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BARACLUDE®

entécavir

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé pelliculé à 0,5 mg (triangulaire ; gravé « BMS » sur une face, « 1611 » sur l'autre ; blanc à blanc cassé) : Boîte de 30, sous blisters unidoses.
Comprimé pelliculé à 1 mg (triangulaire ; gravé « BMS » sur une face, « 1612 » sur l'autre ; rose) : Boîte de 30, sous blisters unidoses.
Solution buvable à 0,05 mg/ml (claire, incolore à jaune pâle) : Flacon de 210 ml, avec fermeture de sécurité enfant et cuillère-mesure graduée de 1 à 10 ml, boîte unitaire.

COMPOSITION

Comprimé :	p cp
Entécavir (DCI) monohydrate exprimé en entécavir	0,5 mg
ou	1 mg

Excipients (communs) : crospovidone, lactose monohydraté, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline, povidone. Pelliculage : dioxyde de titane, hypromellose, macrogol 400, polysorbate 80 (E 433 ; cp 0,5 mg), oxyde ferrique rouge (cp 1 mg).

Teneur en lactose : 120,5 mg/cp à 0,5 mg ; 241 mg/cp à 1 mg.

Solution buvable :	p ml
Entécavir (DCI) monohydrate exprimé en entécavir	0,05 mg

Excipients : maltitol (E 965), citrate de sodium, acide citrique anhydre, méthylhydroxybenzoate (E 218), propylhydroxybenzoate (E 216), hydroxyde de sodium et acide chlorhydrique pour ajuster le pH approximativement à 6, eau purifiée. Arôme : orange (acacia et arômes naturels).

Teneur en maltitol : 380 mg/ml.

Teneur en méthylhydroxybenzoate : 1,5 mg/ml.

Teneur en propylhydroxybenzoate : 0,18 mg/ml.

INDICATIONS

Baraclude est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'une infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB) [cf Pharmacodynamie] présentant :

une maladie hépatique compensée avec la mise en évidence d'une réplication virale active, une élévation persistante des taux sériques d'alanine aminotransférase (ALAT), une inflammation hépatique active et/ou une fibrose histologiquement prouvées ;
une maladie hépatique décompensée (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Pour les maladies hépatiques compensées et décompensées, l'indication est basée sur des données provenant d'études cliniques chez des patients naïfs de nucléosides AgHBe positifs et des patients AgHBe négatifs pour l'infection par le VHB. Pour les patients ayant un VHB résistant à la lamivudine : cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Pharmacodynamie.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Le traitement doit être instauré par un médecin spécialisé dans la prise en charge de l'hépatite chronique B.
Baraclude doit être pris par voie orale, une fois par jour.
Solution buvable : il est recommandé de rincer la cuillère-mesure avec de l'eau après chaque dose journalière.

Maladie hépatique compensée :

Patient n'ayant jamais reçu de traitement par un analogue nucléosidique :: La posologie recommandée est de 0,5 mg une fois par jour, avec ou sans aliments.; Coût du traitement journalier : 17,63 euro(s) (comprimé).

Patient résistant à la lamivudine (c'est-à-dire avec la mise en évidence d'une virémie pendant leur traitement par la lamivudine, ou de mutations de résistance à la lamivudine [LVDr], cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Pharmacodynamie) :: La posologie recommandée est de 1 mg une fois par jour et doit être prise, dans ce cas, à jeun (plus de 2 heures avant ou plus de 2 heures après un repas) : cf Pharmacocinétique.

Coût du traitement journalier : 17,63 euro(s) (comprimé).

Maladie hépatique décompensée :: Chez les patients atteints d'une maladie hépatique décompensée, la posologie recommandée est de 1 mg une fois par jour, à prendre à jeun (plus de 2 heures avant ou plus de 2 heures après un repas), cf Pharmacocinétique. Chez les patients ayant un VHB résistant à la lamivudine, cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Pharmacodynamie.; Coût du traitement journalier : 17,63 euro(s) (comprimé).

Durée du traitement :

La durée optimale du traitement n'est pas connue. L'interruption du traitement peut être envisagée comme suit :

Chez les patients AgHBe positifs, le traitement doit être administré au moins jusqu'à la séroconversion HBe (perte de l'AgHBe et de l'ADN du VHB avec détection des Ac anti-HBe sur deux prélèvements sériques consécutifs espacés d'au moins 3 à 6 mois) ou jusqu'à la séroconversion HBs, ou en cas de perte d'efficacité (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
Chez les patients AgHBe négatifs, le traitement doit être administré au moins jusqu'à la séroconversion HBs ou en cas de perte d'efficacité démontrée. En cas de traitement prolongé pendant plus de 2 ans, une réévaluation régulière est recommandée pour confirmer que la poursuite du traitement choisi reste appropriée pour le patient.

L'arrêt du traitement n'est pas recommandé chez les patients présentant une maladie hépatique décompensée ou une cirrhose.

Personnes âgées :: La posologie ne nécessite pas d'être ajustée en fonction de l'âge mais la dose devra tenir compte de la fonction rénale du patient (voir les recommandations d'ajustement posologique dans l'insuffisance rénale et la rubrique Pharmacocinétique).

Sexe, origine ethnique :: Aucune adaptation posologique basée sur le sexe ou l'origine ethnique n'est nécessaire.

Insuffisant rénal :

La clairance de l'entécavir diminue avec celle de la créatinine (cf Pharmacocinétique).

Un ajustement posologique est recommandé chez les patients ayant une clairance de la créatinine < 50 ml/min, y compris les patients hémodialysés et ceux traités par dialyse péritonéale ambulatoire continue (DPAC). Une réduction de la posologie journalière de Baraclude en utilisant la solution buvable (voir tableau) est recommandée. Comme alternative, dans le cas où la solution buvable n'est pas disponible, la posologie peut-être adaptée en augmentant l'intervalle entre les prises, comme décrit dans le tableau ci-dessous. Les modifications proposées de la posologie sont basées sur une extrapolation de données limitées, et la tolérance ainsi que l'efficacité des posologies ainsi modifiées n'ont pas été cliniquement évaluées. Par conséquent, la réponse virologique doit être étroitement contrôlée.

Clairance de la créatinine (ml/min)	Dosage de Baraclude
Clairance de la créatinine (ml/min)	Patients naïfs de nucléosides	Patients résistants à la lamivudine ou ayant une maladie hépatique décompensée
>= 50	0,5 mg 1 fois/j	1 mg 1 fois/j
30-49	0,25 mg 1 fois/j^* ou 0,5 mg toutes les 48 heures	0,5 mg 1 fois/j
10-29	0,15 mg 1 fois/j^* ou 0,5 mg toutes les 72 heures	0,3 mg 1 fois/j^* ou 0,5 mg toutes les 48 heures
< 10 Hémodialyse ou DPAC^**	0,05 mg 1 fois/j^* ou 0,5 mg tous les 5-7 jours	0,1 mg 1 fois/j^* ou 0,5 mg toutes les 72 heures

^* Pour des doses < 0,5 mg, Baraclude solution buvable est recommandée.

^** Les jours d'hémodialyse, administrer l'entécavir après l'hémodialyse.

Insuffisant hépatique :: Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les insuffisants hépatiques.

Population pédiatrique :: La tolérance et l'efficacité de Baraclude chez l'enfant de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Insuffisance rénale :: Un ajustement posologique est recommandé chez les patients ayant une insuffisance rénale (cf Posologie et Mode d'administration). Les modifications proposées de la posologie sont basées sur l'extrapolation de données limitées, et la tolérance ainsi que l'efficacité des posologies ainsi modifiées n'ont pas été cliniquement évaluées. Pour cette raison, la réponse virologique doit être étroitement contrôlée.

Exacerbations de l'hépatite :: Des exacerbations spontanées de l'hépatite chronique B sont relativement fréquentes et sont caractérisées par une augmentation transitoire des taux sériques d'ALAT. Après l'initiation du traitement antiviral, les taux sériques d'ALAT peuvent augmenter chez certains patients au fur et à mesure que les taux sériques d'ADN du VHB diminuent (cf Effets indésirables). Parmi les patients traités par l'entécavir, des exacerbations sous traitement apparaissent en moyenne 4 à 5 semaines après le début du traitement. Chez les patients ayant une maladie hépatique compensée, les augmentations des taux sériques d'ALAT ne sont généralement pas accompagnées d'une augmentation de la bilirubinémie ou d'une décompensation hépatique. Les patients atteints d'une maladie hépatique avancée ou d'une cirrhose peuvent avoir un risque plus élevé de décompensation hépatique après l'exacerbation de l'hépatite. Ils doivent donc être étroitement surveillés pendant le traitement.; Des cas d'exacerbation aiguë de l'hépatite ont été rapportés chez les patients ayant arrêté leur traitement anti-hépatite B (cf Posologie et Mode d'administration). Des exacerbations après l'arrêt du traitement sont généralement associées à une augmentation de l'ADN du VHB et la majorité de ces exacerbations guérit spontanément. Cependant des cas d'exacerbation sévère, dont certains ont entraîné un décès, ont été rapportés.; Parmi les patients naïfs de nucléosides traités par l'entécavir, les cas d'exacerbation de l'hépatite apparaissent en moyenne 23 à 24 semaines après l'arrêt du traitement, la plupart ayant été rapportés chez des patients AgHBe négatifs (cf Effets indésirables). Une surveillance hépatique doit être effectuée à intervalles réguliers par un suivi à la fois clinique et biologique pendant au moins 6 mois après l'arrêt du traitement de l'hépatite B. Le cas échéant, une reprise du traitement de l'hépatite B pourra être envisagée.

Patients ayant une maladie hépatique décompensée :: Chez les patients ayant une maladie hépatique décompensée, en particulier ceux ayant un score Child-Pugh-Turcotte (CPT) de classe C, un nombre plus élevé d'événements indésirables hépatiques graves (quelle qu'en soit la cause) a été observé par rapport aux patients avec une fonction hépatique compensée. De plus, les patients ayant une maladie hépatique décompensée peuvent encourir un risque plus élevé d'acidose lactique et d'effets indésirables rénaux tels qu'un syndrome hépatorénal. Par conséquent, les paramètres cliniques et biologiques doivent faire l'objet d'une surveillance étroite dans cette population (Effets indésirables, Pharmacodynamie).

Acidose lactique et hépatomégalie importante avec stéatose :: Des cas d'acidose lactique (en l'absence d'hypoxémie), parfois fatals, généralement associés à une hépatomégalie importante et à une stéatose hépatique, ont été rapportés en cas de traitement par des analogues nucléosidiques. L'entécavir étant un analogue nucléosidique, ce risque ne peut être exclu. Le traitement par les analogues nucléosidiques doit être arrêté en cas d'élévation rapide des transaminases, d'hépatomégalie progressive ou d'acidose métabolique/lactique d'étiologie inconnue. Des symptômes digestifs bénins, tels que des nausées, des vomissements ou des douleurs abdominales, sont les signes évocateurs possibles d'une acidose lactique débutante. Des cas sévères, parfois fatals, ont été associés à une pancréatite, une insuffisance hépatique/stéatose hépatique, une insuffisance rénale et une augmentation des taux de lactate sérique. Il conviendra d'être prudent en cas de prescription d'analogues nucléosidiques à des patients (en particulier des femmes obèses) avec une hépatomégalie, une hépatite ou d'autres facteurs de risques connus de maladie hépatique. Ces patients doivent être étroitement surveillés.; Pour pouvoir distinguer les élévations des transaminases en rapport avec la réponse au traitement et les élévations potentiellement liées à une acidose lactique, les médecins devront s'assurer que les modifications des taux d'ALAT sériques sont associées à une amélioration d'autres marqueurs biologiques de l'hépatite chronique B.

Résistance et précautions spécifiques chez les patients résistants à la lamivudine :: Des mutations de la polymérase du VHB, correspondant à des mutations de résistance à la lamivudine, peuvent conduire à l'apparition de substitutions secondaires, associées à la résistance à l'entécavir (ETVr). Chez un faible pourcentage de patients résistants à la lamivudine, des mutations de résistance à l'entécavir au niveau des codons T184, S202 ou M250 étaient présentes à l'initiation de l'étude. Les patients ayant un VHB résistant à la lamivudine ont un risque plus élevé de développer ultérieurement une résistance à l'entécavir que les patients non résistants à la lamivudine. La probabilité cumulée d'émergence de résistance génotypique à l'entécavir après 1, 2, 3, 4 et 5 années de traitement dans les études conduites chez les patients résistants à la lamivudine était respectivement de 6 %, 15 %, 36 %, 47 % et 51 %. La réponse virologique doit être fréquemment surveillée dans la population résistante à la lamivudine et des tests de résistance appropriés doivent être réalisés. Chez les patients ayant une réponse virologique sous-optimale après 24 semaines de traitement par l'entécavir, un changement de traitement doit être envisagé (cf Interactions, Pharmacodynamie).; Un VHB préalablement résistant à la lamivudine est associé à un risque accru d'une résistance ultérieure à l'entécavir, quel que soit le stade de la maladie hépatique ; chez les patients ayant une maladie hépatique décompensée, un rebond virologique peut être associé à des complications cliniques graves de la maladie hépatique sous-jacente. Par conséquent, chez les patients ayant à la fois une maladie hépatique décompensée et une résistance préexistante du VHB à la lamivudine, l'utilisation d'une association d'entécavir et d'un deuxième antiviral (qui ne présente pas de résistance croisée avec la lamivudine ou l'entécavir) est à privilégier plutôt qu'une monothérapie par l'entécavir.

Transplantation hépatique :: Les données sur l'efficacité et la tolérance de l'entécavir chez les patients ayant eu une transplantation hépatique sont limitées. La fonction rénale doit être évaluée avec soin avant et pendant un traitement par l'entécavir chez les patients qui ont eu une transplantation hépatique et qui sont traités par ciclosporine ou tacrolimus (cf Pharmacocinétique).

Co-infection par le virus de l'hépatite C ou D :: Aucune donnée n'est disponible sur l'efficacité de l'entécavir chez des patients co-infectés par le virus de l'hépatite C ou D.

Patients co-infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) et le VHB, ne recevant pas simultanément de traitement antirétroviral contre le VIH :: L'entécavir n'a pas été évalué chez les patients co-infectés VIH/VHB ne recevant pas simultanément de traitement antirétroviral pour le VIH. Une émergence de résistance au VIH a été observée lorsque l'entécavir a été utilisé pour traiter une hépatite chronique B chez des patients co-infectés par le VIH ne recevant pas de traitement antirétroviral hautement actif (HAART) : cf Pharmacodynamie. En conséquence, le traitement par l'entécavir ne doit pas être utilisé chez les patients co-infectés VIH/VHB ne recevant pas de traitement antirétroviral hautement actif (HAART). L'entécavir n'a pas été étudié comme traitement du VIH et son utilisation n'est pas recommandée dans ce contexte.

Patients co-infectés par le VIH et le VHB recevant simultanément un traitement antirétroviral :: L'entécavir a été étudié chez 68 patients co-infectés VIH/VHB recevant un traitement antirétroviral HAART contenant de la lamivudine (cf Pharmacodynamie). Aucune donnée n'est disponible sur l'efficacité de l'entécavir chez les patients AgHBe négatifs co-infectés par le VIH. Les données sont limitées chez les patients co-infectés par le VIH ayant un faible taux de CD4 (< 200 cellules/mm³).

De façon générale :: Les patients doivent être informés que le traitement par l'entécavir ne réduit pas le risque de transmission du virus de l'hépatite B à d'autres personnes et que les précautions nécessaires devront par conséquent continuer à être prises.

Lactose (comprimés à 0,5 mg et 1 mg) :: Ce médicament contient 120,5 mg (cp à 0,5 mg) et 241 mg (cp à 1 mg) de lactose pour respectivement 0,5 et 1 mg de posologie journalière. Les patients atteints de maladies héréditaires rares telles qu'une intolérance au lactose, un déficit en Lapp-lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose-galactose, ne doivent pas prendre ce médicament. Baraclude solution buvable sans lactose est disponible pour ces patients.

Maltitol (solution buvable) :: Baraclude solution buvable contient du maltitol. Les patients atteints de maladies héréditaires rares ou d'une intolérance au fructose ne devront pas prendre ce médicament. Baraclude sous forme de comprimés ne contient pas de maltitol et peut-être pris par les patients ayant une intolérance au fructose.

Parahydroxybenzoates (solution buvable) :: Baraclude solution buvable contient des conservateurs tels que le méthylhydroxybenzoate et le propylhydroxybenzoate, qui peuvent causer des réactions allergiques (éventuellement retardées).

INTERACTIONS

L'entécavir étant essentiellement éliminé par voie rénale (cf Pharmacocinétique), une coadministration avec des médicaments qui altèrent la fonction rénale ou qui entrent en compétition au niveau de la sécrétion tubulaire active est susceptible d'augmenter la concentration sérique de chaque médicament. Les effets de la coadministration de l'entécavir avec des médicaments éliminés par voie rénale ou qui altèrent la fonction rénale, en dehors de la lamivudine, l'adéfovir dipivoxil et le fumarate de ténofovir disoproxil n'ont pas été évalués. Les patients devront être étroitement surveillés lorsque l'entécavir est administré avec de tels médicaments.
Aucune interaction pharmacocinétique n'a été observée entre l'entécavir et la lamivudine, l'adéfovir ou le ténofovir.
L'entécavir n'est ni un substrat, ni un inducteur, ni un inhibiteur des enzymes du cytochrome P450 (CYP450) : cf Pharmacocinétique. Aussi, des interactions médicamenteuses liées au cytochrome P450 ne sont pas attendues.

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Femmes en âge d'avoir des enfants :

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace dans la mesure où les risques potentiels pour le développement du foetus ne sont pas connus.

Grossesse :

Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de l'entécavir chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité à fortes doses sur la reproduction (cf Sécurité préclinique). Le risque potentiel en clinique n'est pas connu. Baraclude ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins d'une nécessité absolue.

Il n'existe pas de données concernant l'effet de l'entécavir sur la transmission mère-enfant du VHB. Il conviendra donc de mettre en oeuvre les mesures appropriées afin de prévenir la transmission néonatale du VHB.

Allaitement :

Le passage éventuel de l'entécavir dans le lait maternel humain n'est pas connu. Des données toxicologiques disponibles chez l'animal ont montré un passage de l'entécavir dans le lait maternel (pour les détails, cf Sécurité préclinique). Un risque pour les nourrissons ne peut être exclu.

L'allaitement doit être arrêté pendant le traitement par Baraclude.

Fécondité :

Lors des études toxicologiques chez l'animal ayant reçu de l'entécavir, aucune altération de la fécondité n'a été mise en évidence (cf Sécurité préclinique).

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. En raison du profil pharmacodynamique, on ne s'attend à aucun effet de l'entécavir sur une telle aptitude. Une sensation vertigineuse, une fatigue et une somnolence sont des effets indésirables fréquents qui peuvent altérer l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

EFFETS INDÉSIRABLES

Résumé du profil de sécurité d'emploi :: Lors d'études cliniques chez les patients atteints d'une maladie hépatique compensée, les effets indésirables les plus fréquents, quelle que soit leur sévérité, avec au moins une relation causale à l'entécavir, sont les céphalées (9 %), la fatigue (6 %), les sensations vertigineuses (4 %) et les nausées (3 %). Des exacerbations d'hépatite pendant et après l'arrêt du traitement par l'entécavir ont également été rapportées (cf Mises en garde et Précautions d'emploi et ci-dessous Description d'effets indésirables particuliers).

Tableau récapitulatif des effets indésirables :

L'évaluation des effets indésirables est basée sur l'expérience acquise depuis la mise sur le marché du médicament et sur quatre essais cliniques lors desquels 1720 patients atteints d'infection d'hépatite B chronique et de maladie hépatique compensée ont reçu en double aveugle un traitement par entécavir (n = 862) ou lamivudine (n = 858) sur des périodes allant jusqu'à 107 semaines (cf Pharmacodynamie). Dans ces études, les profils de tolérance, dont les anomalies biologiques, étaient comparables pour l'entécavir 0,5 mg une fois par jour (679 patients AgHBe positifs ou négatifs, n'ayant jamais reçu de traitement par un analogue nucléosidique, traités sur une durée moyenne de 53 semaines), l'entécavir 1 mg une fois par jour (183 patients résistants à la lamivudine et traités sur une durée moyenne de 69 semaines) et la lamivudine.

Les effets indésirables considérés comme pouvant être imputables au traitement par l'entécavir sont énumérés ci-dessous par classe-organe. La fréquence est définie comme : très fréquent (>= 1/10) ; fréquent (>= 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (>= 1/1000 à < 1/100) ; rare (>= 1/10 000 à < 1/1000). Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Affections du système immunitaire :
Rare	Réaction anaphylactoïde
Affections psychiatriques :
Fréquent	Insomnie
Affections du système nerveux :
Fréquent	Céphalée, sensation vertigineuse, somnolence
Affections gastro-intestinales :
Fréquent	Vomissement, diarrhée, nausée, dyspepsie
Affections hépatobiliaires :
Fréquent	Augmentation de transaminases
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Peu fréquent	Rash, alopécie
Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
Fréquent	Fatigue

Des cas d'acidose lactique on été rapportés, souvent en association avec la décompensation hépatique, d'autres conditions médicales graves ou d'expositions médicamenteuses (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Traitement au-delà de 48 semaines : un traitement continu par l'entécavir pendant une durée moyenne de 96 semaines n'a pas mis en évidence de modifications du profil de tolérance de l'entécavir.

Description de certains effets indésirables particuliers :

Anomalies biologiques :
Lors d'essais cliniques chez des patients n'ayant jamais reçu de traitement par un analogue nucléosidique, 5 % des patients ont présenté une élévation d'ALAT > 3 fois le niveau initial, et < 1 % une élévation d'ALAT > 2 fois le niveau initial avec une bilirubine totale > 2 fois la limite supérieure de la normale (LSN) et > 2 fois le niveau initial. Des taux d'albumine < 2,5 g/dl sont survenus chez < 1 % des patients, 2 % des patients ont présenté une amylasémie > 3 fois le niveau initial, 11 % une lipasémie > 3 fois le niveau initial et < 1 % des patients ont présenté un taux de plaquettes < 50 000/mm³.
Lors des études cliniques menées chez des patients résistants à la lamivudine, 4 % des patients ont présenté une élévation d'ALAT > 3 fois le niveau initial, et < 1 % des patients une élévation d'ALAT > 2 fois le niveau initial avec une bilirubine totale > 2 fois LSN et > 2 fois le niveau initial. 2 % des patients ont présenté une amylasémie > 3 fois le niveau initial, 18 % une lipasémie > 3 fois le niveau initial et < 1 % des patients ont présenté un taux de plaquettes < 50 000/mm³.
Exacerbations pendant le traitement :
Dans des études chez des patients n'ayant jamais reçu de traitement par un analogue nucléosidique, une augmentation d'ALAT sous traitement > 10 fois LSN et > 2 fois le niveau initial a été observée chez 2 % des patients traités par l'entécavir versus 4 % des patients traités par la lamivudine. Dans les études avec des patients résistants à la lamivudine, une élévation d'ALAT sous traitement > 10 fois LSN et > 2 fois le niveau initial a été observée chez 2 % des patients traités par l'entécavir versus 11 % des patients traités par la lamivudine. Parmi les patients traités par l'entécavir, une élévation d'ALAT sous traitement a été observée au bout d'un temps moyen de 4-5 semaines et a généralement cédé avec la poursuite du traitement, et dans la majorité des cas, cette élévation a été associée à une réduction de la charge virale >= 2 log10/ml, précédant ou simultanément à l'augmentation d'ALAT. Un contrôle périodique de la fonction hépatique est recommandé pendant le traitement.
Exacerbations après l'arrêt du traitement :
Des exacerbations aiguës de l'hépatite ont été rapportées chez les patients ayant arrêté leur traitement anti-hépatite B, y compris le traitement par l'entécavir (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). Dans des études chez des patients naïfs de nucléosides, 6 % des patients traités par l'entécavir et 10 % des patients traités par la lamivudine ont présenté une élévation d'ALAT (> 10 fois LSN et > 2 fois la référence [la valeur minimale entre la valeur initiale et la valeur des dernières analyses biologiques]) pendant le suivi après traitement. Parmi les patients naïfs de nucléosides traités par l'entécavir, une élévation des ALAT est apparue en moyenne 23 à 24 semaines après l'arrêt du traitement, et 86 % (24/28) de ces élévations des ALAT sont apparues chez des patients AgHBe négatifs. Dans des études chez des patients résistants à la lamivudine, avec un nombre limité de patients suivis, 11 % des patients traités par l'entécavir et aucun des patients traités par la lamivudine n'ont développé une augmentation des ALAT pendant le suivi après traitement.
Dans les études cliniques, le traitement par l'entécavir a été arrêté chez les patients atteignant une réponse prédéfinie. En cas d'arrêt du traitement pour une raison autre qu'une réponse au traitement, la fréquence des augmentations des ALAT après traitement pourrait être plus élevée.

Autres populations particulières :

Données chez les patients ayant une maladie hépatique décompensée :
Le profil de tolérance chez les patients atteints d'une maladie hépatique décompensée a été évalué lors d'une étude comparative, randomisée, en ouvert, menée chez des patients recevant de l'entécavir 1 mg/jour (n = 102) ou de l'adéfovir dipivoxil 10 mg/jour (n = 89) [étude 048]. En ce qui concerne les effets indésirables listés dans le paragraphe Tableau récapitulatif des effets indésirables, un effet indésirable supplémentaire [diminution des taux de bicarbonates sanguins (2%)] a été observé chez les patients traités par l'entécavir pendant 48 semaines. Le taux de mortalité cumulé au cours de l'étude était de 23 % (23/102) et les causes de décès étaient généralement liées à la fonction hépatique, comme attendu dans cette population de patients. Le taux cumulé de carcinome hépatocellulaire (CHC) au cours de l'étude était de 12 % (12/102). Les effets indésirables graves étaient généralement liés au foie, avec une fréquence cumulée au cours de l'étude de 69 %. Les patients présentant un score de CPT élevé à l'initiation de l'étude encouraient un risque plus élevé de développer des effets indésirables graves (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
Anomalies biologiques : à 48 semaines, parmi les patients traités par l'entécavir et ayant une maladie hépatique décompensée, aucun ne présentait des élévations d'ALAT à la fois > 10 fois LSN et > 2 fois le niveau initial et 1 % des patients présentaient des élévations d'ALAT > 2 fois le niveau initial avec une bilirubine totale > 2 fois LSN et > 2 fois le niveau initial. Des taux d'albumine < 2,5 g/dl ont été observés chez 30 % des patients, des taux de lipase > 3 fois le niveau initial chez 10 % et des plaquettes < 50 000/mm³ chez 20 %.
Données chez les patients co-infectés par le VIH :
Le profil de tolérance de l'entécavir chez un nombre limité de patients co-infectés par le VIH et le VHB sous traitement HAART (Traitement antirétroviral hautement actif) contenant de la lamivudine était identique au profil de tolérance des patients mono-infectés par le VHB (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
Age/sexe :
Il n'est pas apparu de différence du profil de tolérance de l'entécavir selon le sexe (égal environ 25 % de femmes dans les essais cliniques) ou l'âge (égal environ 5 % des patients avaient un âge > 65 ans).

SURDOSAGE

Les données sur le surdosage de l'entécavir chez les patients sont limitées. Aucun effet indésirable inattendu n'a été observé chez des sujets sains ayant reçu jusqu'à 20 mg/jour d'entécavir pendant une durée allant jusqu'à 14 jours, ou des doses uniques allant jusqu'à 40 mg. En cas de surdosage, il faudra surveiller l'apparition de manifestations toxiques chez le patient et un traitement symptomatique devra être mis en oeuvre, si nécessaire.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : Analogues nucléosidiques et nucléotidiques de la transcriptase inverse (code ATC : J05AF10).

Mécanisme d'action :: L'entécavir, analogue nucléosidique de la guanosine ayant une activité sur la polymérase du VHB, et phosphorylé en forme triphosphate active, possède une demi-vie intracellulaire de 15 heures. Par compétition avec le substrat naturel, la désoxyguanosine triphosphate, l'entécavir triphosphate inhibe les 3 fonctions de la polymérase virale : l'amorce des polymérases du VHB, la transcription inverse du brin négatif d'ADN à partir de l'ARN messager prégénomique, et la synthèse du brin positif d'ADN du VHB. Le K_i de l'entécavir triphosphate pour l'ADN polymérase du VHB est de 0,0012 µM. L'entécavir triphosphate est un faible inhibiteur des ADN polymérases cellulaires alpha, ß et delta avec des valeurs de K_i de 18 à 40 µM. De plus, des expositions élevées à l'entécavir n'entraînent pas d'effets secondaires notables sur la synthèse de la polymérase gamma ou de l'ADN mitochondrial par les cellules hépatiques G2 (K_i > 160 µM).

Activité antivirale :: L'entécavir inhibe la synthèse de l'ADN du VHB à une concentration CE₅₀ (Concentration Efficace 50) de 0,004 µM dans les cellules hépatiques humaines HepG2 infectées par le VHB de type sauvage. La valeur moyenne de la CE₅₀ de l'entécavir contre les formes courantes de VHB résistantes à la lamivudine (L180M et M204V) était de 0,026 µM (0,010 - 0,059 µM). Des virus recombinants portant des mutations de résistance N236T et A181V à l'adéfovir ont montré une grande sensibilité à l'entécavir.; Une analyse de l'activité inhibitrice de l'entécavir sur un panel de souches de laboratoire et d'isolats cliniques du VIH utilisant une variété de cellules et certaines conditions de cultures a montré une CE₅₀ comprise entre 0,026 et > 10 µM ; les plus faibles valeurs de CE₅₀ ont été observées lorsque des quantités réduites de virus étaient utilisées dans l'essai. En culture cellulaire, l'entécavir a sélectionné la mutation M184I à des concentrations micromolaires, confirmant l'activité inhibitrice à de fortes concentrations d'entécavir. Les mutants VIH contenant la mutation M184V ont montré une baisse de la sensibilité à l'entécavir (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).; Dans des essais de combinaison en culture cellulaire, l'abacavir, la didanosine, la lamivudine, la stavudine, le ténofovir ou la zidovudine n'ont pas montré d'effet antagoniste sur l'activité anti-VHB de l'entécavir sur une large gamme de concentrations. Dans les essais avec des antiviraux utilisés dans le traitement du VIH, l'entécavir à des concentrations micromolaires n'a pas eu d'effet antagoniste sur l'activité anti-VIH en culture cellulaire de ces six INTIs ou de l'emtricitabine.

Résistance en culture cellulaire :: Par rapport au VHB de type sauvage, les virus résistants à la lamivudine possédant les mutations M204V et L180M ont montré une diminution de 8 fois de la sensibilité à l'entécavir. L'insertion additionnelle d'acides aminés au niveau des codons T184, S202 ou M250 a entraîné une diminution de la sensibilité à l'entécavir en culture cellulaire. Les substitutions observées sur les isolats cliniques (T184A, C, F, G, I, L, M ou S ; S202C, G ou I ; et/ou M250I, L ou V) ont entraîné également une diminution de la sensibilité à l'entécavir de 16 à 741 fois en comparaison au virus de type sauvage. Les mutations de résistance isolées à l'entécavir au niveau des codons T184, S202, et M250 ont eu un effet modéré sur la sensibilité à l'entécavir, et n'ont pas été observées en l'absence de mutation de résistance à la lamivudine sur plus de 1000 échantillons séquencés. La résistance est due à une diminution de la liaison à la transcriptase inverse du VHB modifiée, et le VHB résistant montre une diminution de la capacité réplicative en culture cellulaire.

Expérience clinique :

La démonstration d'efficacité repose sur les réponses histologiques, virologiques, biochimiques et sérologiques après 48 semaines de traitement dans des essais cliniques contrôlés chez 1633 adultes atteints d'une hépatite chronique B compensée avec réplication virale. La tolérance et l'efficacité de l'entécavir ont également été évaluées lors d'un essai clinique mené chez 191 patients infectés par le VHB atteints d'une maladie hépatique décompensée et lors d'un essai clinique mené chez 68 patients co-infectés par le VHB et le VIH.

Dans les études menées chez les patients atteints d'une maladie hépatique compensée, l'amélioration histologique était définie comme une diminution >= 2 points du score nécro-inflammatoire de Knodell par rapport à la valeur à l'inclusion sans aggravation du score de fibrose de Knodell. Les patients avec un score de fibrose de Knodell initial à 4 (cirrhose) ont obtenu des résultats d'efficacité comparables à ceux de l'ensemble des patients (tous les patients ayant une maladie hépatique compensée). Des scores nécro-inflammatoires de Knodell élevés à l'initiation de l'étude (> 10) ont été associés à une amélioration histologique chez les patients n'ayant jamais été traités par un analogue nucléosidique. A l'inclusion, un taux d'ALAT >= 2 × LSN et un ADN du VHB <= 9,0 log₁₀ copies/ml ont été associés à une meilleure réponse virologique (à la semaine 48, taux d'ADN du VHB < 400 copies/ml), chez les patients AgHBe positifs n'ayant jamais reçu de traitement par un analogue nucléosidique. Quelles que soient les caractéristiques à l'inclusion, la majorité des patients a présenté des réponses histologiques et virologiques au traitement.

Données chez des patients n'ayant jamais reçu de traitement par un analogue nucléosidique avec une maladie hépatique compensée :

Les résultats à 48 semaines des études randomisées, en double aveugle, comparant l'entécavir (ETV) à la lamivudine (LVD) chez des patients AgHBe positifs (étude 022) et AgHBe négatifs (étude 027) sont présentés dans le tableau suivant :

	Patients naïfs de nucléosides
	AgHBe positifs (étude 022)		AgHBe négatifs (étude 027)
	ETV 0,5 mg 1 fois/j	LVD 100 mg 1 fois/j	ETV 0,5 mg 1 fois/j	LVD 100 mg 1 fois/j
n	314^(a)	314^(a)	296^(a)	287^(a)
Amélioration histologique^(b)	72 %^*	62 %	70 %^*	61 %
Diminution du score de fibrose d'Ishak	39 %	35 %	36 %	38 %
Augmentation du score de fibrose d'Ishak	8 %	10 %	12 %	15 %
n	354	355	325	313
Réduction de la charge virale (log₁₀ copies/ml)^(c)	- 6,86^*	- 5,39	- 5,04^*	- 4,53
ADN du VHB indétectable (< 300 copies/ml en PCR)^(c)	67 %^*	36 %	90 %^*	72 %
Normalisation des ALAT (<= 1 fois LSN)	68 %^*	60 %	78 %^*	71 %
Séroconversion HBe	21 %	18 %

^* p value versus lamivudine < 0,05.

^(a) Patients avec une histologie évaluable à l'initiation de l'étude (score nécro-inflammatoire de Knodell >= 2 à l'initiation de l'étude).

^(b) Critère primaire.

^(c) Roche Cobas Amplicor PCR assay (LLOQ = 300 copies/ml).

Données chez les patients résistants à la lamivudine et atteints d'une maladie hépatique compensée :

Dans une étude randomisée, en double aveugle, chez des patients AgHBe positifs résistants à la lamivudine (étude 026 ; 85 % présentaient des mutations de résistance à la lamivudine à l'inclusion), les patients traités par la lamivudine à l'inclusion recevaient dans l'étude soit l'entécavir 1 mg une fois par jour, sans période de washout ni période d'association des traitements (n = 141), soit ils poursuivaient le traitement par la lamivudine 100 mg une fois par jour (n = 145). Les résultats à 48 semaines sont présentés dans le tableau suivant :

	Patients résistants à la lamivudine
	AgHBe positifs (étude 026)
	ETV 1,0 mg 1 fois/j	LVD 100 mg 1 fois/j
n	124^(a)	116^(a)
Amélioration histologique^(b)	55 %^*	28 %
Diminution du score de fibrose d'Ishak	34 %^*	16 %
Augmentation du score de fibrose d'Ishak	11 %	26 %
n	141	145
Réduction de la charge virale (log₁₀ copies/ml)^(c)	- 5,11^*	- 0,48
ADN du VHB indétectable (< 300 copies/ml en PCR)^(c)	19 %^*	1 %
Normalisation des ALAT (<= 1 fois LSN)	61 %^*	15 %
Séroconversion HBe	8 %	3 %

^* p value versus lamivudine < 0,05.

^(a) Patients avec une histologie évaluable à l'initiation de l'étude (score nécro-inflammatoire de Knodell >= 2 à l'initiation de l'étude).

^(b) Critère primaire.

^(c) Roche Cobas Amplicor PCR assay (LLOQ = 300 copies/ml).

Résultats après 48 semaines de traitement :: Le traitement a été arrêté lorsque les critères de réponse prédéfinis étaient atteints soit à 48 semaines soit pendant la seconde année de traitement. Les critères de réponse étaient la suppression virologique du VHB (ADN du VHB < 0,7 MEq/ml par la technique de bDNA) et la perte de l'AgHBe (chez les patients AgHBe positifs) ou des ALAT < 1,25 fois LSN (chez les patients AgHBe négatifs). Les patients répondeurs ont été suivis pendant une période supplémentaire de 24 semaines. Les patients présentant des critères de réponse virologique sans critères de réponse sérologiques ou biochimiques ont continué le traitement en aveugle. Les patients n'ayant pas de réponse virologique ont reçu un traitement alternatif.

Patients n'ayant jamais reçu de traitement par un analogue nucléosidique :: Patients AgHBe positifs (étude 022) : un traitement par l'entécavir pendant 96 semaines (n = 354) a entraîné des taux de réponse cumulée de 80 % pour l'ADN du VHB < 300 copies/ml par PCR, de 87 % pour la normalisation des ALAT, de 31 % pour la séroconversion HBe et de 2 % pour la séroconversion HBs (5 % pour la perte de l'AgHBs). Pour la lamivudine (n = 355), les taux de réponse cumulée étaient de 39 % pour l'ADN du VHB < 300 copies/ml par PCR, 79 % pour la normalisation des ALAT, 26 % pour la séroconversion HBe et 2 % pour la séroconversion HBs (3 % pour la perte de l'AgHBs). Lors des dernières analyses biologiques, parmi les patients ayant continué leur traitement au-delà de 52 semaines (médiane de 96 semaines), 81 % des 243 patients traités par l'entécavir et 39 % des 164 patients traités par la lamivudine avaient un ADN du VHB < 300 copies/ml par PCR, tandis qu'une normalisation des ALAT (<= 1 fois LSN) était mise en évidence chez 79 % des patients traités par l'entécavir et chez 68 % des patients traités par la lamivudine.; Patients AgHBe négatifs (étude 027) : un traitement par l'entécavir pendant 96 semaines (n = 325) a entraîné des taux de réponse cumulée de 94 % pour l'ADN du VHB < 300 copies/ml et 89 % pour la normalisation des ALAT, versus 77 % pour l'ADN du VHB < 300 copies/ml par PCR et 84 % pour la normalisation des ALAT chez les patients traités par la lamivudine (n = 313).; Parmi les patients ayant continué leur traitement au-delà de 52 semaines (médiane de 96 semaines), les dernières analyses biologiques ont montré que 96 % des 26 patients traités par l'entécavir et 64 % des 28 patients traités par la lamivudine présentaient un ADN du VHB < 300 copies/ml par PCR. Lors des dernières analyses biologiques, une normalisation des ALAT (<= 1 fois LSN) a été mise en évidence chez 27 % des patients traités par l'entécavir et chez 21 % des patients traités par la lamivudine.; Pour les patients qui ont présenté les critères de réponse définis par le protocole, la réponse a été maintenue pendant les 24 semaines de suivi chez 75 % des patients répondeurs à l'entécavir (83/111) versus 73 % des répondeurs à la lamivudine (68/93) dans l'étude 022, et chez 46 % des patients répondeurs à l'entécavir (131/286) versus 31 % des répondeurs à la lamivudine (79/253) dans l'étude 027. A la 48^e semaine de suivi après traitement, la réponse n'a pas été maintenue chez un nombre important de patients AgHBe négatifs.; Résultats de biopsie hépatique : 57 patients naïfs de nucléosides issus des études pivot 022 (AgHBe positifs) et 027 (AgHBe négatifs) inclus dans une étude de suivi à long terme ont été évalués sur les marqueurs histologiques hépatiques à long terme. La posologie de l'entécavir était de 0,5 mg par jour dans les études pivots (exposition moyenne de 85 semaines) et de 1 mg par jour dans l'étude de suivi à long terme (exposition moyenne de 177 semaines), et 51 patients dans l'étude de suivi à long terme avaient aussi initialement reçu de la lamivudine (durée médiane de 29 semaines). Parmi ces patients, 55/57 (96 %) ont présenté une amélioration histologique telle que préalablement définie (voir ci-dessus), et 50/57 (88 %) ont présenté une diminution >= 1-point du score de fibrose d'Ishak. Chez les patients qui avaient un score de fibrose d'Ishak >= 2 à l'inclusion dans les études pivots, 25/43 (58 %) avaient une diminution du score >= 2 points. Tous les patients (10/10) ayant une fibrose ou une cirrhose à un stade avancé à l'inclusion (score de fibrose d'Ishak de 4, 5 ou de 6) avaient une diminution de >= 1 point (la diminution médiane à partir de l'inclusion était de 1,5 points). Au moment de la biopsie à long terme, tous les patients avaient un taux d'ADN-VHB < 300 copies/ml et 49/57 (86 %) avaient un taux d'ALAT <= 1 × LSN. Tous les 57 patients demeuraient positifs pour l'AgHBs.

Patients résistants à la lamivudine :: Patients AgHBe positifs (étude 026) : un traitement par l'entécavir pendant 96 semaines (n = 141) a montré des taux de réponse cumulée de 30 % pour l'ADN du VHB < 300 copies/ml par PCR, 85 % pour la normalisation des ALAT et 17 % pour la séroconversion HBe.; Pour les 77 patients qui ont poursuivi le traitement par l'entécavir au-delà de 52 semaines (médiane de 96 semaines), 40 % présentaient un ADN du VHB < 300 copies/ml par PCR et 81 % présentaient une normalisation des ALAT (<= 1 fois LSN) à la fin du traitement.

Age/sexe :: Il n'est pas apparu de différence de l'efficacité de l'entécavir corrélée avec le sexe (égal environ 25 % de femmes dans les études cliniques) ou l'âge (égal environ 5 % de patients âgés de > 65 ans).

Populations particulières :

Patients atteints d'une maladie hépatique décompensée : dans l'étude 048, 191 patients AgHBe positifs ou négatifs présentant une infection chronique par le VHB avec mise en évidence d'une décompensation hépatique, définie par un score de CPT de 7 ou plus, ont reçu de l'entécavir 1 mg une fois par jour ou de l'adéfovir dipivoxil 10 mg une fois par jour. Les patients étaient naïfs de traitement VHB ou prétraités (à l'exclusion d'un traitement antérieur par l'entécavir, l'adéfovir dipivoxil ou le fumarate de ténofovir disoproxil). A l'initiation de l'étude, les patients avaient un score moyen de CPT de 8,59 et 26 % des patients étaient de classe C. Le score moyen de MELD (Model for End Stage Liver Disease) à l'initiation de l'étude était de 16,23. Le taux sérique moyen d'ADN du VHB par PCR était de 7,83 log₁₀ copies et les taux sériques moyens d'ALAT étaient de 100 U/l ; 54 % des patients étaient AgHBe positifs et 35 % des patients présentaient des mutations de résistance à la lamivudine [LVDr]) à l'initiation de l'étude. L'entécavir était supérieur à l'adéfovir dipivoxil sur le critère principal d'efficacité : évolution moyenne du taux sérique d'ADN du VHB par PCR à la semaine 24 par rapport à l'initiation de l'étude. Le tableau ci-dessous présente les résultats de certains critères de jugement de l'étude à la semaine 24 et à la semaine 48.

	Semaine 24		Semaine 48
	ETV 1 mg une fois par jour	Adéfovir dipivoxil 10 mg une fois par jour	ETV 1 mg une fois par jour	Adéfovir dipivoxil 10 mg une fois par jour
n	100	91	100	91
ADN-VHB^(a) :
Pourcentage de patients indétectables (< 300 copies/ml)^(b)	49 %^*	16 %	57 %^*	20 %
Évolution moyenne par rapport à l'initiation de l'étude (log₁₀ copies/ml)^(c)	-4,48^*	-3,40	-4,66	-3,90
Score CPT stable ou amélioré^(b) ^(d)	66 %	71 %	61 %	67 %
Score MELD Évolution moyenne par rapport à l'initiation de l'étude^(c) ^(e)	-2	-0,9	-2,6	-1,7
Perte de l'AgHBs^(b)	1 %	0	5 %	0
Normalisation de^(f) :
ALAT (<= 1 x LSN)^** ^(b)	46/78 (59 %)^*	28/71 (39 %)	49/78 (63 %)^*	33/71 (46 %)
Albumine (>= 1 x LIN)^*** ^(b)	20/82 (24 %)	14/69 (20 %)	32/82 (39 %)	20/69 (29 %)
Bilirubine (<= 1 x LSN)^(b)	12/75 (16 %)	10/65 (15 %)	15/75 (20 %)	18/65 (28 %)
Temps de prothrombine (<= 1 x LSN)^(b)	9/95 (9 %)	6/82 (7 %)	8/95 (8 %)	7/82 (9 %)

^* p < 0,05.

^** LSN = limite supérieure de la normale.

^*** LIN = limite inférieure de la normale.

^(a) Roche COBAS Amplicor PCR assay (LLOQ = 300 copies/ml).

^(b) NC = F (non complété = échec), correspondant aux arrêts de traitement avant la semaine d'analyse, incluant des raisons telles que : décès, manque d'efficacité, effet indésirable, non-compliance/perdu de vue, qui sont comptabilisés en tant qu'échecs (par exemple ADN du VHB >= 300 copies/ml).

^(c) NC = M (non complété = manquant).

^(d) Défini comme étant une diminution ou une stabilisation du score CPT par rapport à l'initiation de l'étude.

^(e) Le taux moyen MELD à l'initiation de l'étude était de 17,1 pour ETV et de 15,3 pour adéfovir dipivoxil.

^(f) Dénominateur : patients présentant des taux anormaux à l'initiation de l'étude.
Le temps de survenue d'un carcinome hépatocellulaire (CHC) ou d'un décès était comparable dans les deux groupes de traitement : les taux cumulés de mortalité pendant l'étude était respectivement de 23 % (23/102) et de 33 % (29/89) pour les patients traités par l'entécavir et l'adéfovir dipivoxil, et les taux cumulés de carcinome hépatocellulaire (CHC) étaient respectivement de 12 % (12/102) et de 20 % (18/89) pour l'entécavir et l'adéfovir dipivoxil.
Chez les patients ayant des mutations de résistance à la lamivudine (LVDr) à l'initiation de l'étude, le pourcentage de patients présentant un taux d'ADN du VHB < 300 copies/ml était de 44 % pour l'entécavir et de 20 % pour l'adéfovir à la semaine 24 et de 50 % pour l'entécavir et de 17 % pour l'adéfovir à la semaine 48.

Patients co-infectés par le VIH et le VHB recevant simultanément un traitement HAART : l'étude 038 a inclus 67 patients AgHBe positifs et 1 patient AgHBe négatif, co-infectés par le VIH. Les patients avaient une infection à VIH stable et contrôlée (ARN du VIH < 400 copies/ml) avec une virémie VHB détectable sous lamivudine contenue dans le traitement antirétroviral HAART. Les traitements HAART ne comportaient pas d'emtricitabine ni de fumarate de ténofovir disoproxil. A l'inclusion, les patients traités par l'entécavir avaient préalablement reçu un traitement par la lamivudine pendant une durée médiane de 4,8 ans et présentaient un nombre moyen de CD4 de 494 cellules/mm³ (seuls 5 patients avaient un taux de CD4 < 200 cellules/mm³). Les patients ont continué leur traitement par la lamivudine auquel a été ajouté soit l'entécavir 1 mg une fois/jour (n = 51) soit le placebo (n = 17) pendant 24 semaines, puis tous les patients ont reçu de l'entécavir pendant 24 semaines. A 24 semaines, la réduction de la charge virale du VHB a été significativement plus élevée sous entécavir (- 3,65 versus une augmentation de 0,11 log₁₀ copies/ml). Pour les patients recevant un traitement par l'entécavir, la réduction du taux d'ADN du VHB à 48 semaines a été de - 4,20 log₁₀ copies/ml, la normalisation des ALAT a été atteinte chez 37 % des patients ayant des ALAT initialement élevées, et aucun n'a présenté de séroconversion HBe.
Patients co-infectés par le VIH et le VHB ne recevant pas simultanément de traitement HAART : l'entécavir n'a pas été étudié chez les patients co-infectés VIH/VHB ne recevant pas simultanément de traitement antirétroviral pour le VIH. Des diminutions du taux d'ARN du VIH ont été rapportées chez les patients co-infectés VIH/VHB recevant de l'entécavir en monothérapie sans HAART. Dans certains cas, la sélection de la mutation du VIH M184V a été observée, ce qui a des conséquences sur la sélection des traitements HAART que le patient pourrait prendre dans le futur. Aussi, l'entécavir ne doit pas être utilisé dans ce contexte du fait du risque de développement d'une résistance du VIH (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Population pédiatrique :: L'Agence européenne du médicament a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Baraclude dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique ayant une hépatite chronique B (cf Posologie et Mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Résistance clinique :

Les patients des études cliniques initialement traités par entécavir 0,5 mg (naïfs de nucléoside) ou 1,0 mg (résistants à la lamivudine), avec dosage de l'ADN du VHB par PCR à ou après la semaine 24 de traitement, ont bénéficié d'une analyse virale de résistance. Lors de l'analyse jusqu'à 240 semaines dans les études conduites chez les patients naïfs de nucléosides, la présence de substitutions génotypiques de résistance à l'entécavir au niveau des codons T184, S202 ou M250 a été observée chez 3 patients traités par entécavir, 2 d'entre eux ayant présenté un rebond virologique (voir tableau). Ces mutations ont été observées uniquement en présence de mutations de résistance à la lamivudine (M204V et L180M).

Émergence de résistance génotypique à l'entécavir jusqu'à 5 ans chez les patients naïfs de nucléosides
	Année 1	Année 2	Année 3^(a)	Année 4^(a)	Année 5^(a)
Patients traités et suivis pour la résistance^(b)	663	278	149	121	108
Patients présentant dans l'année désignée :
- émergence de résistance génotypique à l'entécavir^(c)	1	1	1	0	0
- résistance génotypique à l'entécavir^(c) avec rebond virologique^(d)	1	0	1	0	0
Probabilité cumulée :
- d'émergence de résistance génotypique à l'entécavir^(c)	0,2 %	0,5 %	1,2 %	1,2 %	1,2 %
- de résistance génotypique à l'entécavir^(c) avec rebond virologique^(d)	0,2 %	0,2 %	0,8 %	0,8 %	0,8 %

^(a) Les résultats reflètent l'utilisation de l'entécavir à la posologie de 1 mg chez 147 des 149 patients à 3 ans et de tous les patients à 4 et 5 ans, ainsi que la combinaison thérapeutique entécavir-lamivudine (suivi par un traitement par l'entécavir au long cours) sur une période médiane de 20 semaines chez 130 des 149 patients à 3 ans et sur une semaine chez 1 des 121 patients à 4 ans dans une étude de rollover.

^(b) Inclut des patients avec au moins une mesure de l'ADN du VHB par PCR à la semaine 24 ou après jusqu'à la semaine 58 (année 1), après la semaine 58 jusqu'à la semaine 102 (année 2), après la semaine 102 jusqu'à la semaine 156 (année 3), après la semaine 156 jusqu'à la semaine 204 (année 4), ou après la semaine 204 jusqu'à la semaine 252 (année 5).

^(c) Patients porteurs également de mutations à la lamivudine.

^(d) Augmentation >= 1 log₁₀ par rapport au nadir de l'ADN du VHB par PCR, confirmé sur des mesures successives ou à la fin de la fenêtre thérapeutique.

Les mutations de résistance à l'entécavir (en plus des mutations de résistance à la lamivudine M204V/I +/- L180M) ont été observées à l'inclusion sur 10 des 187 (5 %) isolats des patients résistants à la lamivudine traités par entécavir et ayant eu une analyse de résistance, indiquant qu'un traitement préalable par la lamivudine peut sélectionner ces mutations de résistance et qu'elles peuvent exister à une faible fréquence avant le traitement par l'entécavir. Jusqu'à 240 semaines, 3 des 10 patients ont présenté un rebond virologique (augmentation >= 1 log₁₀ par rapport au nadir). Les données de résistance à l'entécavir dans les études cliniques conduites chez les patients résistants à la lamivudine jusqu'à 240 semaines sont résumées dans le tableau ci-dessous :

Émergence de résistance génotypique à l'entécavir jusqu'à 5 ans chez les patients résistants à la lamivudine
	Année 1	Année 2	Année 3^(a)	Année 4^(a)	Année 5^(a)
Patients traités et suivis pour la résistance^(b)	187	146	80	52	33
Patients présentant dans l'année désignée :
- émergence de résistance génotypique à l'entécavir^(c)	11	12	16	6	2
- résistance génotypique à l'entécavir^(c) avec rebond virologique^(d)	2^(e)	14^(e)	13^(e)	9^(e)	1^(e)
Probabilité cumulée :
- d'émergence de résistance génotypique à l'entécavir^(c)	6,2 %	15 %	36,3 %	46,6 %	51,45 %
- de résistance génotypique à l'entécavir^(c) avec rebond virologique^(d)	1,1 %^(e)	10,7 %^(e)	27 %^(e)	41,3 %^(e)	43,6 %^(e)

^(a) Les résultats reflètent l'utilisation de la combinaison thérapeutique entécavir-lamivudine (suivi par un traitement par l'entécavir au long cours) sur une période médiane de 13 semaines chez 48 des 80 patients à 3 ans, une médiane de 38 semaines chez 10 des 52 patients à 4 ans, et sur 16 semaines chez 1 des 33 patients à 5 ans dans une étude de rollover.

^(c) Patients porteurs également de mutations à la lamivudine.

^(d) Augmentation >= 1 log₁₀ par rapport au nadir de l'ADN du VHB par PCR, confirmé sur des mesures successives ou à la fin de la fenêtre thérapeutique.

^(e) Résistance à l'entécavir quelle que soit l'année d'apparition ; rebond virologique dans l'année désignée.

Parmi les patients résistants à la lamivudine ayant un taux d'ADN-VHB < 10⁷ log₁₀ copies/ml à baseline, 64 % (9/14) ont atteint un taux d'ADN-VHB < 300 copies/ml à la semaine 48. Ces 14 patients avaient un plus faible taux de résistance génotypique à l'entécavir (probabilité cumulée 18,8 % jusqu'à 5 ans de suivi) que la totalité de la population étudiée (voir tableau). De plus, les patients résistants à la lamivudine qui ont atteint un taux d'ADN-VHB < 10⁴ log₁₀ copies/ml par PCR à la semaine 24 ont eu un plus faible taux de résistance que ceux n'ayant pas atteint ce taux (probabilité cumulée à 5 ans respectivement de 17,6 % [n = 50] versus 60,5 % [n = 135]).

PHARMACOCINÉTIQUE

Absorption :: L'entécavir est rapidement absorbé et les pics plasmatiques sont atteints entre 0,5 et 1,5 heure. La biodisponibilité absolue n'a pas été déterminée. Sur la base de l'excrétion urinaire du produit sous forme inchangée, la biodisponibilité a été estimée à au moins 70 %. Il existe une augmentation dose-dépendante des valeurs de la Cmax et de l'ASC suite à des doses multiples comprises entre 0,1 et 1 mg. L'état d'équilibre est atteint entre 6 et 10 jours après une administration journalière avec double accumulation. A l'état d'équilibre, la Cmax et la Cmin sont respectivement de 4,2 et 0,3 ng/ml pour une dose de 0,5 mg, et respectivement de 8,2 et 0,5 ng/ml pour une dose de 1 mg. Le comprimé et la solution buvable sont bioéquivalents chez les sujets sains ; c'est pourquoi les deux formes peuvent être utilisées indifféremment.; L'administration de 0,5 mg d'entécavir avec un repas riche en graisses (945 kcal, 54,6 g de graisse) ou un repas léger (379 kcal, 8,2 g de graisse) a entraîné un léger retard de l'absorption (entre 1 et 1,5 heure avec un repas contre 0,75 heure à jeun), une diminution de la Cmax de 44-46 % et une diminution de l'ASC de 18-20 %. Chez des patients n'ayant jamais reçu de traitement par un analogue nucléosidique, la diminution des valeurs de la Cmax et de l'ASC lorsque l'entécavir est pris avec un repas n'est pas considérée comme étant cliniquement significative, mais elle pourrait altérer l'efficacité chez des patients résistants à la lamivudine (cf Posologie et Mode d'administration).

Distribution :: Le volume de distribution évalué pour l'entécavir dépasse la quantité totale d'eau de l'organisme. La liaison de l'entécavir aux protéines plasmatiques humaines in vitro est de 13 %.

Biotransformation :: L'entécavir n'est ni un substrat, ni un inhibiteur, ni un inducteur du système enzymatique CYP450. Après administration de C¹⁴-entécavir, aucun métabolite oxydatif ou acétylé n'a été observé, et des quantités mineures de métabolites de la phase II, glucuroconjugués et sulfoconjugués, ont été observés.

Élimination :: L'entécavir est principalement éliminé par le rein et est retrouvé sous forme inchangée dans les urines à l'état d'équilibre à environ 75 % de la dose. La clairance rénale n'est pas dose-dépendante et varie entre 360 et 471 ml/min, ce qui suggère que l'entécavir est éliminé par un mécanisme associant une filtration glomérulaire et une sécrétion tubulaire franche. Après avoir atteint un pic plasmatique, les concentrations d'entécavir ont diminué de façon bi-exponentielle avec une demi-vie d'élimination comprise entre 128 et 149 heures. Avec une administration journalière, l'indice d'accumulation du produit est doublé, ce qui suggère une demi-vie d'accumulation effective d'environ 24 heures.

Insuffisance hépatique :: Les paramètres pharmacocinétiques chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée ou sévère étaient semblables à ceux des patients ayant une fonction hépatique normale.

Insuffisance rénale :

La clairance de l'entécavir diminue avec la diminution de la clairance de la créatinine. Une hémodialyse d'une durée de 4 heures a éliminé 13 % de la dose et 0,3 % a été éliminé par dialyse péritonéale ambulatoire continue. La pharmacocinétique de l'entécavir après administration d'une dose unique de 1 mg chez des patients (sans hépatite chronique B) est présentée dans le tableau ci-après :

	Clairance de la créatinine à J0 (ml/min)
	Sans atteinte > 80	Léger > 50 ; <= 80	Modéré 30 - 50	Sévère 20 ; < 30	Sévère Prise en charge par hémodialyse	Sévère Prise en charge par DPAC
	(n = 6)	(n = 6)	(n = 6)	(n = 6)	(n = 6)	(n = 4)
Cmax (ng/ml)	8,1	10,4	10,5	15,3	15,4	16,6
(CV %)	(30,7)	(37,2)	(22,7)	(33,8)	(56,4)	(29,7)
ASC_(0-T) (ng.h/ml)	27,9	51,5	69,5	145,7	233,9	221,8
(CV)	(25,6)	(22,8)	(22,7)	(31,5)	(28,4)	(11,6)
CLR (ml/min)	383,2	197,9	135,6	40,3	NA	NA
(SD)	(101,8)	(78,1)	(31,6)	(10,1)
CLT/F (ml/min)	588,1	309,2	226,3	100,6	50,6	35,7
(SD)	(153,7)	(62,6)	(60,1)	(29,1)	(16,5)	(19,6)

Greffe de foie :: L'exposition à l'entécavir chez des greffés du foie, infectés par le VHB et recevant une dose stable de ciclosporine A ou de tacrolimus (n = 9), était deux fois supérieure à l'exposition chez des sujets sains à fonction rénale normale. L'insuffisance rénale a contribué à l'augmentation de la sensibilité à l'entécavir chez ces patients (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Sexe :: L'ASC était plus élevée de 14 % chez les sujets de sexe féminin par rapport aux sujets de sexe masculin, en raison des différences de fonction rénale et de poids corporel. Après ajustement des différences de clairance de la créatinine et de poids corporel, il n'y avait aucune différence d'exposition entre les sujets masculins et féminins.

Sujet âgé :: L'effet de l'âge sur la pharmacocinétique de l'entécavir a été évalué en comparant des sujets âgés de 65 à 83 ans (moyenne d'âge des sujets de sexe féminin : 69 ans, moyenne d'âge des sujets de sexe masculin : 74 ans) avec des sujets jeunes de 20 à 40 ans (moyenne d'âge des sujets de sexe féminin : 29 ans, moyenne d'âge des sujets de sexe masculin : 25 ans). L'ASC était plus élevée de 29 % chez les sujets âgés que chez les sujets jeunes, principalement en raison des différences de fonction rénale et de poids corporel. Après ajustement des différences de clairance de la créatinine et de poids corporel, l'ASC était plus élevée de 12,5 % chez les sujets âgés que chez les sujets jeunes. Une étude pharmacocinétique de population sur des patients de 16 à 75 ans n'a pas identifié l'âge comme un facteur ayant une influence significative sur la pharmacocinétique de l'entécavir.

Origine ethnique :: Une étude pharmacocinétique de population n'a pas identifié l'origine ethnique comme un facteur ayant une influence significative sur la pharmacocinétique de l'entécavir. Cependant, ces conclusions ne concernent que les groupes caucasiens et asiatiques, les autres catégories ayant été trop peu représentées.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Dans des études de toxicité à dose répétée chez le chien pour lesquelles les doses sans effet correspondaient à des expositions 19 et 10 fois supérieures à celles administrées chez l'homme (à 0,5 et 1 mg respectivement), une inflammation périvasculaire réversible a été observée dans le système nerveux central. Cet effet n'a pas été observé dans des études à doses répétées sur d'autres espèces, dont les singes, qui ont été exposés pendant 1 an à des administrations quotidiennes d'entécavir >= 100 fois celles administrées chez l'homme.

Dans des études de toxicité de la reproduction dans lesquelles les animaux ont reçu de l'entécavir jusqu'à 4 semaines, aucune altération de la fertilité n'a été mise en évidence chez des rats mâles et femelles à des expositions élevées. Des modifications testiculaires (dégénérescence des tubes séminifères) ont été mises en évidence dans des études de toxicité à dose répétée chez les rongeurs et les chiens à des expositions supérieures ou égales à 26 fois celles administrées chez l'homme. Aucune modification testiculaire n'a été mise en évidence dans une étude de 1 an chez des singes.

Chez les rates et les lapines gravides ayant reçu de l'entécavir, aucune embryotoxicité et toxicité maternelle n'a été observée à des expositions 21 fois supérieures ou égales à celles administrées chez l'homme. Une toxicité chez la femelle, une toxicité foeto-embryonnaire (avortements spontanés), une diminution du poids des foetus, des malformations de la queue et des vertèbres, une ossification réduite (des vertèbres, des sternèbres et des phalanges) des vertèbres lombaires et côtes supplémentaires ont été observées chez la rate, à des expositions élevées. Chez la lapine, une toxicité foeto-embryonnaire (avortements spontanés), une ossification réduite (os hyoïde) et une incidence accrue d'une 13^e côte ont été observées à des expositions élevées. Dans une étude péri et postnatale chez la rate, aucun effet néfaste sur la descendance n'a été observé. Dans une étude séparée où l'entécavir a été administré aux rates gravides ou allaitantes à 10 mg/kg, l'exposition foetale à l'entécavir et le passage de l'entécavir dans le lait ont tous les deux été démontrés.

Aucun signe de génotoxicité n'a été observé dans le test d'Ames, dans le test de mutation génique sur des cellules de mammifère et dans le test de transformation avec des cellules embryonnaires de hamster syrien. Une étude de micronucleus et une étude de réparation d'ADN chez le rat étaient négatives également. L'entécavir est clastogène sur des cultures de lymphocytes humains à des concentrations considérablement plus élevées que celles atteintes en clinique.

Études de carcinogenèse à deux ans : chez la souris mâle, des augmentations de la fréquence des tumeurs du poumon ont été observées à des expositions supérieures ou égales à 4 et 2 fois celles de 0,5 mg et 1 mg chez l'homme respectivement. Le développement des tumeurs a été précédé d'une prolifération de pneumocytes au niveau du poumon qui n'a été observée ni chez le rat, ni chez le chien ou le singe, indiquant que cet événement clé dans le développement de tumeurs pulmonaires observé chez la souris est probablement spécifique à l'espèce. Une fréquence plus élevée d'autres tumeurs, dont des gliomes cérébraux chez le rat et la rate, des carcinomes hépatiques chez la souris mâle, des tumeurs vasculaires bénignes chez la souris femelle et des adénomes et carcinomes hépatiques chez la rate, a été observée seulement au cours d'une longue exposition. Cependant, les doses sans effet n'ont pu être précisément établies. L'extrapolation des résultats à l'homme n'est pas connue.

INCOMPATIBILITÉS

Solution buvable :: Ce médicament ne doit pas être mélangé avec de l'eau, d'autres solvants ou d'autres médicaments.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 2 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

Comprimé :: A conserver dans l'emballage extérieur d'origine.

Solution buvable :: Conserver le flacon dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.; Après ouverture, la solution peut être utilisée jusqu'à la date d'expiration inscrite sur le flacon.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Médicament soumis à une prescription initiale semestrielle réservée aux spécialistes et/ou aux services spécialisés en gastro-entérologie, hépatologie, médecine interne ou infectiologie.
Renouvellement non restreint.
AMM	EU/1/06/343/003 ; CIP 3400937628976 (RCP rév 28.02.2011) cp 0,5 mg.
	EU/1/06/343/004 ; CIP 3400937629119 (RCP rév 28.02.2011) cp 1 mg.
	EU/1/06/343/005 ; CIP 3400937629287 (RCP rév 28.02.2011) sol buv 0,05 mg/ml.


Prix :	528.91 euros (30 comprimés à 0,5 mg).
	528.91 euros (30 comprimés à 1 mg).
	612.79 euros (flacon à 0,05 mg/ml).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.
Non remboursable à la date du 28.03.2011 dans le traitement des patients adultes atteints d'une infection chronique par le virus de l'hépatite B présentant une maladie hépatique décompensée (demande d'admission à l'étude).

Prix ou tarif de responsabilité (HT) par UCD :	UCD 9288310 (comprimé à 0,5 mg) : 15.500 euros.
	UCD 9288327 (comprimé à 1 mg) : 15.500 euros.
	UCD 9288304 (flacon sol buv) : 542.500 euros.
Inscrit sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 65 %.

BRISTOL-MYERS SQUIBB
3, rue Joseph-Monier. BP 325
92506 Rueil-Malmaison cdx
Tél : 01 58 83 60 00. Fax : 01 58 83 60 01
Info médic et pharmacovigilance :
Tél (N° Azur) : 08 10 41 05 00. Fax : 01 58 83 66 98 E-mail : infomed@bms.com

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