CADUET®

amlodipine, atorvastatine

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé pelliculé à 5 mg/10 mg (ovale, portant l'inscription « Pfizer » sur une face et « CDT 051 » sur l'autre face ; blanc) et à 10 mg/10 mg (ovale, portant l'inscription « Pfizer » sur une face et « CDT 101 » sur l'autre face ; bleu) :  Boîtes de 30 et de 90, sous plaquettes thermoformées.

COMPOSITION

	p cp
Amlodipine (DCI) bésilate exprimé en amlodipine	5 mg
ou	10 mg
Atorvastatine (DCI) calcique trihydratée exprimée en atorvastatine	10 mg

Excipients (communs) : Noyau : carbonate de calcium, croscarmellose sodique, cellulose microcristalline, amidon de maïs prégélatinisé, polysorbate 80, hyprolose, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium. Pelliculage : Comprimé à 5 mg/10 mg : Opadry II blanc 85F28751 (polyalcool vinylique, dioxyde de titane E 171, macrogol 3000, talc). Comprimé à 10 mg/10 mg : Opadry II bleu 85F10919 (polyalcool vinylique, dioxyde de titane E 171, macrogol 3000, talc, laque aluminique d'indigotine E 132).

INDICATIONS

Prévention des événements cardiovasculaires chez des patients hypertendus ayant 3 facteurs de risque cardiovasculaire associés avec un cholestérol normal à modérément élevé sans maladie coronaire avérée et chez lesquels, selon les recommandations en vigueur, l'utilisation concomitante d'amlodipine et d'une faible dose d'atorvastatine est adaptée (cf Pharmacodynamie).
Caduet doit être utilisé lorsque la réponse au régime et aux autres mesures non pharmacologiques est inadéquate.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Voie orale.
La posologie initiale usuelle est de 5 mg/10 mg une fois par jour.
Coût du traitement journalier : 0,82 euro(s) (boîte de 30 cp) ; 0,71 euro(s) (boîte de 90 cp).Si un contrôle plus strict de la pression artérielle est nécessaire, une posologie de 10 mg/10 mg une fois par jour peut être administrée.
Les comprimés peuvent être pris à tout moment de la journée, avec ou sans aliments.
Caduet peut être utilisé seul ou en association avec d'autres antihypertenseurs mais il ne doit pas être utilisé en association à d'autres inhibiteurs calciques ou à une autre statine.
L'association de Caduet et de fibrates doit généralement être évitée (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Interactions).

CONTRE-INDICATIONS

• Hypersensibilité aux dihydropyridines, à l'amlodipine, à l'atorvastatine ou à l'un des excipients de ce médicament.
  
• Affection hépatique évolutive ou augmentation persistante et inexpliquée des transaminases sériques dépassant 3 fois la limite supérieure de la normale.
  
• Grossesse et allaitement (cf Grossesse et Allaitement).
  
• Itraconazole, kétoconazole, télithromycine (cf Interactions).
  

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses : Liées à l'association :

Les données d'une étude d'interaction médicamenteuse entre 10 mg d'amlodipine et 80 mg d'atorvastatine réalisée chez le sujet sain montrent que la pharmacocinétique de l'amlodipine n'est pas modifiée lors de l'administration concomitante de ces deux molécules. Aucun effet de l'amlodipine sur la Cmax de l'atorvastatine n'a été observé ; par contre, l'ASC de l'atorvastatine a augmenté de 18 % (IC 90 % [109-127 %]) en présence d'amlodipine.

Aucune étude d'interaction médicamenteuse n'a été réalisée avec Caduet et d'autres médicaments. Néanmoins, des études d'interaction ont été réalisées avec l'amlodipine et l'atorvastatine individuellement, comme décrit ci-dessous :

Liées à l'amlodipine :
Déconseillées :

• Dantrolène (perfusion) : chez l'animal, des cas de fibrillations ventriculaires mortelles sont constamment observés lors de l'administration de vérapamil et de dantrolène par voie IV. Par extrapolation, l'association de l'amlodipine et de dantrolène devra être évitée (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
  

Nécessitant des précautions d'emploi :

• Baclofène : majoration de l'effet antihypertenseur. Surveillance de la pression artérielle et adaptation posologique de l'antihypertenseur, si nécessaire.
  
• Inducteurs du CYP3A4 (agents anticonvulsivants tels que carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, fosphénytoïne, primidone, rifampicine) : risque de diminution de la concentration plasmatique de l'amlodipine due à une augmentation du métabolisme hépatique de l'amlodipine par ces inducteurs. Une surveillance clinique sera instaurée. Une adaptation de la posologie de l'amlodipine est éventuellement nécessaire pendant le traitement avec cet inducteur et après son arrêt.
  

A prendre en compte :

• Alpha-1 bloquants à visée urologique (prazosine, alfuzosine, doxazosine, tamsulosine, térazosine) : majoration de l'effet hypotenseur. Risque d'hypotension orthostatique sévère.
  
• Amifostine : majoration de l'effet hypotenseur par addition d'effets indésirables.
  
• Antidépresseurs imipraminiques, neuroleptiques : effet antihypertenseur et risque d'hypotension orthostatique majoré (effet additif).
  
• Bêtabloquants dans l'insuffisance cardiaque (bisoprolol, carvédilol, métoprolol) : risque d'hypotension, défaillance cardiaque chez les malades en insuffisance cardiaque latente ou non contrôlée (effet inotrope négatif in vitro des dihydropyridines plus ou moins marqué et susceptible de s'ajouter aux effets inotropes négatifs des bêtabloquants). La présence d'un traitement bêtabloquant peut, par ailleurs, minimiser la réaction sympathique réflexe mise en jeu en cas de répercussion hémodynamique excessive.
  
• Corticoïdes, tétracosactide : diminution de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée des corticoïdes).
  
• Autres agents antihypertenseurs : l'utilisation concomitante d'amlodipine avec un autre antihypertenseur (bêtabloquant, antagoniste des récepteurs à l'angiotensine II, diurétique, inhibiteur de l'enzyme de conversion) peut majorer l'effet hypotenseur de l'amlodipine. Un traitement avec de la trinitrine, des dérivés nitrés ou d'autres vasodilatateurs doit être envisagé avec précaution.
  
• Sildénafil : une dose de 100 mg de sildénafil chez des sujets ayant une hypertension artérielle essentielle n'a pas modifié les paramètres pharmacocinétiques de l'amlodipine. Quand l'amlodipine est associée au sildénafil, chaque molécule exerce son activité antihypertensive propre.
  

Au cours d'études d'interaction, la cimétidine, l'atorvastatine et les sels d'aluminium/magnésium n'ont pas modifié la pharmacocinétique de l'amlodipine. Liées à l'atorvastatine :
Contre-indiquées :

• Itraconazole, kétoconazole : risque majoré d'effets indésirables (concentration-dépendants) à type de rhabdomyolyse (diminution du métabolisme hépatique de l'atorvastatine) : cf Contre-indications.
  
• Télithromycine : risque majoré d'effets indésirables (concentration-dépendants) à type de rhabdomyolyse (diminution du métabolisme hépatique de l'hypocholestérolémiant) : cf Contre-indications.
  

Déconseillées :

• Gemfibrozil et autres fibrates : risque d'addition des effets indésirables (concentration-dépendants) à type de rhabdomyolyse (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
  

Nécessitant des précautions d'emploi :

• Inhibiteurs du cytochrome P450 3A4 : l'atorvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4. Une interaction peut survenir lorsque l'atorvastatine est administrée en association avec des inhibiteurs du cytochrome P450 3A4, comme les immunosuppresseurs tels que la ciclosporine, les antibiotiques de la famille des macrolides tels que l'érythromycine et la clarithromycine, la néfazodone, les antifongiques dérivés azolés et les inhibiteurs de protéases du VIH. L'administration concomitante de ces médicaments entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques de l'atorvastatine. Par conséquent, l'association de l'atorvastatine avec ces médicaments doit se faire sous surveillance particulière.
  Si l'association de ces médicaments avec l'atorvastatine est jugée nécessaire, le bénéfice/risque de cette association doit être soigneusement évalué. Par conséquent, des doses initiales et d'entretien plus faibles d'atorvastatine doivent être envisagées lors de traitements associant les médicaments cités ci-dessus.
  
• Inhibiteurs des transporteurs : l'atorvastatine et ses métabolites sont des substrats de transporteurs qui peuvent être inhibés par des traitements concomitants tels que la ciclosporine, entraînant une augmentation de la biodisponibilité de l'atorvastatine. L'association de 10 mg d'atorvastatine et de 5,2 mg/kg/jour de ciclosporine a entraîné une augmentation de 7,7 fois de l'exposition à l'atorvastatine (cf aussi Posologie et Mode d'administration). En cas d'association avec la ciclosporine, la dose d'atorvastatine ne doit pas dépasser 10 mg.
  
• Inducteurs du cytochrome P450 3A4 : l'association de l'atorvastatine avec des inducteurs du cytochrome P450 3A4 tels que l'efavirenz, la rifampicine, la carbamazépine, la phénytoïne, le phénobarbital, la rifabutine et le millepertuis, peut diminuer de façon variable les concentrations plasmatiques d'atorvastatine. Cette diminution peut atteindre 80 % dans le cas de la rifampicine. Le taux de cholestérol devra être contrôlé afin d'assurer l'efficacité du traitement.
  
• Inhibiteurs de protéases : l'administration concomitante d'atorvastatine et d'inhibiteurs de protéases, connus comme étant des inhibiteurs du cytochrome P450 3A4, a été associée à une augmentation des concentrations plasmatiques de l'atorvastatine.
  
• Warfarine : augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risque hémorragique. Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral.
  
• Acide nicotinique : le risque de survenue d'une myopathie est accru lors de l'administration concomitante d'acide nicotinique et d'un inhibiteur de l'HMG Co-A réductase et peut, dans de rares cas, entraîner une rhabdomyolyse avec survenue d'une insuffisance rénale liée à une myoglobinurie. Par conséquent, le bénéfice/risque d'un traitement concomitant doit être soigneusement évalué (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
  

A prendre en compte :

• Antiacides : l'association concomitante d'atorvastatine et d'un antiacide (hydroxyde de magnésium, d'aluminium) diminue les concentrations plasmatiques d'atorvastatine et de son métabolite actif d'environ 35 %. Toutefois, la réduction du LDL-cholestérol n'est pas modifiée.
  
• Jus de pamplemousse : augmentation des concentrations plasmatiques de l'hypolipémiant, avec risque de survenue d'effets indésirables, notamment musculaires.
  
• Contraceptifs oraux : l'administration concomitante d'atorvastatine avec des contraceptifs oraux entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques de norethindrone et d'éthinylestradiol. Cet effet devra être pris en compte lors du choix des doses de contraceptifs oraux.
  
• Colestipol : l'administration concomitante d'atorvastatine avec le colestipol conduit à des concentrations plasmatiques de l'atorvastatine et de ses métabolites actifs plus faibles (de l'ordre de 25 %). Toutefois, les effets sur les paramètres lipidiques ont été plus importants lorsque l'atorvastatine et le colestipol ont été administrés ensemble par rapport à chacun des médicaments administré seul.
  

Autres interactions :

• Diltiazem : l'association de 40 mg d'atorvastatine avec 240 mg de diltiazem a entraîné une augmentation de l'exposition à l'atorvastatine de 51 %.
  
• Phénazone : l'administration concomitante de doses répétées d'atorvastatine et de phénazone a entraîné un effet limité ou indétectable sur la clairance de la phénazone.
  
• Il n'a pas été observé d'interaction avec les AINS, les antibiotiques, les hypoglycémiants oraux, la cimétidine et la digoxine.
  

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Caduet est contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement.
Grossesse :

Les femmes en âge de procréer doivent prendre des mesures de contraception adéquates.

Le cholestérol et ses dérivés étant essentiels au développement du foetus, le risque potentiel de l'inhibition de l'HMG Co-A réductase prime sur le bénéfice attendu d'un traitement par statine lors d'une grossesse.

En cas de découverte d'une grossesse pendant le traitement, celui-ci doit être interrompu immédiatement.

Allaitement :

Le composant atorvastatine de Caduet passant dans le lait maternel, le traitement par Caduet est contre-indiqué pendant l'allaitement (cf Contre-indications).

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Aucune étude n'a été réalisée pour déterminer l'effet de Caduet sur l'aptitude à utiliser ou conduire des véhicules. Cependant, sur la base des propriétés pharmacodynamiques du composant amlodipine de Caduet, la survenue possible de vertiges doit être prise en compte lors de l'utilisation d'un véhicule ou de la conduite de machines (cf Effets indésirables).

EFFETS INDÉSIRABLES

La tolérance de Caduet a été évaluée au cours d'études en double aveugle, contrôlées versus placebo chez 1092 patients traités pour une hypertension et une dyslipidémie concomitantes. Au cours des essais cliniques avec Caduet, aucun événement indésirable particulier propre à cette association n'a été observé. Les événements indésirables se sont limités à ceux rapportés antérieurement pour l'amlodipine et/ou l'atorvastatine (voir tableau des événements indésirables ci-dessous).
Au cours d'essais cliniques contrôlés, l'arrêt de traitement en raison d'événements indésirables cliniques ou d'anomalies biologiques a été observé chez 5,1 % des patients traités avec l'amlodipine et l'atorvastatine contre 4,0 % des patients prenant un placebo.
Les événements indésirables ci-dessous, listés selon la classification MedDRA par système-organe et par ordre de fréquences, concernent l'amlodipine et l'atorvastatine individuellement.
Très fréquent (>= 1/10), fréquent (>= 1/100 et < 1/10), peu fréquent (>= 1/1000 et < 1/100), rare (>= 1/10 000 et < 1/1000) et très rare (< 1/10 000).

MedDRA Classes de système-organe	Effets indésirables	Fréquence
		Amlodipine	Atorvastatine
Affections hématologiques et du système lymphatique	Leucopénie	Très rare	-
	Thrombocytopénie	Très rare	Peu fréquent
Affections du système immunitaire	Réaction allergique : urticaire	Très rare	Peu fréquent
	Anaphylaxie	-	Très rare
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Hyperglycémie	Très rare	Peu fréquent
	Prise de poids	Peu fréquent	Peu fréquent
	Perte de poids	Peu fréquent	-
	Hypoglycémie	-	Peu fréquent
	Anorexie	-	Peu fréquent
Affections psychiatriques	Insomnie	Peu fréquent	Fréquent
	Troubles de l'humeur	Peu fréquent	-
Affections du système nerveux	Somnolence	Fréquent	-
	Vertiges	Fréquent	Fréquent
	Céphalées	Fréquent	Fréquent
	Tremblements	Peu fréquent	-
	Hypoesthésies, paresthésies	Peu fréquent	Fréquent
	Hypertonie	Très rare	-
	Neuropathie périphérique	Très rare	Peu fréquent
	Amnésie	-	Peu fréquent
	Dysgueusie	-	Très rare
Affections oculaires	Troubles visuels	Peu fréquent	Très rare
Affection de l'oreille et du labyrinthe	Acouphène	Peu fréquent	Peu fréquent
	Perte de l'audition	-	Très rare
Affections cardiaques	Palpitations	Fréquent	-
	Syncopes	Peu fréquent	-
	Douleur angineuse	Rare	-
	Infarctus du myocarde	Très rare	-
	Arythmie (dont bradycardie, tachycardie ventriculaire et fibrillation auriculaire)	Très rare	-
Affections vasculaires	Bouffées vasomotrices	Fréquent	-
	Hypotension	Peu fréquent	-
	Vascularite	Très rare	-
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Dyspnée	Peu fréquent	-
	Rhinite	Peu fréquent	-
	Toux	Très rare	-
Affections gastro-intestinales	Hyperplasie gingivale	Très rare	-
	Douleurs abdominales, nausées	Fréquent	Fréquent
	Vomissements	Peu fréquent	Peu fréquent
	Dyspepsie	Peu fréquent	Fréquent
	Troubles du transit intestinal	Peu fréquent	-
	Sécheresse buccale	Peu fréquent	-
	Modification du goût	Peu fréquent	-
	Diarrhées, constipation, flatulence	-	Fréquent
	Pancréatite	Très rare	Rare
Affections hépatobiliaires	Hépatite, ictère cholestatique	Très rare	Rare
	Insuffisance hépatique	-	Très rare
Affections de la peau et des tissus sous-cutanés	OEdème de Quincke	Très rare	Très rare
	Érythème polymorphe	Très rare	-
	Alopécie	Peu fréquent	Peu fréquent
	Purpura	Peu fréquent	-
	Décoloration de la peau	Peu fréquent	-
	Augmentation de la sudation	Peu fréquent	-
	Prurit	Peu fréquent	Fréquent
	Éruption	Peu fréquent	Fréquent
	Éruptions bulleuses	-	Rare
	Syndrome de Stevens-Johnson	Très rare	Très rare
	Syndrome de Lyell	-	Très rare
Affections musculosquelettiques et systémiques	Arthralgie, myalgie*	Peu fréquent	Fréquent
	Crampes musculaires	Peu fréquent	Rare
	Douleur dorsale	Peu fréquent	Fréquent
	Myosites*	-	Rare
	Rhabdomyolyse, myopathie*	-	Très rare
	Tendinopathies, dans de rares cas rupture de tendon	-	Très rare
Affections du rein et des voies urinaires	Trouble de la miction, nycturie, pollakiurie	Peu fréquent	-
Affections des organes de reproduction et du sein	Impuissance	Peu fréquent	Peu fréquent
	Gynécomastie	Peu fréquent	Très rare
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	OEdème, oedème périphérique	Fréquent	Rare
	Fatigue	Fréquent	Fréquent
	Douleur thoracique	Peu fréquent	Fréquent
	Asthénie	Peu fréquent	Fréquent
	Douleur	Peu fréquent	-
	Malaise	Peu fréquent	Peu fréquent
Investigations	Élévation des enzymes hépatiques : ASAT, ALAT (principalement en relation avec une cholestase)	Très rare	Fréquent
	Augmentation des CPK *	-	Fréquent

^* cf Mises en garde et Précautions d'emploi

SURDOSAGE

Aucune information n'est disponible concernant un surdosage de Caduet chez l'homme.
Pour l'amlodipine, l'expérience en matière de surdosage intentionnel chez l'homme est limitée. Un surdosage massif pourrait provoquer une importante vasodilatation périphérique entraînant une hypotension systémique marquée et probablement prolongée. Toute hypotension consécutive à une intoxication aiguë nécessite une surveillance en unité de soins intensifs cardiologiques. Un vasoconstricteur peut être utilisé pour restaurer le tonus vasculaire et la pression artérielle. L'amlodipine n'est pas dialysable.
Il n'existe aucun traitement spécifique du surdosage d'atorvastatine. En cas de surdosage, le patient doit bénéficier d'un traitement symptomatique et des mesures de support doivent être mises en oeuvre selon les besoins. La fonction hépatique et les concentrations sériques de CPK doivent être contrôlées. En raison de l'importante liaison du médicament aux protéines plasmatiques, l'hémodialyse ne devrait pas significativement augmenter la clairance de l'atorvastatine.

PHARMACODYNAMIE

Inhibiteur de l'HMG Co-A réductase, autres associations (atorvastatine et amlodipine) : code ATC : C10BX03.

Caduet associe deux mécanismes d'action : l'action d'antagoniste calcique dihydropyridine de l'amlodipine (inhibiteur calcique ou bloqueur du canal calcique lent), d'une part, et l'inhibition de l'HMG Co-A réductase par l'atorvastatine, d'autre part. Le composant amlodipine de Caduet inhibe le flux transmembranaire des ions calcium dans les cellules musculaires lisses et les cellules myocardiques. Le composant atorvastatine de Caduet est un inhibiteur sélectif et compétitif de l'HMG Co-A réductase, enzyme responsable de la transformation de la 3-hydroxy-3-méthylgultaryl-coenzyme A en mévalonate, un précurseur des stérols, y compris du cholestérol.

Aucune modification de l'effet antihypertenseur de l'amlodipine sur la pression artérielle systolique n'a été observée lors de l'administration de Caduet, par rapport à l'administration de l'amlodipine seule.

De même, aucune modification de l'effet de l'atorvastatine sur le LDL-C n'a été observé lors de l'administration de Caduet, par rapport à l'administration de l'atorvastatine seule.

PHARMACOCINÉTIQUE

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Aucune étude préclinique n'a été réalisée avec l'association fixe d'amlodipine et d'atorvastatine.

Les données précliniques concernant l'amlodipine provenant d'études conventionnelles de sécurité, de pharmacologie, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité ou carcinogénicité, n'ont pas révélé de risque spécifique pour l'homme. Lors des études de reproduction, un prolongement de la parturition et une augmentation de la mortalité périnatale a été observée chez le rat.

Il n'a pas été observé ni d'effet carcinogène, ni d'effet génotoxique (in vitro et in vivo) de l'atorvastatine chez le rat. Au cours d'une étude de deux ans chez la souris, les incidences d'adénome hépatocellulaire chez le mâle et de carcinome hépatocellulaire chez la femelle ont été augmentées à la dose maximale utilisée, pour laquelle l'exposition systémique était 6 à 11 fois supérieure à l'exposition humaine à la dose la plus élevée recommandée, sur la base des ASC (0-24). Il a été montré lors d'études chez l'animal que les inhibiteurs de l'HMG Co-A pouvaient modifier le développement des embryons ou des foetus. Chez le rat, le développement de la progéniture a été retardé et la survie postnatale a été diminuée après exposition des femelles à des doses d'atorvastatine supérieures à 20 mg/kg/jour (correspondant à une exposition clinique systémique). Les concentrations d'atorvastatine et de ses métabolites actifs dans le lait des mères étaient quasiment identiques à celles retrouvées dans leur plasma. A des doses allant jusqu'à 175 et 225 mg/kg/jour respectivement, aucun effet de l'atorvastatine n'a été observé chez le mâle ou la femelle et l'atorvastatine n'était pas tératogène.

MODALITÉS DE CONSERVATION

A conserver à une température ne dépassant pas + 30 °C.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

AMM	3400936930506 (2005, RCP rév 28.12.2009) 30 cp 5 mg/10 mg.
	3400937575485 (2006, RCP rév 28.12.2009) 90 cp 5 mg/10 mg.
	3400936929845 (2005, RCP rév 28.12.2009) 30 cp 10 mg/10 mg.
	3400937575546 (2006, RCP rév 28.12.2009) 90 cp 10 mg/10 mg.

Prix :	24.50 euros (30 comprimés 5 mg/10 mg).
	24.50 euros (30 comprimés 10 mg/10 mg).
	63.45 euros (90 comprimés 5 mg/10 mg).
	63.45 euros (90 comprimés 10 mg/10 mg).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.

PFIZER
23-25, av du Dr-Lannelongue. 75014 Paris
Tél : 01 58 07 30 00
Info médic : Tél : 01 58 07 34 40

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