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GANFORT®

timolol, bimatoprost

FORMES et PRÉSENTATIONS

Collyre en solution (incolore à légèrement jaune) : Flacon de 3 ml (soit environ 120 gouttes), boîte unitaire.

COMPOSITION

	p ml
Timolol (DCI)	5 mg
(sous forme de maléate : 6,8 mg/ml)
Bimatoprost (DCI)	0,3 mg

Excipients : chlorure de sodium, phosphate disodique heptahydraté, acide citrique monohydraté, acide chlorhydrique ou hydroxyde de sodium (pour ajuster le pH), eau purifiée. Conservateur : chlorure de benzalkonium.

Teneur en chlorure de benzalkonium : 0,05 mg/ml.

INDICATIONS

Réduction de la pression intraoculaire (PIO) élevée chez les patients atteints de glaucome à angle ouvert ou d'hypertension oculaire chez qui la réponse aux bêtabloquants topiques ou aux analogues des prostaglandines est insuffisante.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Adulte (y compris sujet âgé) :: La posologie recommandée est d'une goutte de Ganfort dans l'oeil ou les yeux atteint(s) une fois par jour le matin.; Si une dose est omise, il convient d'administrer la dose suivante comme prévu. La posologie ne doit pas dépasser une goutte par jour dans l'oeil ou les yeux atteint(s).; En cas d'administration concomitante de plusieurs médicaments ophtalmiques à usage local, chacun doit être administré à un intervalle d'au moins 5 minutes.

Insuffisance rénale ou hépatique :: Ganfort n'a pas été étudié chez les malades atteints d'insuffisance hépatique ou d'insuffisance rénale. En conséquence, il doit être utilisé avec précaution chez ces patients.

Enfant et adolescent :: Ganfort n'a été étudié que chez les adultes. En conséquence, son utilisation n'est pas recommandée chez les enfants ou les adolescents.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité aux principes actifs ou à l'un des excipients.
Hyperactivité bronchique, incluant asthme bronchique ou antécédent d'asthme bronchique et bronchopneumopathie obstructive chronique grave.
Bradycardie sinusale, bloc auriculoventriculaire du deuxième ou troisième degré, insuffisance cardiaque manifeste, choc cardiogénique.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Comme pour d'autres agents ophtalmiques à usage local, Ganfort peut passer dans la circulation générale. Aucune augmentation de l'absorption systémique de chaque principe actif n'a été observée.
Étant donné que le timolol est un bêtabloquant, des effets indésirables cardiovasculaires et pulmonaires, similaires à ceux rapportés avec les bêtabloquants par voie générale, sont susceptibles de se produire.
Toute insuffisance cardiaque doit être contrôlée de façon adéquate avant de débuter un traitement par Ganfort. L'apparition de signes d'insuffisance cardiaque et la fréquence cardiaque doivent être surveillées chez les patients qui ont des antécédents de maladie cardiaque grave. Des réactions cardiorespiratoires ont été rapportées après l'administration de maléate de timolol, dont des décès dus à un bronchospasme chez des patients asthmatiques et de rares cas de décès liés à une insuffisance cardiaque.
Les bêtabloquants risquent également de masquer les signes d'hyperthyroïdie et d'entraîner l'aggravation d'un angor de Prinzmetal, de troubles circulatoires périphériques et centraux sévères ou d'une hypotension.
Les inhibiteurs bêta-adrénergiques doivent être administrés avec prudence chez les patients ayant une tendance à l'hypoglycémie spontanée ou chez les patients diabétiques (notamment ceux atteints de diabète instable), car les bêtabloquants peuvent masquer les signes et symptômes d'hypoglycémie aiguë.
Durant un traitement par des bêtabloquants, les patients qui ont des antécédents d'atopie ou de réaction anaphylactique grave à divers allergènes peuvent se montrer réfractaires aux doses usuelles d'adrénaline utilisées pour traiter les réactions anaphylactiques.
Chez des patients qui avaient avant traitement un antécédent de maladie hépatique modérée ou des taux anormaux d'alanine-aminotransférase (ALAT), aspartate-aminotransférase (ASAT) et/ou bilirubine , aucun effet secondaire sur la fonction hépatique n'a été rapporté au cours d'un traitement de 24 mois par le bimatoprost. Le timolol par voie oculaire n'est associé à aucun effet indésirable connu sur la fonction hépatique.
Avant le début du traitement, les patients doivent être informés de la possibilité d'une croissance des cils, d'un assombrissement de la peau de la paupière et d'une augmentation de la pigmentation de l'iris, comme cela a été observé au cours des études chez les patients traités par le bimatoprost et Ganfort. Certains de ces changements peuvent être définitifs et peuvent entraîner des différences d'apparence entre les yeux si un seul oeil est traité. Le changement de pigmentation de l'iris peut être permanent à l'arrêt du traitement par Ganfort. Au bout de 12 mois de traitement par Ganfort, l'incidence a été de 0,2 %. Après un traitement de 12 mois par un collyre contenant du bimatoprost seulement, l'incidence a été de 1,5 % et n'a pas augmenté pendant les 3 années de traitement.
Des cas d'oedème maculaire cystoïde ont été rapportés avec Ganfort. Par conséquent, Ganfort doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des facteurs de risque connus d'oedème maculaire (par exemple, patients aphaques ou patients pseudophaques avec rupture capsulaire postérieure).
Ganfort contient un conservateur, le chlorure de benzalkonium, qui peut entraîner une irritation oculaire. Les lentilles de contact doivent être retirées avant l'instillation. Elles peuvent être remises au minimum 15 minutes après l'administration. Le chlorure de benzalkonium est connu pour décolorer les lentilles de contact souples. Il faut donc éviter tout contact entre le produit et les lentilles de contact souples.
Il a été rapporté que le chlorure de benzalkonium peut causer une kératite ponctuée superficielle et/ou une kératopathie ulcérative toxique. Une surveillance est nécessaire en cas de traitement répété ou prolongé par Ganfort chez les patients présentant une sécheresse oculaire ou une atteinte cornéenne.
Ganfort n'a pas été étudié chez les patients présentant un oeil inflammatoire, des glaucomes néovasculaires, à angle étroit ou à angle fermé ou congénitaux.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :
Il n'a pas été conduit d'études spécifiques d'interactions médicamenteuses.
Des effets additifs ayant pour conséquence une hypotension et/ou une bradycardie marquée peuvent se produire quand le timolol en collyre est administré en association avec des inhibiteurs calciques, la guanéthidine ou des bêtabloquants, par voie orale, des antiarythmiques, des glucosides digitaliques ou des parasympathomimétiques.
Les bêtabloquants sont susceptibles d'augmenter l'effet hypoglycémiant des antidiabétiques. Les bêtabloquants peuvent en outre masquer les signes et symptômes d'hypoglycémie (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).
L'hypertension induite par un arrêt brutal de la clonidine peut être potentialisée par la prise de bêtabloquants.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Grossesse :

Il n'existe aucune donnée pertinente concernant la sécurité d'utilisation de Ganfort chez la femme enceinte.

Bimatoprost :: Il n'existe pas de données pertinentes sur l'utilisation chez la femme enceinte. Les études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction à de fortes doses maternotoxiques.

Timolol :: Les études épidémiologiques n'ont pas mis en évidence de signe de malformation foetale mais ont montré un risque de retard de croissance intra-utérin après une exposition à des bêtabloquants par voie orale. De plus, des signes et symptômes évocateurs d'un blocage bêta-adrénergique (par exemple bradycardie, hypotension, détresse respiratoire et hypoglycémie) ont été observés chez le nouveau-né quand un traitement par des bêtabloquants était administré avant l'accouchement. Si Ganfort est administré avant l'accouchement, le nouveau-né doit être étroitement surveillé durant les premiers jours de sa vie. Les études menées avec le timolol chez l'animal ont mis en évidence des effets toxiques sur la reproduction à des doses significativement supérieures à celles qui sont utilisées dans la pratique clinique (cf Sécurité préclinique).

En conséquence, Ganfort ne doit pas être utilisé durant une grossesse à moins d'une nécessité absolue.

Allaitement :

Le timolol est excrété dans le lait maternel. Le passage du bimatoprost dans le lait maternel humain n'est pas connu, mais le bimatoprost est excrété dans le lait de rates allaitantes. Il est donc recommandé de ne pas utiliser Ganfort chez la femme allaitante.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Ganfort a une influence négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Comme tout traitement ophtalmique, si une vision trouble transitoire se produit après l'instillation, le patient doit attendre que sa vision redevienne normale avant de conduire ou d'utiliser des machines.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aucun effet indésirable d'origine médicamenteuse spécifique à Ganfort n'a été observé dans les études cliniques. Ces effets indésirables ont été limités à ceux rapportés antérieurement avec le bimatoprost et le timolol.
La plupart des effets indésirables ont été oculaires et d'intensité modérée, et aucun n'a été qualifié de grave. D'après les données cliniques obtenues sur 12 mois, l'effet indésirable le plus fréquemment rapporté est une hyperhémie conjonctivale (généralement minime à modérée et considérée comme non inflammatoire), qui s'est produite chez 26 % environ des patients et a conduit à un arrêt du traitement dans 1,5 % des cas.
Les effets indésirables qui suivent ont été rapportés pendant les essais cliniques de Ganfort (dans chaque catégorie, les effets indésirables sont présentés dans l'ordre décroissant de gravité) :
Troubles du système nerveux :

Peu fréquents (>= 1/1000, < 1/100) : céphalées.

Troubles oculaires :

Très fréquents (>= 1/10) : hyperhémie conjonctivale, croissance des cils.
Fréquents (>= 1/100, < 1/10) : kératite ponctuée superficielle, érosion de la cornée, sensation de brûlure, prurit oculaire, sensation de picotements dans l'oeil, sensation de corps étranger, sécheresse oculaire, érythème de la paupière, douleur oculaire, photophobie, écoulement oculaire, troubles visuels, prurit de la paupière.
Peu fréquents (>= 1/1000, < 1/100) : iritis, irritation oculaire, oedème conjonctival, blépharite, épiphora, oedème de la paupière, douleur de la paupière, baisse de l'acuité visuelle, asthénopie, trichiasis.
Fréquence indéterminée : oedème maculaire cystoïde.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux :

Peu fréquents (>= 1/1000, < 1/100) : rhinite.

Troubles de la peau et des annexes :

Fréquents (>= 1/100, < 1/10) : pigmentation palpébrale.
Peu fréquents (>= 1/1000, < 1/100) : hypertrichose.

Les évènements indésirables additionnels suivants ont été rapportés avec l'un des deux principes actifs et sont donc susceptibles d'être observés avec Ganfort :
Bimatoprost :

Infections et infestations : infection (surtout rhume banal et infections des voies respiratoires supérieures).
Troubles du système nerveux : vertiges.
Troubles oculaires : conjonctivite allergique, cataracte, assombrissement des cils, augmentation de la pigmentation de l'iris, blépharospasme, rétraction de la paupière, hémorragie rétinienne, uvéite.
Troubles vasculaires : hypertension.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration : asthénie, oedème périphérique.
Effets sur les constantes biologiques : anomalies des tests de l'exploration fonctionnelle hépatique.

Timolol :

Troubles psychiatriques : insomnie, cauchemars, baisse de la libido.
Troubles du système nerveux : vertiges, perte de mémoire, aggravation des signes et symptômes de myasthénie grave, paresthésie, ischémie cérébrale.
Troubles oculaires : baisse de la sensibilité cornéenne, diplopie, ptosis, décollement de la choroïde (après chirurgie filtrante), troubles de la réfraction (dans certains cas, dus à l'arrêt du traitement par un myotique), kératite.
Troubles de l'oreille interne : tinnitus.
Troubles cardiaques : bloc cardiaque, arrêt cardiaque, arythmies, syncope, bradycardie, défaillance cardiaque, insuffisance cardiaque congestive.
Troubles vasculaires : hypotension, accident vasculaire cérébral, claudication, phénomène de Raynaud, refroidissement des extrémités, palpitations.
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : bronchospasme (surtout chez des patients présentant une maladie bronchospastique préexistante), dyspnée, toux.
Troubles gastro-intestinaux : nausées, diarrhée, dyspepsie, sécheresse buccale.
Troubles de la peau et des annexes : alopécie, éruption psoriasiforme ou aggravation du psoriasis.
Troubles du système musculosquelettique et du tissu conjonctif: lupus érythémateux aigu disséminé.
Troubles rénaux et urinaires : maladie de La Peyronie.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration : oedème, douleurs thoraciques, fatigue.

SURDOSAGE

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté, un surdosage a donc peu de chance de se produire lors d'une instillation oculaire.

Bimatoprost :: Si Ganfort est ingéré accidentellement, les informations suivantes peuvent être utiles : dans les études par voie orale de deux semaines menées chez des rats et des souris, des doses allant jusqu'à 100 mg/kg/jour n'ont entraîné aucune toxicité. Cette dose exprimée en mg/m² est au moins 70 fois supérieure à la dose correspondant à l'ingestion accidentelle d'un flacon de Ganfort par un enfant de 10 kg.

Timolol :: Les symptômes d'un surdosage systémique par le timolol sont : bradycardie, hypotension, bronchospasme, céphalées, vertiges, difficultés respiratoires et arrêt cardiaque. Une étude chez des patients a indiqué que le timolol n'est pas éliminé facilement par dialyse.; En cas de surdosage, un traitement symptomatique et de soutien doit être mis en place.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : Préparation ophtalmologique, agents bêtabloquants - timolol, en association (code ATC : S01ED51).

Mécanisme d'action :: Ganfort contient deux principes actifs : le bimatoprost et le maléate de timolol. Ces deux composants réduisent la pression intraoculaire (PIO) élevée par des mécanismes d'action complémentaires, et leur effet combiné résulte en une baisse additionnelle de la PIO par comparaison à celle induite par l'un ou l'autre composé en monothérapie. Ganfort a un délai d'action rapide.; Le bimatoprost est un agent hypotenseur oculaire puissant. C'est un prostamide synthétique, structurellement apparenté à la prostaglandine F_2alpha (PGF_2alpha) qui n'agit pas par l'intermédiaire de récepteurs aux prostaglandines connus. Le bimatoprost reproduit de façon sélective les effets de nouvelles substances biosynthétiques récemment découvertes et appelées prostamides. Cependant, la structure des récepteurs aux prostamides n'a pas encore été identifiée. Le bimatoprost réduit la pression intraoculaire chez l'homme en augmentant l'écoulement de l'humeur aqueuse par le trabéculum et en améliorant l'écoulement uvéo-scléral.; Le timolol est un inhibiteur non sélectif des récepteurs bêta₁- et bêta₂-adrénergiques qui n'a pas d'activité sympathomimétique intrinsèque significative, ni d'action dépressive directe sur le myocarde, ou d'effet anesthésique local (activité stabilisatrice des membranes). Le timolol abaisse la PIO en réduisant la formation d'humeur aqueuse. Son mécanisme d'action exact n'est pas clairement élucidé, mais il est probable qu'il fasse intervenir une inhibition de l'augmentation de la synthèse d'AMP cyclique induite par une stimulation bêta-adrénergique endogène.

Effets cliniques :: La baisse de la PIO produite par Ganfort n'est pas inférieure à celle observée avec un traitement associant le bimatoprost (une fois par jour) et le timolol (deux fois par jour).; Aucune des études effectuées n'a concerné l'administration de Ganfort, le soir. En conséquence, il est recommandé d'effectuer l'administration de Ganfort le matin pour que la baisse maximale de la PIO soit assurément obtenue au moment du pic physiologique de la PIO. Toutefois, si l'observance l'exige, une administration le soir peut être envisagée. Le timolol à 0,5 % en administrations quotidiennes uniques produit un effet maximal d'installation rapide qui coïncide avec le pic physiologique de PIO, et une baisse de PIO cliniquement utile est maintenue sur l'ensemble de la période de 24 heures, entre deux doses. Les études menées avec le bimatoprost ont indiqué que le contrôle de la PIO obtenu est comparable, que le traitement soit administré le matin ou le soir.

PHARMACOCINÉTIQUE

Ganfort :: Les concentrations plasmatiques en bimatoprost et en timolol ont été mesurées au cours d'une étude croisée comparant les effets de ces deux monothérapies à ceux de Ganfort, chez des sujets sains. L'absorption systémique de chaque principe actif a été minimale ; elle n'a pas été modifiée pour l'association.; Aucune accumulation de l'un ou l'autre des principes actifs n'a été mise en évidence durant les deux études de 12 mois au cours desquelles l'absorption systémique a été mesurée.

Bimatoprost :: Le bimatoprost pénètre bien dans la cornée et la sclère humaine in vitro. Après administration par voie ophtalmique, l'exposition systémique au bimatoprost est très faible. Aucune accumulation n'est observée avec le temps. Après administration répétée pendant deux semaines d'une goutte par jour de bimatoprost 0,03 % dans les deux yeux, le pic plasmatique est obtenu 10 minutes après la dernière instillation. Les concentrations plasmatiques circulantes deviennent inférieures à la limite de détection (0,025 ng/ml) au bout de 1 heure 30 environ. Les valeurs moyennes de la Cmax et de l'ASC_0-24h (Aire sous courbe) ont été comparables au 7^e jour et au 14^e jour (environ 0,08 ng/ml et 0,09 ng × h/ml), indiquant qu'une concentration stable en médicament est atteinte durant la première semaine de traitement.; Le bimatoprost est modérément distribué dans les tissus de l'organisme, et le volume de distribution systémique est 0,67 l/kg à l'état d'équilibre chez l'homme. Au niveau sanguin, le bimatoprost est retrouvé principalement dans le plasma sous forme liée aux protéines plasmatiques (environ 88 %).; La forme inchangée du bimatoprost représente l'entité majoritaire dans la circulation systémique après une administration oculaire. Le bimatoprost subit une métabolisation par voie oxydative (N-déséthylation et glucuronidation) aboutissant à la formation de divers métabolites.; Le bimatoprost est principalement éliminé par excrétion rénale. Chez des volontaires sains, 67 % d'une dose administrée en intraveineuse est éliminée dans l'urine et 25 % sont excrétés dans les fèces. La demi-vie d'élimination déterminée après administration intraveineuse est d'environ 45 minutes ; la clairance sanguine totale est de 1,5 l/h/kg.; Caractéristiques chez les patients âgés : lors de l'administration au rythme de 2 instillations par jour, l'exposition systémique au bimatoprost observée chez le sujet âgé de plus de 65 ans (ASC_0-24h : 0,0634 ng × h/ml) est nettement supérieure à celle observée chez l'adulte jeune (ASC_0-24h : 0,0218 ng × h/ml). Toutefois, en raison du faible passage systémique par voie oculaire, cette exposition systémique au bimatoprost reste faible et sans pertinence clinique, aussi bien chez les sujets âgés que chez les sujets jeunes. Compte tenu de l'absence d'accumulation du bimatoprost dans le sang, le profil de sécurité serait comparable chez les patients âgés et les patients jeunes.

Timolol :: Le pic des concentrations en timolol atteint 898 ng/ml dans l'humeur aqueuse une heure après l'administration oculaire d'un collyre en solution à 0,5 % chez des sujets soumis à un traitement chirurgical de la cataracte. Une partie de la dose passe dans la circulation générale et subit un métabolisme hépatique important. La demi-vie plasmatique du timolol est de l'ordre de 4 à 6 heures. Le timolol est partiellement métabolisé dans le foie, et excrété avec ses métabolites par les reins. Le taux de liaison du timolol aux protéines plasmatiques est faible.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Ganfort :: Les études de toxicité de Ganfort en administrations répétées par voie oculaire n'ont révélé aucun risque particulier pour l'homme. Le profil de sécurité oculaire et systémique de chaque principe actif est bien établi.

Bimatoprost :: Les données précliniques obtenues durant des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de génotoxicité, de cancérogenèse, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Dans les études chez les rongeurs, des avortements spécifiques à l'espèce ont été observés pour des niveaux d'exposition systémique 33 à 97 fois supérieurs à ceux atteints chez l'homme après instillation oculaire.; Chez le singe, l'administration quotidienne par voie ophtalmique de bimatoprost à des concentrations >= 0,03 % pendant un an a entraîné une augmentation de la pigmentation de l'iris et des modifications périoculaires réversibles, dose-dépendantes, caractérisées par une proéminence des culs de sac supérieurs et/ou inférieurs et un élargissement de la fente palpébrale. Le processus d'augmentation de la pigmentation de l'iris semble être dû à une stimulation accrue de la production de mélanine dans les mélanocytes et non à une augmentation du nombre de mélanocytes. Il n'a pas été observé de modification fonctionnelle ou microscopique liée à ces effets périoculaires. Le mécanisme sous-jacent à ces effets périoculaires est inconnu.

Timolol :: Les données précliniques obtenues à partir des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicologie en administrations répétées, de génotoxicité, de cancérogenèse et de toxicité de reproduction n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

CONDITIONS DE CONSERVATION

La stabilité physicochimique, dans des conditions normales d'utilisation, a été démontrée pendant 28 jours à 25 °C.

Au niveau microbiologique, les conditions et le temps de conservation après ouverture sont sous la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 28 jours à 25 °C.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

AMM	EU/1/06/340/001 ; CIP 3400937574136 (rév 02.03.2009).


Prix :	23.18 euros (1 flacon).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.

Laboratoires ALLERGAN FRANCE SAS
4, place de la Défense. 92400 Courbevoie
Tél : 01 49 07 83 00. Fax : 01 49 07 83 01

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