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XYREM®

oxybate de sodium

FORMES et PRÉSENTATIONS

Solution buvable à 500 mg/ml (claire à légèrement opalescente) : Flacon de 180 ml avec un adaptateur + 1 seringue graduée de 0,25 g en 0,25 g + 2 godets doseurs de 90 ml et 2 bouchons sécurité enfant, boîte unitaire.

COMPOSITION

	p ml
Oxybate de sodium	500 mg

Excipients : eau purifiée, acide malique et hydroxyde de sodium (pour l'ajustement du pH).

Teneur en sodium : 0,82 g pour une dose de 4,5 g/jour ; 1,6 g pour une dose de 9 g/jour.

INDICATIONS

Traitement de la narcolepsie chez les patients adultes présentant une cataplexie.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Le traitement devra être initié et suivi par un médecin spécialiste des troubles du sommeil. En raison du risque bien connu de mésusage de l'oxybate de sodium, le médecin devra rechercher des antécédents d'abus médicamenteux chez le patient (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
Posologie :

La dose initiale recommandée est de 4,5 g/jour d'oxybate de sodium à fractionner en deux prises de 2,25 g/dose. La posologie doit être individualisée en fonction de l'efficacité et de la tolérance (cf Mises en garde et Précautions d'emploi) jusqu'à une posologie maximale de 9 g/jour à fractionner en deux prises identiques de 4,5 g/dose ; la posologie doit être adaptée par paliers de 1,5 g par jour (soit 0,75 g/dose). Un minimum de 1 à 2 semaines est recommandé entre chaque augmentation de dose. La posologie de 9 g/jour ne doit pas être dépassée en raison de la possible survenue de symptômes sévères à des doses de 18 g/jour ou plus (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Des doses uniques de 4,5 g ne doivent pas être administrées sauf si le patient a atteint cette dose après une période d'adaptation posologique.

Arrêt de Xyrem :: Les effets à l'arrêt du traitement par l'oxybate de sodium n'ont pas été évalués de façon systématique lors d'essais cliniques contrôlés (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).; Si le patient arrête le médicament pendant plus de 14 jours consécutifs, le traitement doit être réinitialisé à la posologie la plus faible.

Populations particulières :

Insuffisants hépatiques :
La posologie initiale doit être réduite de moitié chez tous les patients insuffisants hépatiques et les effets de chaque augmentation posologique devront être surveillés avec attention (cf Mises en garde et Précautions d'emploi.
Insuffisants rénaux :
Tous les patients insuffisants rénaux devront suivre des recommandations diététiques afin de réduire leur consommation de sodium (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
Sujets âgés :
L'apparition de troubles des fonctions motrices ou cognitives doit être recherchée chez les sujets âgés traités par l'oxybate de sodium.

Population pédiatrique :: La sécurité et l'efficacité de l'oxybate de sodium chez les enfants et les adolescents âgés de 0 à 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible. C'est pourquoi l'utilisation de l'oxybate de sodium chez les enfants et les adolescents n'est pas recommandée.

Mode d'administration :

Xyrem doit être absorbé par voie orale au moment du coucher puis de nouveau 2,5 à 4 heures plus tard. Il est recommandé de préparer simultanément les deux doses de Xyrem au moment du coucher. Une seringue graduée ainsi que deux godets doseurs de 90 ml et deux bouchons de sécurité enfant sont fournis avec Xyrem. Chaque dose mesurée de Xyrem doit être versée dans un godet doseur et diluée dans 60 ml d'eau avant absorption.

L'alimentation réduisant significativement la biodisponibilité de l'oxybate de sodium, les patients doivent prendre leur repas au minimum plusieurs (2-3) heures avant la première prise de Xyrem. Les patients doivent toujours observer le même délai entre la prise du traitement et le repas.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité à à la substance active ou à l'un des excipients.
Patients ayant une insuffisance en semi-aldéhyde succinique déshydrogénase.
Patients traités par des opiacés ou des barbituriques.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Xyrem peut provoquer une dépression respiratoire.

Dépression respiratoire :: L'oxybate de sodium peut provoquer une dépression respiratoire. Un épisode apnéique et une dépression respiratoire ont été observés chez un volontaire sain à jeun après une prise unique de 4,5 g (le double de la dose initiale recommandée). Les patients doivent être interrogés sur les signes associés à une dépression du système nerveux central ou de l'appareil respiratoire. Une attention particulière devra être portée aux patients ayant une atteinte respiratoire sous-jacente.; Au cours des essais cliniques, environ 80 % des patients traités par l'oxybate de sodium ont continué à prendre un stimulant du SNC. L'effet sur la respiration pendant la nuit n'est cependant pas connu. Avant d'augmenter la dose d'oxybate de sodium (cf Posologie et Mode d'administration), les prescripteurs doivent être avertis que des apnées du sommeil surviennent chez 50 % des patients narcoleptiques.

Risque d'abus et dépendance :: L'oxybate de sodium, qui est le sel de sodium du gamma hydroxybutyrate (GHB), est un dépresseur du système nerveux central (SNC) présentant un risque d'abus bien connu. Les médecins devront rechercher chez les patients ayant des antécédents d'abus médicamenteux et les suivre avec attention. Des cas de dépendance après utilisation illicite de GHB à doses répétées et fréquentes (18 à 250 g/jour) supérieures aux doses thérapeutiques, ont été rapportés. Bien que l'apparition d'une dépendance chez les patients traités par l'oxybate de sodium aux doses thérapeutiques n'ait pas été clairement démontrée, cette possibilité ne peut être exclue.

Dépression du SNC :: L'utilisation concomitante d'alcool ou de tout médicament dépresseur du SNC et d'oxybate de sodium peut entraîner une potentialisation des effets dépresseurs centraux de l'oxybate de sodium. Par conséquent, les patients devront être avertis sur les risques de la prise d'alcool avec l'oxybate de sodium.

Porphyrie :: Il a été démontré un effet porphyrogénique de l'oxybate de sodium chez l'animal ou dans des modèles in vitro ; par conséquent, son utilisation est considérée comme dangereuse chez les patients ayant une porphyrie.

Benzodiazépines :: Compte tenu de la possibilité d'augmentation du risque de dépression respiratoire, l'utilisation concomitante de benzodiazépines et d'oxybate de sodium doit être évitée.

Effets neuropsychiatriques :: Les patients traités par l'oxybate de sodium peuvent présenter une confusion. Dans ce cas, ces patients devront être évalués de façon approfondie et une surveillance appropriée sera effectuée individuellement. D'autres manifestations neuropsychiatriques telles que psychose, paranoïa, hallucinations et agitation peuvent survenir. La survenue de troubles de la pensée et/ou d'anomalies du comportement lors d'un traitement par l'oxybate de sodium nécessite une évaluation minutieuse et immédiate.; La survenue d'une dépression lors d'un traitement par l'oxybate de sodium nécessite une évaluation minutieuse et immédiate. Chez les patients ayant des antécédents dépressif et/ou suicidaire, il faudra surveiller particulièrement, et avec attention, l'apparition de symptômes dépressifs au cours du traitement par l'oxybate de sodium.; En cas d'incontinence urinaire ou fécale chez un patient traité par l'oxybate de sodium, le prescripteur devra poursuivre les investigations afin d'éliminer des étiologies sous-jacentes.; Des cas de somnambulisme ont été rapportés au cours des essais cliniques avec l'oxybate de sodium. Il n'est pas possible de déterminer si tous les épisodes ou seulement certains d'entre eux correspondent à un somnambulisme vrai (parasomnie survenant pendant le sommeil non paradoxal) ou à un autre trouble médical spécifique. Le risque de blessure ou d'automutilation doit être pris en compte chez tout patient somnambule. C'est pourquoi les épisodes de somnambulisme doivent être minutieusement évalués et des actions appropriées envisagées.

Apport en sodium :: Les patients prenant de l'oxybate de sodium recevront un apport journalier supplémentaire en sodium compris entre 0,82 g (pour une dose de 4,5 g/jour de Xyrem) et 1,6 g (pour une dose de 9 g/jour de Xyrem). Des recommandations diététiques pour réduire l'apport sodé doivent être données aux patients ayant une insuffisance cardiaque, une hypertension artérielle ou une altération de la fonction rénale (cf Posologie et Mode d'administration).

Insuffisants hépatiques :: Chez les patients insuffisants hépatiques, la demi-vie d'élimination et l'exposition systémique à l'oxybate de sodium sont augmentées (cf Pharmacocinétique). La posologie initiale devra donc être réduite de moitié chez ces patients et la réponse aux augmentations de posologie devra être étroitement surveillée (cf Posologie et Mode d'administration).

Sujets âgés :: Les données cliniques chez le sujet âgé sont très limitées. Par conséquent, les sujets âgés doivent être suivis avec attention en cas de déficience des fonctions motrices et/ou cognitives lors d'un traitement par l'oxybate de sodium.

Enfants et adolescents :: La sécurité et l'efficacité de l'oxybate de sodium n'ont pas été établies chez l'enfant et l'adolescent ; par conséquent, l'utilisation chez les patients de moins de 18 ans n'est pas recommandée.

Patients épileptiques :: Des crises convulsives ont été observées chez des patients traités par l'oxybate de sodium. Chez les patients épileptiques, la sécurité et l'efficacité de l'oxybate de sodium n'ont pas été établies ; son utilisation n'est donc pas recommandée.

Effet rebond et syndrome de sevrage :: Les effets à l'arrêt du traitement par l'oxybate de sodium n'ont pas été évalués systématiquement au cours des essais cliniques contrôlés. Chez certains patients, la cataplexie peut réapparaître à une fréquence plus élevée à l'arrêt du traitement par l'oxybate de sodium ; cependant, cela peut être dû à la variabilité normale de la maladie. Bien que l'expérience acquise lors des études cliniques avec l'oxybate de sodium aux doses thérapeutiques chez des patients atteints de narcolepsie/cataplexie n'ait pas mis clairement en évidence de syndrome de sevrage, dans de rares cas, des événements tels qu'insomnie, céphalées, anxiété, sensations vertigineuses, troubles du sommeil, somnolence, hallucinations et troubles psychotiques ont été observés à l'arrêt du GHB.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :

L'association de l'alcool et de l'oxybate de sodium peut provoquer une potentialisation des effets dépresseurs centraux de l'oxybate de sodium. Les patients devront être mis en garde contre l'utilisation de boissons alcoolisées avec l'oxybate de sodium.
L'oxybate de sodium ne doit pas être utilisé en association avec des hypnotiques sédatifs ou avec d'autres dépresseurs du SNC.
Les études d'interactions médicamenteuses chez les adultes volontaires sains n'ont pas montré d'interactions pharmacocinétiques entre l'oxybate de sodium et le chlorhydrate de protriptyline (antidépresseur), le tartrate de zolpidem (hypnotique) et le modafinil (stimulant). Cependant, les interactions pharmacodynamiques avec ces médicaments n'ont pas été évaluées.
La coadministration d'oméprazole (médicament modifiant le pH gastrique) n'a pas d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'oxybate de sodium. Il n'est donc pas nécessaire de modifier la dose d'oxybate de sodium lors de l'administration concomitante d'inhibiteurs de la pompe à protons.
Des études in vitro réalisées sur microsomes hépatiques humains poolés montrent que l'oxybate de sodium n'inhibe pas significativement l'activité des isoenzymes humaines (cf Pharmacocinétique).
L'oxybate de sodium étant métabolisé par la gamma hydroxybutyrate déshydrogénase, il existe un risque potentiel d'interaction avec les médicaments qui stimulent ou inhibent cette enzyme (par ex acide valproïque, phénytoïne ou éthosuximide). Aucune étude d'interaction n'a été menée chez l'homme.
L'oxybate de sodium a été administré de façon concomitante avec des médicaments stimulants du SNC chez environ 80 % des patients au cours des études cliniques. L'impact sur la respiration durant la nuit n'est pas connu
Les antidépresseurs ont été utilisés dans le traitement de la cataplexie. Un possible effet additif de l'oxybate de sodium et des antidépresseurs ne peut être exclu. La fréquence des effets indésirables a été augmentée lorsque l'oxybate de sodium a été coadministré avec des antidépresseurs tricycliques.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Grossesse :

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène mais un effet embryoléthal a été observé au cours des études chez le rat et le lapin (cf Sécurité préclinique).

Il n'existe pas de données suffisantes sur l'utilisation de l'oxybate de sodium au cours du premier trimestre de la grossesse.

Les données limitées chez les femmes enceintes pendant les deuxième et troisième trimestres n'ont pas mis en évidence d'effet malformatif ni de toxicité foetale/néonatale de l'oxybate de sodium.

L'oxybate de sodium n'est pas recommandé pendant la grossesse.

Allaitement :

L'excrétion dans le lait de l'oxybate de sodium n'est pas connue. L'allaitement n'est pas recommandé au cours du traitement par l'oxybate de sodium.

Fécondité :

Il n'existe pas de données sur les effets de l'oxybate de sodium sur la fécondité. Aucun effet sur la fécondité n'a été observé chez le rat (cf Sécurité préclinique).

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

L'oxybate de sodium a un retentissement majeur sur la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.
Pendant au minimum 6 heures après la prise d'oxybate de sodium, les patients ne doivent pas entreprendre d'activités nécessitant vigilance ou coordination motrice, telles que l'utilisation de machines ou la conduite automobile.
Quand les patients commencent à prendre de l'oxybate de sodium et jusqu'à ce qu'ils sachent si le médicament a encore des effets le jour suivant, ils devront être très prudents lors de la conduite d'un véhicule, la manipulation d'une machine lourde ou la réalisation d'une tâche pouvant être dangereuse ou nécessitant une vigilance complète.

EFFETS INDÉSIRABLES

Les effets indésirables le plus fréquemment rapportés sont sensations vertigineuses, nausées et céphalées, survenant chez 10 à 20 % des patients.
Estimation de la fréquence : très fréquent (>= 1/10), fréquent (>= 1/100, < 1/10), peu fréquent (>= 1/1000, < 1/100), rare (>= 1/10 000, < 1/1000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Dans chaque groupe de fréquence, les événements indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Affections du système immunitaire :

Fréquence indéterminée : hypersensibilité.

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Fréquent : anorexie.

Affections psychiatriques :

Fréquent : dépression, cataplexie, anxiété, rêves anormaux, confusion, désorientation, cauchemars, somnambulisme, troubles du sommeil, insomnie, insomnie de milieu de nuit, nervosité.
Peu fréquent : tentative de suicide, psychose, paranoïa, hallucinations, troubles de la pensée, agitation, insomnie d'endormissement.
Fréquence indéterminée : idées suicidaires.

Affections du système nerveux :

Très fréquent : sensations vertigineuses, céphalées.
Fréquent : paralysie du sommeil, somnolence, tremblements, troubles de l'équilibre, troubles de l'attention, hypoesthésie, paresthésie, sédation.
Peu fréquent : myoclonies, amnésie, syndrome des jambes sans repos.
Fréquence indéterminée : convulsions.

Affections oculaires :

Fréquent : vision trouble.

Affections vasculaires :

Fréquent : hypertension.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Fréquent : dyspnée, ronflements.
Fréquence indéterminée : dépression respiratoire.

Affections gastro-intestinales :

Très fréquent : nausées (la fréquence des nausées est plus importante chez la femme que chez l'homme).
Fréquent : vomissements, diarrhée, douleur abdominale haute.
Peu fréquent : incontinence fécale.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Fréquent : sueurs.
Peu fréquent : rash.
Fréquence indéterminée : urticaire.

Affections musculosquelettiques, du tissu conjonctif et de l'os :

Fréquent : arthralgies, crampes musculaires.

Affections du rein et des voies urinaires :

Fréquent : énurésie nocturne, incontinence urinaire.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

Fréquent : asthénie, fatigue, sensation d'ébriété, oedème périphérique.

Investigations :

Peu fréquent : augmentation de la pression artérielle, perte de poids.

Lésions, intoxication et complications liées aux procédures :

Fréquent : chute.

Description de certains effets indésirables :
Chez certains patients, les accès de cataplexie peuvent réapparaître à une fréquence plus élevée à l'arrêt du traitement par l'oxybate de sodium ; cependant, cela peut être dû à la variabilité normale de la maladie. Bien que l'expérience acquise lors des études cliniques avec l'oxybate de sodium aux doses thérapeutiques chez des patients narcoleptiques/cataplexiques n'ait pas mis clairement en évidence de syndrome de sevrage, dans de rares cas, des effets indésirables tels qu'insomnie, céphalées, anxiété, sensations vertigineuses, troubles du sommeil, somnolence, hallucinations et troubles psychotiques ont été observés à l'arrêt du GHB.

SURDOSAGE

Les données sur les signes et les symptômes associés à un surdosage avec l'oxybate de sodium sont limitées. La plupart des données proviennent de l'utilisation illicite du GHB (gamma-hydroxybutyrate). L'oxybate de sodium est le sel sodique du GHB. Les manifestations associées au syndrome de sevrage ont été observées en dehors des doses thérapeutiques.
Les patients ont présenté des degrés divers d'altération de la conscience pouvant fluctuer rapidement entre un état confusionnel agité, agressif avec ataxie et un coma. Des vomissements (même avec une conscience altérée), des sueurs, des céphalées et une altération des capacités psychomotrices peuvent être observés. Une vision trouble a été rapportée. Un coma profond a été observé à fortes doses. Des myoclonies et des crises tonicocloniques ont été rapportées. Des cas d'altération du rythme et de l'amplitude de la respiration et de dépression respiratoire mettant en jeu le pronostic vital, nécessitant intubation et ventilation, ont été rapportés. Respiration de Cheyne-Stokes et apnée ont été observées.
Bradycardie et hypothermie peuvent accompagner une perte de conscience ainsi qu'une hypotonie musculaire sans perte des réflexes ostéotendineux. La bradycardie a bien répondu à une administration intraveineuse d'atropine.
Un lavage gastrique peut être envisagé si l'ingestion d'autres produits est suspectée. En raison de la possibilité de vomissements en présence d'une altération de la conscience, la mise en position de sécurité (en décubitus latéral gauche) et une protection des voies aériennes par intubation peuvent être justifiées. Malgré la possibilité d'absence de réflexe pharyngé chez les patients en coma profond, les patients inconscients peuvent devenir agressifs au moment de l'intubation, une séquence d'induction rapide (sans l'usage de sédatifs) doit être envisagée.
Aucune régression des effets dépresseurs centraux de l'oxybate de sodium ne peut être attendue avec l'administration de flumazénil. Les données sont insuffisantes pour recommander l'utilisation de naloxone dans le traitement d'un surdosage avec le GHB. L'utilisation de l'hémodialyse ou de toute autre forme d'épuration extracorporelle n'a pas été étudiée en cas de surdosage par l'oxybate de sodium. Cependant, en raison du métabolisme rapide de l'oxybate de sodium, ces mesures ne sont pas justifiées.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : autres médicaments du système nerveux (code ATC : N07XX04).

L'oxybate de sodium est un dépresseur du système nerveux central qui réduit la somnolence diurne excessive et la cataplexie chez les patients narcoleptiques et modifie l'architecture du sommeil réduisant le sommeil de nuit fragmenté. Le mécanisme d'action précis de l'oxybate de sodium n'est pas connu, cependant l'oxybate de sodium agirait en favorisant le sommeil à ondes lentes (delta) et en consolidant la durée du sommeil nocturne. L'oxybate de sodium administré avant le sommeil nocturne augmente la durée du sommeil des stades 3 et 4 ainsi que la latence du sommeil tandis qu'il réduit la fréquence des épisodes d'endormissement en sommeil paradoxal (SOREMPs). D'autres mécanismes restant à élucider pourraient également être impliqués. Selon les données des essais cliniques, plus de 80 % des patients ont maintenu l'utilisation d'un stimulant en association.

L'efficacité de l'oxybate de sodium dans le traitement des symptômes de la narcolepsie a été établie au cours de quatre études multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebo en groupes parallèles (études 1, 2, 3 et 4) chez des patients narcoleptiques ayant une cataplexie sauf pour l'essai 2 où la cataplexie n'était pas un critère d'inclusion. L'association d'un stimulant était autorisée dans toutes les études (sauf pour la phase de traitement actif de l'essai 2) ; les antidépresseurs étaient supprimés avant le traitement actif dans tous les essais à l'exception de l'essai 2. Dans chaque étude, la dose quotidienne était divisée en 2 doses égales. Chaque nuit, la première dose était prise au moment du coucher et la deuxième dose 2,5 à 4 heures plus tard.

Tableau 1 : Résumé des études cliniques réalisées avec l'oxybate de sodium pour le traitement de la narcolepsie
Étude	Efficacité primaire	N	Efficacité secondaire	Durée	Traitement actif et dose (g/j)
Étude 1	EDS (ESS) ; CGIc	246	MWT/architecture du sommeil/cataplexie/sommes/FOSQ	8 sem	Xyrem : 4,5-9
Étude 2	EDS (MWT)	231	Architecture du sommeil/ESS/ GCIc/sommes	8 sem	Xyrem : 6-9 Modafinil : 0,2-0,6
Étude 3	cataplexie	136	EDS (ESS)/CGIc/sommes	4 sem	Xyrem : 3-9
Étude 4	cataplexie	55	aucun	4 sem	Xyrem : 3-9

EDS : somnolence diurne excessive ; ESS : échelle de sommeil d'Epworth ; MWT : maintien du test de veille-sommeil ; sommes : nombre de sommes inattendus pendant la journée ; CGIc : impression clinique globale de changement ; FOSQ : résultats fonctionnels du questionnaire de sommeil.

L'essai 1 a inclus 246 patients narcoleptiques avec une période d'une semaine de titration. Les mesures primaires de l'efficacité étaient des modifications de la somnolence diurne excessive mesurées par l'échelle de sommeil d'Epworth (ESS) et la modification de la sévérité globale des symptômes de narcolepsie du patient évaluée par l'investigateur utilisant l'impression clinique globale de changement (CGIc).

Tableau 2 : Résumé de l'ESS dans l'essai 1
Échelle de sommeil Epworth (ESS de 0 à 24)
Groupe de dose (g/d[n])	Valeur de référence	Endpoint	Changement médian par rapport à la valeur de référence	Changement par rapport à la valeur de référence comparativement au placebo (p)
Placebo (60)	17,3	16,7	- 0,5	-
4,5 (68)	17,5	15,7	- 1,0	0,199
6 (63)	17,9	15,3	- 2,0	0,001
9 (55)	17,9	13,1	- 2,0	< 0,001

Tableau 3 : Résumé de la CGI-c de l'essai 1
Impression clinique globale de changement
Groupe de dose (g/d[n])	Répondeurs^* N (%)	Changement par rapport à la valeur de référence comparativement au placebo (p)
Placebo (60)	13 (21,7)	-
4,5 (68)	32 (47,1)	0,002
6 (63)	30 (47,6)	< 0,001
9 (55)	30 (54,4)	< 0,001

^* les données de la CGI-c ont été analysées en définissant les répondeurs comme étant les patients très améliorés ou bien améliorés.

L'essai 2 a comparé les effets de l'administration orale de l'oxybate de sodium, du modafinil et de l'association oxybate de sodium modafinil au placebo dans le traitement de la somnolence diurne de la narcolepsie. Durant les 8 semaines de double aveugle, les patients prenaient du modafinil à une dose déterminée ou l'équivalent placebo. La dose d'oxybate de sodium ou de placebo était de 6 g/jour pendant les 4 premières semaines et était augmentée à 9 g/jour pendant les 4 semaines restantes. Le critère primaire d'efficacité était la somnolence diurne excessive mesurée par une réponse objective au maintien du test de veille-sommeil (MWT).

Tableau 4 : Résumé du MWT de l'essai 2
Essai 2
Groupe de dose	Valeur de référence	Endpoint	Changement médian par rapport à la valeur de référence	Endpoint comparé au placebo
Placebo (56)	9,9	6,9	- 2,7	-
Oxybate de sodium (55)	11,5	11,3	0,16	< 0,001
Modafinil (63)	10,5	9,8	- 0,6	0,004
Oxybate de sodium + modafinil (57)	10,4	12,7	2,3	< 0,001

L'essai 3 a inclus 136 patients narcoleptiques présentant une cataplexie modérée à sévère (médiane 21 attaques de cataplexie par semaine) à la valeur de référence. Le critère d'efficacité primaire dans cet essai était la fréquence des attaques de cataplexie.

Tableau 5 : Résumé des résultats de l'essai 3
Dose	Nb de sujets	Attaques de cataplexie
Dose	Nb de sujets	Valeur de référence	Changement médian par rapport à la valeur de référence	Changement par rapport à la valeur de référence comparé au placebo (p)
Essai 3		Valeur médiane des attaques/semaine
Placebo	33	20,5	- 4	-
3,0 g/jour	33	20,0	- 7	0,5235
6,0 g/jour	31	23	- 10	0,0529
9,0 g/jour	33	23,5	- 16	0,0008

L'essai 4 a inclus 55 patients narcoleptiques qui ont pris de l'oxybate de sodium en ouvert pendant 7 à 44 mois. Les patients étaient randomisés pour poursuivre le traitement par l'oxybate de sodium à dose stable ou par du placebo. L'essai 4 était destiné à évaluer spécifiquement l'efficacité en continu de l'oxybate de sodium après une longue utilisation. Le critère primaire d'efficacité dans cet essai était la fréquence des attaques de cataplexie.

Tableau 6 : Résumé des résultats de l'essai 4
	Nb de sujets	Valeur de référence	Changement médian par rapport à la valeur de référence	Changement par rapport à la valeur de référence comparé au placebo (p)
Essai 4		Valeur médiane des attaques/2 semaines
Placebo	29	4,0	21,0	-
Oxybate de sodium	26	1,9	0	< 0,001

Dans l'essai 4, la réponse était similaire en nombre pour les patients traités aux doses de 6 à 9 g/jour, mais aucun effet n'a été mis en évidence chez les patients traités à des doses inférieures à 6 g/jour.

PHARMACOCINÉTIQUE

L'absorption de l'oxybate de sodium est rapide mais incomplète après administration orale ; elle est retardée et diminuée par un repas riche en graisses. L'oxybate de sodium est éliminé principalement par métabolisme avec une demi-vie de 0,5 à 1 heure. La pharmacocinétique n'est pas linéaire ; l'aire sous la courbe (AUC) est multipliée par 3,8 lorsque la dose est doublée de 4,5 à 9 g. La pharmacocinétique n'est pas modifiée lors de prises répétées.

Absorption :: L'oxybate de sodium est absorbé rapidement après administration orale avec une biodisponibilité absolue d'environ 25 %. Les pics moyens de concentrations plasmatiques (1^er et 2^e pics) ont été respectivement de 78 et 142 µg/ml après administration d'une dose quotidienne de 9 g répartie en deux prises équivalentes à 4 heures d'intervalle. Dans 8 études pharmacocinétiques, le temps moyen d'atteinte du pic plasmatique (Tmax) a varié de 0,5 à 2 heures. Après administration orale, les taux plasmatiques en oxybate de sodium augmentent plus que proportionnellement avec la dose. Des doses uniques supérieures à 4,5 g n'ont pas été étudiées. L'administration d'oxybate de sodium immédiatement après un repas riche en graisses entraîne un retard d'absorption (augmentation du Tmax moyen de 0,75 à 2 h) ainsi qu'une réduction du pic plasmatique (Cmax) de 58 % en moyenne et de l'exposition systémique (AUC) de 37 %.

Distribution :: L'oxybate de sodium est un composé hydrophile avec un volume apparent de distribution moyen de 190-384 ml/kg. Pour des concentrations en oxybate de sodium allant de 3 à 300 µg/ml, moins de 1 % est lié aux protéines plasmatiques.

Biotransformation :: Les études chez l'animal montrent que le métabolisme est la principale voie d'élimination de l'oxybate de sodium ; avec production de dioxyde de carbone et d'eau par le cycle de l'acide tricarboxylique (Krebs) et secondairement par ß-oxydation. La voie principale fait intervenir une enzyme cytosolique liée au NADP⁺, la GHB déshydrogénase catalysant la transformation de l'oxybate de sodium en semi-aldéhyde succinique qui est métabolisé ensuite en acide succinique par la déshydrogénase semi-aldéhyde succinique. L'acide succinique entre dans le cycle de Krebs où il est métabolisé en dioxyde de carbone et en eau. Une seconde enzyme oxydoréductase mitochondriale, une transhydrogénase, catalyse également la transformation de l'oxybate de sodium en semi-aldéhyde succinique en présence d'alpha-cétoglutarate. Une autre voie fait intervenir une ß-oxydation et le 3,4-hydroxybutyrate pour conduire à la formation d'acétyl-CoA ; l'acétyl-CoA entre dans le cycle de l'acide citrique pour conduire à la formation de gaz carbonique et d'eau. Aucun métabolite actif n'a été identifié.; Des études in vitro sur des microsomes hépatiques humains « poolés » ont montré que l'oxybate de sodium n'inhibe pas de façon significative les activités des iso-enzymes humaines CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A jusqu'à une concentration de 3 mM (378 µg/ml). Ces taux sont bien supérieurs aux taux atteints avec des doses thérapeutiques.

Élimination :: L'élimination de l'oxybate de sodium se fait presque entièrement par biotransformation en dioxyde de carbone, éliminé ensuite par expiration. En moyenne, moins de 5 % est éliminé sous forme inchangée dans l'urine 6 à 8 heures après administration. L'excrétion fécale est négligeable.

Populations particulières :

Sujets âgés :: La pharmacocinétique de Xyrem chez les patients de plus de 65 ans n'a pas été étudiée.

Enfants et adolescents :: La pharmacocinétique de Xyrem chez les patients de moins de 18 ans n'a pas été étudiée.

Insuffisance rénale :: Le rein n'intervenant pas de façon significative dans l'excrétion de l'oxybate de sodium, aucune étude pharmacocinétique n'a été menée chez des patients présentant une atteinte rénale ; aucun effet de la fonction rénale sur la pharmacocinétique de l'oxybate de sodium n'est attendu.

Atteinte hépatique :: L'oxybate de sodium subit un métabolisme présystémique significatif (premier passage hépatique).; Après administration d'une dose orale unique de 25 mg/kg, l'AUC est multipliée par deux chez le patient cirrhotique, la clairance orale apparente passe de 9,1 chez le volontaire sain à 4,5 ml/min/kg chez le patients de classe A (sans ascite) et à 4,1 ml/min/kg chez le patient de classe C (avec ascite). La demi-vie d'élimination est significativement augmentée chez les patients de classe A et de classe C comparativement aux sujets témoins (t_½ moyenne de 59 et 32 versus 22 minutes). Chez les patients présentant un dysfonctionnement hépatique, la dose initiale d'oxybate de sodium sera réduite de moitié par précaution (cf Posologie et Mode d'administration).

Ethnie :: Les effets du métabolisme de l'oxybate de sodium dans les différents groupes ethniques n'ont pas été évalués.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

L'administration répétée d'oxybate de sodium chez le rat (90 jours et 26 semaines) et chez le chien (52 semaines) n'a pas mis en évidence de modifications significatives des paramètres biochimiques et d'altérations micro et macroscopiques. Les signes cliniques attribuables au traitement ont été principalement une sédation, une diminution de la consommation alimentaire, ainsi que des modifications secondaires du poids corporel, une augmentation du poids corporel et du poids des organes. L'exposition des rats et des chiens à la NOEL était plus faible (~ 50 %) que chez l'homme. L'oxybate de sodium n'a été ni mutagène ni clastogène lors des études in vitro et in vivo.

La gamma-butyrolactone, un des précurseurs du GHB testé chez le rat à des doses équivalentes à celles attendues chez l'homme (1,21-1,64 fois) a été considérée (classification NTP) comme non carcinogène chez le rat et possiblement carcinogène chez la souris, en raison d'une légère augmentation du nombre des phéochromocytomes, difficilement interprétable du fait d'une mortalité importante dans le groupe exposé aux fortes doses. Dans une étude de carcinogénicité chez le rat, aucune tumeur attribuée à l'oxybate de sodium n'a été mise en évidence.

Le GHB n'a pas eu d'effet sur l'accouplement, la fertilité et sur le spermogramme ; il n'a pas provoqué de toxicité embryofoetale chez des rates exposées à des doses allant jusqu'à 1000 mg/kg/jour de GHB (1,64 fois l'exposition humaine calculée chez des rates non gestantes). La mortalité périnatale a été augmentée et le poids moyen des petits exposés à la plus forte dose durant la lactation a été diminué. La relation entre ces effets sur le développement et une toxicité chez la mère n'a pas pu être établie. Chez le lapin, une légère foetotoxicité a été observée.

Des études ont montré que le GHB induit une sensation qui ressemble à celle produite par l'alcool, la morphine et certains médicaments GABA-mimétiques. Les études d'auto-administration chez le rat, la souris et le singe ont donné des résultats contradictoires, alors que la tolérance au GHB ainsi que la tolérance croisée à l'alcool ont été clairement établies chez les rongeurs.

INCOMPATIBILITÉS

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 5 ans.

Après 1^re ouverture : 40 jours.

Après dilution dans les godets doseurs (cf Posologie et Mode d'administration), la préparation doit être utilisée dans les 24 heures.

Pas de précautions particulières de conservation.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

STUPÉFIANTS ; prescription limitée à 28 jours.
Prescription sur ordonnance répondant aux spécifications fixées par l'arrêté du 31 mars 1999.
Prescription initiale annuelle réservée aux spécialistes en neurologie et aux médecins exerçant dans les centres du sommeil.
Renouvellement non restreint.

AMM	EU/1/05/312/001 ; CIP 3400937023528 (RCP rév 17.09.2010).

Collect.

Inscrit sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 65 %.

Titulaire de l'AMM : UCB Pharma Ltd, 208 Bath Road Slough, Berkshire SL1 3WE, Royaume-Uni.

UCB Pharma SA
420, rue d'Estienne-d'Orves. 92700 Colombes
Tél : 01 47 29 44 35
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