinome hépatocellulaire :
Paramètre d'efficacité	Nexavar (N = 299)	Placebo (N = 303)	P-value	HR (95 % CI)
Survie globale (médiane, semaines [IC à 95 %])	46,3 (40,9-57,9)	34,4 (29,4-39,4)	0,00058^*	0,69 (0,55-0,87)
Temps jusqu'à progression (TTP) (médiane, semaines [IC à 95 %])^**	24,0 (18,0-30,0)	12,3 (11,7-17,1)	0,000007	0,58 (0,45-0,74)

IC : intervalle de confiance ; HR : Hazard ratio (Nexavar versus placebo)

^* statistiquement significatif car la valeur de p était inférieure au seuil d'arrêt de 0,0077 selon O'Brien Fleming

^** revue radiologique indépendante

Une deuxième étude internationale, multicentrique, de phase III, randomisée en double aveugle et contrôlée contre placebo (étude 4, 11 849) a évalué le bénéfice clinique de Nexavar chez 226 patients présentant un carcinome hépatocellulaire avancé. Cette étude, menée en Chine, Corée et Taiwan a confirmé les résultats de l'étude 3 concernant le rapport bénéfice/risque favorable de Nexavar (HR [Survie Globale] : 0,68, p = 0,01414).

En ce qui concerne les facteurs de stratification préspécifiés (statut ECOG, présence ou absence d'envahissement vasculaire macroscopique et/ou d'extension tumorale extrahépatique) pour les études 3 et 4, le risque relatif a systématiquement été en faveur de Nexavar comparé au placebo. Des analyses exploratoires par sous-groupes ont suggéré un effet du traitement moins prononcé chez les patients présentant à l'inclusion des métastases à distance.

Carcinome rénal :: La tolérance et l'efficacité de Nexavar dans le traitement du carcinome rénal avancé ont été étudiées au cours de deux études cliniques :; L'étude 1 (étude 11213) était une étude multicentrique, de phase III, randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo, conduite chez 903 patients. Seuls les patients présentant un carcinome rénal à cellule claire avec un risque faible et intermédiaire selon la classification du MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) ont été inclus. Les critères principaux d'efficacité de l'étude étaient la survie globale et la survie sans progression. Environ la moitié des patients avait un indice de performance ECOG de 0 et la moitié des patients était dans le groupe de pronostic de niveau bas selon la classification du MSKCC. La survie sans progression a été évaluée sur la base d'une revue indépendante et en aveugle des résultats radiologiques selon les critères RECIST. L'analyse de la survie sans progression a été conduite après 342 événements observés chez 769 patients. La médiane de la survie sans progression chez les patients randomisés pour recevoir Nexavar était de 167 jours comparativement à 84 jours dans le groupe placebo (HR = 0,44 ; IC 95 % : 0,35-0,55 ; p < 0,000001). Âge, groupe de pronostic MSKCC, indice de performance ECOG et traitement préalable n'ont pas affecté l'importance de l'effet du traitement.; Une analyse intermédiaire (seconde analyse intermédiaire) de la survie globale a été conduite après 367 décès sur 903 patients. La valeur nominale alpha de cette analyse était 0,0094. La médiane de survie était de 19,3 mois dans le groupe Nexavar comparativement à 15,9 mois dans le groupe placebo (HR = 0,77 ; IC 95 % : 0,63-0,95 ; p = 0,015). Au moment de cette analyse, environ 200 patients étaient passés du groupe placebo vers le groupe sorafénib.; L'étude 2 était une étude de phase II d'arrêt randomisé chez des patients atteints de divers cancers métastatiques, y compris le carcinome rénal. Les patients stabilisés sous traitement par Nexavar ont été affectés par randomisation à un traitement par placebo ou à la poursuite du traitement par Nexavar. La survie sans progression chez les patients avec un carcinome rénal était significativement plus longue dans le groupe Nexavar (163 jours) que dans le groupe placebo (41 jours) [p = 0,0001 ; HR = 0,29].

Allongement de l'espace QT :: Dans une étude clinique de pharmacologie, des mesures de l'espace QT/QTc ont été enregistrées chez 31 patients avant (mesures de référence) et après traitement. Après un cycle thérapeutique de 28 jours, au moment de la concentration maximale en sorafénib, l'espace QTcB a été allongé de 4±19 ms et l'espace QTcF de 9±18 ms, par rapport aux mesures de référence (avant traitement). Aucun patient n'a présenté un espace QTcB ou QTcF > 500 ms lors de la surveillance de l'ECG après le traitement (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Population pédiatrique :: L'Agence européenne du médicament a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le carcinome rénal ou du bassinet (à l'exclusion du néphroblastome, néphroblastomatose, sarcome à cellules claires, néphrome mésoblastique, carcinome médullaire du rein et tumeur rhabdoïde du rein) et dans le carcinome du foie et le carcinome des voies biliaires intra-hépatique (à l'exclusion des hépatoblastomes).

PHARMACOCINÉTIQUE

Absorption et distribution :: La biodisponibilité relative moyenne des comprimés de Nexavar est de 38-49 % par rapport à une solution buvable. La biodisponibilité absolue n'est pas connue. Après administration orale, le pic de concentration plasmatique du sorafénib est atteint en environ 3 heures. Après un repas riche en graisses, l'absorption du sorafénib est réduite de 30 % par rapport à une administration à jeun. Au-delà de 400 mg administrés deux fois par jour, les Cmax et AUC moyennes du sorafénib n'augmentaient pas proportionnellement à la dose. In vitro, la liaison aux protéines plasmatiques humaines du sorafénib est de 99,5 %.; Une administration répétée de Nexavar pendant 7 jours a entraîné une accumulation 2,5 à 7 fois plus importante que celle observée lors d'une administration unique. Les concentrations plasmatiques du sorafénib à l'équilibre sont atteintes en 7 jours, avec un rapport des concentrations moyennes maximales (pic) et minimales (trough) inférieur à 2.

Métabolisme et élimination :: La demi-vie d'élimination du sorafénib est d'environ 25 à 48 heures. Le sorafénib est principalement métabolisé dans le foie par un métabolisme oxydatif médié par le CYP3A4, ainsi qu'une glucuroconjugaison assurée par l'UGT1A9.; Les formes conjuguées du sorafénib peuvent être scindées au niveau du tractus gastro-intestinal par des bactéries à activité glucuronidase permettant la réabsorption des formes non conjuguées. L'administration concomitante de néomycine a montré une interférence avec ce mécanisme, diminuant ainsi la biodisponibilité moyenne du sorafénib de 54 %.; Le sorafénib représente environ 70-85 % des analytes circulant dans le plasma à l'état d'équilibre. Huit métabolites du sorafénib ont été identifiés, dont cinq ont été détectés dans le plasma. Le principal métabolite circulant du sorafénib dans le plasma, le pyridine N-oxyde, montre une activité in vitro comparable à celle du sorafénib et constitue environ 9-16 % des analytes circulants à l'équilibre.; Après administration orale d'une dose de 100 mg de sorafénib en solution, 96 % de la dose a été éliminée en 14 jours, 77 % de la dose étant excrétée dans les fèces et 19 % dans l'urine sous forme de métabolites glucuroconjugués. Le sorafénib sous forme inchangée, représentant 51 % de la dose, a été retrouvé dans les fèces mais pas dans l'urine, indiquant que l'excrétion biliaire sous forme inchangée contribuerait à l'élimination du sorafénib.

Pharmacocinétique chez des populations particulières :

Les analyses des données démographiques ne suggèrent pas de relation entre les propriétés pharmacocinétiques et l'âge (jusqu'à 65 ans), le sexe, ou le poids corporel.

Enfant : aucune étude n'a été conduite pour déterminer la pharmacocinétique du sorafénib chez l'enfant.
Origine ethnique : il n'y a pas de différences cliniquement pertinentes en ce qui concerne les paramètres pharmacocinétiques chez les patients caucasiens et asiatiques.
Insuffisant rénal : dans quatre essais cliniques de phase I, l'exposition au sorafénib, à l'état d'équilibre, était comparable chez les patients atteints d'une insuffisance rénale légère à modérée et chez ceux ayant une fonction rénale normale. Dans une étude de pharmacologie clinique (dose unique de 400 mg de sorafénib), aucune relation n'a été observée entre l'exposition au sorafénib et la fonction rénale chez les sujets avec une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère. Aucune donnée n'est disponible chez les patients nécessitant une dialyse.
Insuffisant hépatique : chez des patients atteints d'un carcinome hépatocellulaire et présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, les expositions étaient comparables et se trouvaient dans la fourchette des expositions observées chez des patients ayant une fonction hépatique normale. Aucune donnée n'est disponible chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C). Le sorafénib étant principalement éliminé par le foie, l'exposition pourrait augmenter dans cette population de patients.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Le profil de tolérance préclinique du sorafénib a été évalué chez la souris, le rat, le chien et le lapin.

Des études de toxicité à doses répétées ont montré des modifications (dégénérescence et régénérescence) de divers organes pour des expositions inférieures à celles attendues chez l'homme (basé sur des comparaisons d'AUC).

Après administration répétée à de jeunes chiens en période de croissance, des effets sur les os et les dents ont été observés. Pour des expositions situées en dessous des expositions cliniques, les modifications consistaient en un épaississement irrégulier du cartilage de croissance fémoral, en un déficit cellulaire de la moelle osseuse à proximité du cartilage de croissance altéré, et des altérations de la composition de la dentine. De tels effets n'ont pas été provoqués chez le chien adulte.

Le programme standard d'études de génotoxicité a été réalisé et des résultats positifs ont été obtenus puisqu'une augmentation d'aberrations chromosomiques structurales a été observée lors d'un test in vitro évaluant la clastogénicité sur cellules de mammifères (ovaire de hamster chinois) en présence d'une activation métabolique. Le sorafénib n'a pas montré de potentiel génotoxique dans le test d'Ames ou dans le test du micronucleus in vivo chez la souris. Un produit intermédiaire du procédé de fabrication, également présent dans le principe actif final (< 0,15 %) s'est révélé mutagène dans les essais in vitro sur cellules bactériennes (test d'Ames). De plus, le lot de sorafénib testé au cours des études de génotoxicité incluait 0,34 % de PAPE.

Aucune étude de carcinogénicité n'a été effectuée avec le sorafénib.

Aucune étude spécifique n'a été menée chez l'animal avec le sorafénib pour évaluer l'effet sur la fertilité. On peut toutefois s'attendre à une altération de la fertilité chez le mâle ou la femelle. En effet, des études à doses réitérées chez l'animal ont mis en évidence des modifications des organes reproducteurs mâles et femelles pour des expositions situées en dessous des expositions cliniques anticipées (basé sur les AUC). Les modifications caractéristiques étaient des signes de dégénérescence et de retard de développement des testicules, de l'épididyme, de la prostate et des vésicules séminales chez le rat. Chez la femelle du rat, une nécrose centrale du corps jaune et un arrêt du développement folliculaire ont été observés au niveau des ovaires. Chez le chien, on a noté une dégénérescence tubulaire des testicules et une oligospermie.

Le sorafénib s'est révélé embryotoxique et tératogène chez le rat et le lapin pour des expositions situées en dessous des expositions cliniques. Les effets observés ont été des pertes de poids maternofoetales, un nombre plus élevé d'avortements et de malformations externes et viscérales.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 36 mois.

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie, ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
AMM	EU/1/06/342/001 ; CIP 3400937613729 (RCP rév 26.11.2010).


Prix :	3743.21 euros (112 comprimés).
Remb Séc soc à 100 %. Collect.

BAYER SANTÉ
Parc Eurasanté
220, av de la Recherche. 59373 Loos cdx
Standard : Tél : 03 28 16 34 00
Pharmacovigilance :
Tél (n° vert) : 08 00 87 54 54
Site web : http://www.bayerscheringpharma.fr

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