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GEMCITABINE TEVA 40 mg/ml sol diluer p perf

FORME

COMPOSITION

	par 1 ml
gemcitabine chlorhydrate	45,6 mg
Soit gemcitabine	40 mg

Excipients : phosphate disodique anhydre, sodium hydroxyde qs pH 7,2 - 7,8, acide chlorhydrique qs pH 7,2 - 7,8, éthanol anhydre, eau ppi.

INDICATIONS

La gemcitabine est indiquée dans le traitement du cancer de la vessie localement avancé ou métastatique, en association avec le cisplatine.
La gemcitabine est indiquée dans le traitement de patients atteints d'adénocarcinome du pancréas localement avancé ou métastatique.
La gemcitabine, en association avec le cisplatine, est indiquée dans le traitement en première ligne des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) localement avancé ou métastatique. Un traitement par gemcitabine en monothérapie peut être envisagé chez les patients âgés ou chez ceux ayant un indice de performance de 2.
La gemcitabine est indiquée dans le traitement du carcinome épithélial de l'ovaire localement avancé ou métastatique, en association avec le carboplatine, chez les patientes en rechute suite à un intervalle sans récidive d'au moins 6 mois après un traitement en première ligne à base de sels de platine.
La gemcitabine, en association avec le paclitaxel, est indiquée dans le cancer du sein inopérable, localement récidivant ou métastatique, en rechute après une chimiothérapie adjuvante/néoadjuvante. La chimiothérapie antérieure doit avoir comporté une anthracycline sauf si celle-ci est cliniquement contre-indiquée.

POSOLOGIE et MODE D'ADMINISTRATION

La gemcitabine ne peut être prescrite que par un médecin qualifié dans l'utilisation d'un traitement anticancéreux.Posologie recommandée :
- Cancer de la vessie :
En association :
La dose recommandée de gemcitabine est de 1 000 mg/m² en perfusion intraveineuse de 30 minutes. La dose devra être administrée les jours 1, 8 et 15 pour un cycle de 28 jours en association avec le cisplatine.
Le cisplatine est donné à la dose recommandée de 70mg/m² à J1 après la gemcitabine ou à J2 pour chaque cycle de 28 jours. Ce cycle de quatre semaines sera alors renouvelé. Une réduction de la dose à chaque cycle ou au cours d'un cycle pourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présenté par le patient.
- Cancer du pancréas :
La dose recommandée est de 1 000 mg/m², administrée en perfusion I.V. de 30 minutes. L'administration doit être répétée une fois par semaine pendant 7 semaines consécutives suivies d'une semaine de repos. A partir du cycle suivant, l'administration doit être répétée une fois par semaine pendant 3 semaines consécutives toutes les 4 semaines. Une réduction de la dose à chaque cycle ou au cours d'un cycle pourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présenté par le patient.
- Cancer bronchique non à petites cellules :
. En monothérapie :
La dose recommandée est de 1 000 mg/m², administrée en perfusion intraveineuse de 30 minutes.
L'administration devra être répétée une fois par semaine pendant 3 semaines, suivie d'une période de repos d'une semaine. Ce cycle de 4 semaines sera alors renouvelé. Une réduction de la dose à chaque cycle ou au cours d'un cycle pourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présenté par le patient.
. En association :
La dose recommandée de gemcitabine est de 1 250 mg/m² de surface corporelle administrée en perfusion intraveineuse de 30 minutes, les Jours 1 et 8 du cycle de traitement (cycle de 21 jours). Une réduction de la dose à chaque cycle ou au cours d'un cycle pourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présenté par le patient. Le cisplatine a été administré à des doses comprises entre 75-100 mg/m² une fois toutes les 3 semaines.
- Cancer du sein :
. En association :
Pour l'utilisation de gemcitabine en association avec le paclitaxel, il est recommandé d'administrer le paclitaxel (175 mg/m²) au jour 1 en perfusion intraveineuse d'environ 3 heures suivie de l'administration de gemcitabine (1250 mg/m²) en perfusion intraveineuse de 30 minutes aux jours 1 et 8 de chaque cycle de 21 jours. Une réduction de dose à chaque cycle ou au cours d'un cycle pourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présenté par la patiente. Les patientes devront avoir un nombre absolu de granulocytes d'au moins 1 500/mm3) avant l'instauration de la gemcitabine en association avec le paclitaxel.
- Cancer de l'ovaire :
. En association :
La dose recommandée de gemcitabine, en association avec le carboplatine, est de 1 000 mg/m² en perfusion intraveineuse de 30 minutes aux jours 1 et 8 de chaque cycle de 21 jours. Le carboplatine sera administré après la gemcitabine au jour 1 à la posologie permettant d'atteindre une AUC cible de 4,0 mg/ml x min. Une réduction de dose à chaque cycle ou au cours d'un cycle pourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présenté par la patiente.Surveillance de la toxicité et modification des doses en raison d'une toxicité :
- Modifications des doses en raison d'une toxicité non hématologique :
Un examen clinique et des contrôles périodiques des fonctions hépatique et rénale devront être réalisés afin de détecter une toxicité non-hématologique. Une réduction de dose à chaque cycle ou au cours d'un cycle pourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présenté par le patient. En général, en cas de toxicité non-hématologique sévère (Grade 3 ou 4), excepté les nausées/vomissements, le traitement par la gemcitabine devra être réduit ou suspendu suivant l'avis du médecin. Le traitement pourra être différé, suivant l'avis du médecin, jusqu'à résolution de la toxicité.
Pour l'ajustement des doses du cisplatine, du carboplatine et du paclitaxel, en association, se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit correspondant.
- Modification des doses en raison d'une toxicité hématologique :
. Initiation d'un cycle :
Quelle que soit l'indication, les patients doivent être soumis, avant chaque administration, à une surveillance hématologique : Numération, Formule Sanguine et taux de plaquettes. Avant l'instauration d'un cycle, les patients doivent avoir un nombre absolu de granulocytes d'au moins 1 500/mm3) et un nombre de plaquettes d'au moins 100 000/mm3.
. Au cours d'un cycle :
Des modifications de doses de gemcitabine au cours d'un cycle devront être adaptées comme indiqué dans les tableaux ci-dessous :
Modification de doses de gemcitabine, administrée en monothérapie ou en association avec le cisplatine au cours d'un cycle dans le cancer de la vessie, dans le CBNPC et dans le cancer du pancréas

Nombre absolu de granulocytes (x1 000 000/l)		Nombre de plaquettes (x1 000 000/l)	% de la dose totale moyenne de Gemcitabine (%)
>1 000	et	>100 000	100
500 - 1 000	ou	50 000 - 100 000	75
<500	ou	<50 000	Aucune dose*

* Le traitement omis ne sera pas réinstauré au cours d'un cycle avant que le nombre absolu de granulocytes n'atteigne au moins 500/mm3) et que le nombre de plaquettes n'atteigne au moins 50 000/mm3).
- Modification de doses de gemcitabine en association avec le paclitaxel au cours d'un cycle dans le cancer du sein :

Nombre absolu de granulocytes (x1 000 000/l)		Nombre de plaquettes (x1 000 000/l)	% de la dose totale moyenne de Gemcitabine (%)
>1 200	et	>75 000	100
1000 - < 1 200	ou	50 000 - 75 000	75
700 - < 1000	et	> ou = 50 000	50
< 700	ou	<50 000	Aucune dose*

Nombre absolu de granulocytes (x1 000 000/l)		Nombre de plaquettes (x1 000 000/l)	% de la dose totale moyenne de Gemcitabine (%)
>1 500	et	> ou = 100 000	100
1000 - 1 500	ou	75 000 - 100 000	50
< 1000	ou	< 75 000	Aucune dose*

* Le traitement omis ne sera pas réinstauré au cours d'un cycle. Le traitement débutera au jour 1 du prochain cycle une fois que le nombre absolu de granulocytes aura atteint au moins 1 500/mm3) et que le nombre de plaquettes aura atteint 100 000/mm3).
- Modifications des doses, dans les cycles suivants, en raison d'une toxicité hématologique, pour toutes les indications :
La dose de gemcitabine doit être réduite à 75% de la dose initiale du premier cycle, dans les cas où les toxicités hématologiques suivantes seraient observées :
. Nombre absolu de granulocytes < 500 /mm3 pendant plus de 5 jours.
. Nombre absolu de granulocytes < 100 /mm3 pendant plus de 3 jours.
. Neutropénie fébrile.
. Plaquettes < 25 000 /mm3.
. Report de cycle de plus d'une semaine en raison d'une toxicité.Méthodes d'administration :
La gemcitabine est bien tolérée au cours de la perfusion et peut être administrée en ambulatoire. En cas d'extravasation, la perfusion devra généralement être interrompue immédiatement et réadministrée dans une autre veine. Une surveillance particulière devra être effectuée au patient après l'administration.
Pour des instructions sur la reconstitution, voir ci-après.Populations particulières :
. Insuffisants rénaux ou insuffisants hépatiques :
La gemcitabine devra être administrée avec précaution chez les patients atteints d'insuffisance hépatique ou rénale car les données issues des essais cliniques sont insuffisantes pour établir des recommandations claires sur les doses à administrer pour ces populations de patients (cf Mises en garde et précautions d'emploi, Pharmacocinétique).
. Patients âgés (> 65 ans) :
La gemcitabine a été bien tolérée par les patients âgés de plus de 65 ans. En dehors des doses recommandées pour l'ensemble des patients, il n'existe pas de données justifiant une adaptation posologique chez les patients âgés (cf Pharmacocinétique).
. Enfants (< 18 ans) :
La gemcitabine n'est pas recommandée chez l'enfant de moins de 18 ans en raison de l'absence de données suffisantes de sécurité et d'efficacité.Précautions particulières d'élimination et de manipulation :
- Manipulation :
La gemcitabine est un produit cytotoxique.
La manipulation de ce cytotoxique par le personnel infirmier ou médical nécessite un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection du manipulateur et de son environnement.
- Instructions pour la dilution :
Le seul diluant recommandé pour la dilution de la solution à diluer pour perfusion est le chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) pour préparations injectables (sans conservateurs).
1. Utiliser une technique aseptique pour diluer la solution de gemcitabine pour perfusion intraveineuse.
2. La quantité totale de Gemcitabine Teva 40 mg/ml solution à diluer pour perfusion requise pour un individu doit être diluée dans au moins 500 ml de chlorure de sodium stérile 9 mg/ml (0.9%) pour préparations injectables (sans conservateurs) et perfusée pendant 30 min. La solution peut être davantage diluée avec le même diluant. La solution diluée est claire incolore ou légèrement jaune.
Les produits non utilisés doivent être détruits conformément aux procédures hospitalières de traitement des déchets cytotoxiques.

CONTRE-INDICATIONS

Absolue(s) :

Hypersensibilité à l'un des composants
Allaitement

MISES EN GARDE et PRECAUTIONS D'EMPLOI

Respecter les conditions d'utilisation du médicament
Une toxicité accrue a été observée en cas d'allongement du temps de perfusion et d'augmentation de la fréquence des doses administrées.
Risque d'aplasie médullaire
La gemcitabine peut induire une myelosuppression qui se traduit par une leucopénie, une thrombocytopénie et une anémie.
Les patients recevant de la gemcitabine devront faire l'objet, avant chaque administration, d'un suivi avec numération des plaquettes, des leucocytes et des granulocytes. Une suspension ou une modification du traitement devra être envisagée chaque fois qu'une toxicité médullaire induite par le médicament est décelée (cf Posologie et mode d'administration). Toutefois, la myélosuppression est de courte durée et ne nécessite habituellement pas de réduction de dose et rarement l'arrêt du traitement.
Les numérations globulaires peuvent continuer à diminuer après l'arrêt de traitement par gemcitabine. Le traitement devra être instauré avec prudence chez les patients dont la fonction médullaire est déficiente.
Comme avec d'autres cytolytiques, le risque de myelosuppression cumulée doit être pris en considération, en cas de chimiothérapie combinée ou séquentielle.
Métastase hépatique
L'administration de gemcitabine chez des patients simultanément atteints de métastases hépatiques peut entraîner une aggravation de l'insuffisance hépatique sous-jacente.
Antécédent d'hépatite
L'administration de gemcitabine chez des patients ayant un antécédent d'hépatite peut entraîner une aggravation de l'insuffisance hépatique sous-jacente.
Antécédent d'alcoolisme
L'administration de gemcitabine chez des patients ayant un antécédent d'alcoolisme peut entraîner une aggravation de l'insuffisance hépatique sous-jacente.
Antécédent de cirrhose hépatique
L'administration de gemcitabine chez des patients ayant un antécédent de cirrhose du foie peut entraîner une aggravation de l'insuffisance hépatique sous-jacente.
Insuffisance hépatique
Un contrôle des fonctions rénale et hépatique (comprenant des tests virologiques) devra être effectué périodiquement.
La gemcitabine devra être utilisée avec prudence chez les insuffisants hépatiques en l'absence de données d'études cliniques suffisantes pour établir des recommandations claires sur les doses à administrer pour ces populations de patients (cf Posologie et mode d'administration).
De plus, ce médicament contient 395 mg d'éthanol par ml de solution à diluer. Cette quantité doit également être prise en compte chez les groupes de patients présentant un risque élevé de maladie hépatique.
Insuffisance rénale
La gemcitabine devra être utilisée avec prudence chez les insuffisants rénaux en l'absence de données d'études cliniques suffisantes pour établir des recommandations claires sur les doses à administrer pour ces populations de patients (cf Posologie et mode d'administration).
Radiothérapie
Radiothérapie Concomitante (administrée simultanément ou <= à 7 jours d'intervalle) - La toxicité associée à cette thérapie multimodale dépend de nombreux facteurs différents, notamment la dose de gemcitabine, sa fréquence d'administration, la dose d'irradiation, la technique de planification de la radiothérapie, le tissu cible, et le volume cible. Des études pré-cliniques et cliniques ont montré une activité radio sensibilisante de la gemcitabine. Dans un essai clinique chez des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules, où la gemcitabine a été administrée à la dose de 1 000 mg/m² de façon concomitante avec une radiothérapie thoracique et pour une durée allant jusqu'à 6 semaines consécutives, une toxicité significative sous forme de mucite sévère et mettant potentiellement en jeu le pronostic vital, notamment œsophagite, et une pneumonathie a été observée, en particulier chez les patients ayant reçu de gros volumes de radiothérapie [médiane de volume du traitement : 4 795 cm3]. Les études réalisées ultérieurement ont suggéré la faisabilité d'administrer la gemcitabine avec la radiothérapie à des doses plus faibles avec une toxicité prévisible, comme dans le cas d'une étude de phase II dans le cancer bronchique non à petites cellules, où les doses de radiothérapie thoracique de 66 Gy ont été administrées de façon concomitante avec la gemcitabine (600 mg/m², quatre fois) et le cisplatine (80 mg/m² deux fois) pendant 6 semaines. Le schéma optimal pour une administration sécurisée de la gemcitabine avec la radiothérapie à doses thérapeutiques n'a pas encore été déterminé dans tous les types de tumeurs.
Non concomitante (administrée > 7 jours d'intervalle) - L'analyse des données n'indique pas d'augmentation de la toxicité lorsque la gemcitabine est administrée plus de 7 jours avant ou après la radiothérapie, autre que la réactivation radique. Les données suggèrent que la gemcitabine peut être débutée après la résolution des effets aigus de l'irradiation ou au moins une semaine après l'irradiation.
Des atteintes radiques ont été rapportées au niveau des tissus cibles (par exemple, oesophagite, colite et pneumopathie), lors de l'utilisation concomitante ou non de la gemcitabine avec la radiothérapie.
Vaccination
Le vaccin antiamaril (fièvre jaune) et les autres vaccins vivants atténués ne sont pas recommandés chez les patients traités avec la gemcitabine (cf Interactions).
Antécédent de cardiopathie
En raison du risque d'atteintes cardiaques et/ou vasculaires sous gemcitabine, une attention particulière devra être portée aux patients ayant des antécédents d'évènements cardiovasculaires.
Risque d'oedème pulmonaire
Des effets pulmonaires, parfois sévères (tels qu'œdème pulmonaire) ont été rapportés en association avec le traitement par gemcitabine. L'étiologie de ces effets n'est pas connue. Si de tels effets se développent, l'arrêt du traitement par gemcitabine devra être considéré. La mise en place précoce des soins de support peut aider à améliorer l'état des patients.
Risque de pneumopathie interstitielle
Des effets pulmonaires, parfois sévères (tels que pneumopathie interstitielle) ont été rapportés en association avec le traitement par gemcitabine. L'étiologie de ces effets n'est pas connue. Si de tels effets se développent, l'arrêt du traitement par gemcitabine devra être considéré. La mise en place précoce des soins de support peut aider à améliorer l'état des patients.
Risque de syndrome de détresse respiratoire aiguë
Des effets pulmonaires, parfois sévères (tels que syndrome de détresse respiratoire de l'adulte (SDRA)) ont été rapportés en association avec le traitement par gemcitabine. L'étiologie de ces effets n'est pas connue. Si de tels effets se développent, l'arrêt du traitement par gemcitabine devra être considéré. La mise en place précoce des soins de support peut aider à améliorer l'état des patients.
Risque de syndrome hémolytique et urémique
Des manifestations cliniques compatibles avec un syndrome hémolytique et urémique (SHU) ont été rarement rapportées chez des patients recevant la gemcitabine (voir Effets indésirables). La gemcitabine devra être arrêtée dès les premiers signes d'une anémie hémolytique microangiopathique, tels qu'une chute brutale de l'hémoglobine avec une thrombopénie concomitante, une élévation des taux sériques de la bilirubine, de la créatinine de l'urée, ou la LDH. L'insuffisance rénale pourrait ne pas être réversible avec l'arrêt du traitement et une dialyse pourrait être nécessaire.
Risque sur la fertilité masculine
Dans des études de fertilité, la gemcitabine a entraîné une hypospermatogénèse chez les souris mâles (voir Données de sécurité pré-cliniques). Il est donc conseillé aux hommes traités par gemcitabine de ne pas engendrer d'enfant pendant et dans les 6 mois qui suivent le traitement, et de demander des informations complémentaires concernant la cryoconservation de sperme avant de débuter le traitement en raison de la possibilité d'infertilité liée à la gemcitabine (voir Grossesse et Allaitement).
Sujet sous régime hyposodé ou désodé
Ce médicament contient 3,95 mg de sodium par ml de solution à diluer : en tenir compte chez les personnes suivant un régime hyposodé strict.
Alcoolisme
Ce médicament contient 395 mg d'éthanol par ml de solution à diluer. Cette quantité peut affecter les patients souffrant d'alcoolisme.
Epilepsie
Ce médicament contient 395 mg d'éthanol par ml de solution à diluer. Cette quantité doit également être prise en compte chez les groupes de patients présentant un risque élevé d'épilepsie.
Incompatibilité avec tous les médicaments
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés en Posologie et mode d'administration.
Compatibilité avec certains solvants
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés en Posologie et mode d'administration.
La quantité totale de Gemcitabine Teva 40 mg/ml solution à diluer pour perfusion requise pour un individu doit être diluée dans au moins 500 ml de chlorure de sodium stérile 9 mg/ml (0.9%) pour préparations injectables (sans conservateurs)