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BLEOMYCINE TEVA 15 000 UI pdre p sol inj

FORME

COMPOSITION

	par flacon(s)
bléomycine sulfate
Exprimé en bléomycine	15000 UI

INDICATIONS

L'administration de bléomycine se fait pratiquement toujours en association avec d'autres cytostatiques et/ou une radiothérapie.
La bléomycine est indiquée dans :
. le traitement des carcinomes à cellules squameuses de la tête et du cou, des organes génitaux externes et du col de l'utérus ;
. le traitement de la maladie de Hodgkin ;
. le traitement des lymphomes non hodgkiniens de malignité élevée et intermédiaire chez l'adulte ;
. le traitement des carcinomes testiculaires (tumeurs séminomateuses et non séminomateuses) ;
. le traitement intra-pleural de l'épanchement pleural malin.

POSOLOGIE et MODE D'ADMINISTRATION

Avertissement :
La posologie concernant toutes les indications thérapeutiques est indiquée en UI et non en milligrammes. Il arrive que certains protocoles utilisés en milieu hospitalier mentionnent " mg " au lieu d'Unités (U ou UI).
Veuillez noter que 15000 UI de bléomycine équivaut à 15 mg d'activité (cf Composition).
Nous recommandons d'ignorer la posologie en milligrammes et d'adopter la posologie en Unités Internationales (UI) telle que décrite dans le RCP concernant les indications thérapeutiques appropriées.
Le médicament ne doit être utilisé que sous la stricte surveillance d'un médecin spécialisé dans l'utilisation des oncolytiques, de préférence dans les hôpitaux ayant l'expérience de ce type de traitements.
La bléomycine peut être administrée par voie intraveineuse, intramusculaire, intrapleurale, intrapéritonéale ou intra-artérielle. L'injection locale directement dans la tumeur peut occasionnellement être indiquée.
La dose et la fréquence des injections dépendent de l'indication thérapeutique, du mode d'administration, de l'âge et de l'état de santé du patient. Il est recommandé d'adapter la dose en fonction de la surface corporelle du patient.
* Les carcinomes à cellules squameuses :
. Injection intramusculaire ou intraveineuse de 10000-15000 UI/m2 une ou deux fois par semaine. Le traitement peut être poursuivi pendant les semaines suivantes ou, ce qui est plus courant, à des intervalles de 3-4 semaines, jusqu'à une dose totale cumulée de 400 000 UI.
. Perfusion intraveineuse de 10000-15000UI/m2 par jour pendant 6-24 heures sur 4 à 7 jours consécutifs toutes les 3 à 4 semaines. L'apparition d'une stomatite est le plus indicatif pour déterminer la tolérance de l'individu vis-à-vis de la dose maximale.
* Les carcinomes testiculaires :
. Injection intramusculaire ou intraveineuse de 10000-15000 UI/m2 une ou deux fois par semaine. Le traitement peut être poursuivi pendant les semaines suivantes ou, ce qui est le plus fréquent, à des intervalles de 3-4 semaines, jusqu'à une dose totale cumulée de 400 000 UI.
. Perfusion intraveineuse de 10000-15000 UI/m2 par jour pendant 6-24 heures sur 5 à 6 jours consécutifs toutes les 3 à 4 semaines. L'apparition d'une stomatite est le plus indicatif pour déterminer la tolérance de l'individu vis-à-vis de la dose maximale.
* Les lymphomes malins (hodgkiniens, non hodgkiniens) :
Utilisée seule, la dose recommandée est de 5000-15000 UI une ou deux fois par semaine, jusqu'à une dose totale de 225 000 UI.
En raison d'un risque accru de choc anaphylactique chez les patients atteints d'un lymphome, il est recommandé de commencer à des doses plus faibles (par exemple, 2000 UI).
En l'absence de réaction aiguë dans les 24 heures d'observation, le schéma posologique normal peut être suivi.
* Le traitement intrapleural de l'épanchement pleural malin :
Monothérapie par la bléomycine sous forme de dose unique jusqu'à 60000 UI par voie intrapleurale. D'autres informations peuvent être trouvées dans la documentation actuelle.
Après drainage de la cavité pleurale, perfusion avec aiguille ou canule de 60000 UI de bléomycine dissoute dans 100 ml d'une solution physiologique saline. Retrait de l'aiguille ou de la canule après administration du produit. Celle-ci peut être répétée si nécessaire.
Environ 45 % de bléomycine étant absorbé, il convient d'en tenir compte dans le calcul de la dose totale (en fonction de la surface corporelle, la fonction rénale et la fonction pulmonaire).
* Traitement combiné :
Des informations détaillées sur les schémas utilisés dans des indications spécifiques peuvent être trouvées dans la littérature actuelle.
Les doses peuvent être adaptées lorsque la bléomycine est administrée dans le cadre d'un traitement combiné.
Lorsque la bléomycine est associée à une radiothérapie, le risque de lésion de la muqueuse est accru. C'est pourquoi il peut être nécessaire de réduire la dose de bléomycine.
La bléomycine est souvent utilisée comme composant dans des schémas de chimiothérapie multiples (par exemple, dans le cas des carcinomes à cellules squameuses, des carcinomes testiculaires et des lymphomes).
La toxicité de la bléomycine au niveau de la muqueuse doit être prise en considération lors de la sélection et du dosage des produits présentant une toxicité similaire quand ils sont utilisés dans le cadre de schémas thérapeutiques combinés.
* Patients âgés :
Chez les sujets âgés, la dose totale de bléomycine sera réduite de la façon suivante :

Age (années)	Dose totalle (UI)	Dose hebdomadaire (UI)
>=80	100 000	15 000
70-79	150 000-200 000	30 000
60-69	200 000-300 000	30 000-60 000
<60	400 000	30 000-60 000

CONTRE-INDICATIONS

Absolue(s) :

Hypersensibilité à l'un des composants
Pneumopathie aiguë
Insuffisance respiratoire sévère
Pneumopathie au cours du traitement par la bléomycine
Syndrome de Louis-Bar
Allaitement

MISES EN GARDE et PRECAUTIONS D'EMPLOI

Traitement à administrer en service spécialisé
Le médicament ne doit être utilisé que sous la stricte surveillance d'un médecin spécialisé dans l'utilisation des oncolytiques, de préférence dans les hôpitaux ayant l'expérience de ce type de traitements.
Radiothérapie
Lorsque la bléomycine est associée à une radiothérapie, le risque de lésion de la muqueuse est accru. C'est pourquoi il peut être nécessaire de réduire la dose de bléomycine.
Une radiothérapie concomitante peut augmenter le risque d'apparition de toxicité pulmonaire et dermatologique.
Chimiothérapie combinée
- La bléomycine est souvent utilisée comme composant dans des schémas de chimiothérapie multiples (par exemple, dans le cas des carcinomes à cellules squameuses, des carcinomes testiculaires et des lymphomes).
La toxicité de la bléomycine au niveau de la muqueuse doit être prise en considération lors de la sélection et du dosage des produits présentant une toxicité similaire quand ils sont utilisés dans le cadre de schémas thérapeutiques combinés.
- Un risque accru de toxicité pulmonaire a été décrit en cas d'administration concomitante d'autres agents liés à la toxicité pulmonaire, tels que, par exemple, la carmustine, la mytomycine-C, le cyclophosphamide et le méthotrexate.

Sujet âgé
- Chez les sujets âgés, la dose totale de bléomycine sera réduite de la façon suivante :

Age (années)	Dose totalle (UI)	Dose hebdomadaire (UI)
>=80	100 000	15 000
70-79	150 000-200 000	30 000
60-69	200 000-300 000	30 000-60 000
<60	400 000	30 000-60 000

- Bien qu'il soit clairement établi que le risque de toxicité pulmonaire liée à la bléomycine augmente avec une dose cumulée de 400 000 U, ce risque existe également à une dose beaucoup plus faible, en particulier chez les sujets âgés, les patients souffrant d'insuffisance hépatique ou rénale, présentant déjà une pathologie pulmonaire avant radiothérapie des poumons, et les patients qui reçoivent de l'oxygène. Pour ces cas il existe un facteur de risque de toxicité pulmonaire.
- La sensibilité à la bléomycine augmente chez les sujets âgés.

Enfant de moins de 15 ans
Jusqu'à ce que l'on dispose de plus d'informations, l'administration de bléomycine chez l'enfant sera possible pour des cas exceptionnels et se fera au sein de centres spécialisés. La dose sera basée sur la dose recommandée chez l'adulte et adaptée à la surface et au poids corporels.
Insuffisance rénale : clairance de la créatinine < 50 ml/min
- En cas d'insuffisance rénale, en particulier lorsque la clairance de la créatinine est < 35 ml/min, l'élimination de la bléomycine est retardée. Cependant, bien qu'il n'existe pas de préconisations pour des ajustements de dosages spécifiques à ces patients, les modifications suivantes ont été proposées :
Les patients présentant une insuffisance rénale modérée (débit de filtration glomérulaire de 10 à 50 ml/minute) doivent recevoir 75 % de la posologie usuelle à une fréquence normale tandis que les patients présentant une insuffisance rénale sévère (débit de filtration glomérulaire inférieure à 10 ml/minute) doivent recevoir 50 % de la posologie usuelle à une fréquence normale. Aucun ajustement des doses n'est nécessaire chez les patients présentant un débit de filtration glomérulaire supérieur à 50 ml/minute.
- Bien qu'il soit clairement établi que le risque de toxicité pulmonaire liée à la bléomycine augmente avec une dose cumulée de 400 000 U, ce risque existe également à une dose beaucoup plus faible, en particulier chez les sujets âgés, les patients souffrant d'insuffisance hépatique ou rénale, présentant déjà une pathologie pulmonaire avant radiothérapie des poumons, et les patients qui reçoivent de l'oxygène. Pour ces cas il existe un facteur de risque de toxicité pulmonaire.
- Deux tiers de la dose de bléomycine étant excrétés sous forme inchangée dans les urines, la vitesse d'excrétion est nettement influencée par la fonction rénale.
Les concentrations plasmatiques sont fortement augmentées lorsque les doses habituelles sont administrées à des patients présentant des troubles de la fonction rénale.
Surveillance de la fonction respiratoire pendant le traitement puis après l'arrêt du traitement
Chez les patients traités par bléomycine, des épreuves fonctionnelles respiratoires régulières, ainsi qu'une radiographie (rayon X) du thorax seront pratiquées. Ceci doit être prolongé pendant les 8 semaines qui suivent la fin du traitement.
Lorsque le traitement est associé avec une radiothérapie du thorax, les épreuves fonctionnelles respiratoires ou la radiographie du thorax doivent si possible être pratiquées plus fréquemment. Des épreuves fonctionnelles respiratoires, en particulier la mesure de la capacité de diffusion du monoxyde de carbone et de la capacité vitale, permettent souvent d'établir un diagnostic précoce de la toxicité pulmonaire.
En cas d'apparition d'une toux inexpliquée, d'une dyspnée, de crépitations basales ou d'une image réticulaire diffuse sur les radiographies du thorax, l'administration de bléomycine doit être immédiatement interrompue jusqu'à ce que le risque de toxicité liée à la bléomycine ait été écarté. L'administration d'antibiotiques et, si nécessaire, de corticostéroïdes (par exemple, 100 mg d'hydrocortisone par jour par voie intra-musculaire sous la forme de succinate de sodium pendant 5 jours, suivie de 10 mg de prednisolone 2 fois par jour) est conseillée.
En cas de lésion pulmonaire liée à la bléomycine, l'administration du produit doit être interrompue (cf Contre-indication).
Les épreuves fonctionnelles respiratoires à une concentration d'oxygène de 100 % ne doivent pas être pratiquées chez les patients traités par bléomycine. Il est recommandé de réaliser ces épreuves fonctionnelles respiratoires à une concentration d'oxygène de 21 %.
Surveillance radiographique thoracique pendant et après l'arrêt du traitement
Chez les patients traités par bléomycine, des épreuves fonctionnelles respiratoires régulières, ainsi qu'une radiographie (rayon X) du thorax seront pratiquées. Ceci doit être prolongé pendant les 8 semaines qui suivent la fin du traitement.
Lorsque le traitement est associé avec une radiothérapie du thorax, les épreuves fonctionnelles respiratoires ou la radiographie du thorax doivent si possible être pratiquées plus fréquemment. Des épreuves fonctionnelles respiratoires, en particulier la mesure de la capacité de diffusion du monoxyde de carbone et de la capacité vitale, permettent souvent d'établir un diagnostic précoce de la toxicité pulmonaire.
En cas d'apparition d'une toux inexpliquée, d'une dyspnée, de crépitations basales ou d'une image réticulaire diffuse sur les radiographies du thorax, l'administration de bléomycine doit être immédiatement interrompue jusqu'à ce que le risque de toxicité liée à la bléomycine ait été écarté. L'administration d'antibiotiques et, si nécessaire, de corticostéroïdes (par exemple, 100 mg d'hydrocortisone par jour par voie intra-musculaire sous la forme de succinate de sodium pendant 5 jours, suivie de 10 mg de prednisolone 2 fois par jour) est conseillée.
En cas de lésion pulmonaire liée à la bléomycine, l'administration du produit doit être interrompue (cf Contre-indication).
Radiothérapie thoracique
- Une radiothérapie concomitante ou antérieure au niveau du thorax peut augmenter l'incidence et la gravité de la toxicité pulmonaire.
- Chez les patients traités par bléomycine, des épreuves fonctionnelles respiratoires régulières, ainsi qu'une radiographie (rayon X) du thorax seront pratiquées. Ceci doit être prolongé pendant les 8 semaines qui suivent la fin du traitement.
Lorsque le traitement est associé avec une radiothérapie du thorax, les épreuves fonctionnelles respiratoires ou la radiographie du thorax doivent si possible être pratiquées plus fréquemment. Des épreuves fonctionnelles respiratoires, en particulier la mesure de la capacité de diffusion du monoxyde de carbone et de la capacité vitale, permettent souvent d'établir un diagnostic précoce de la toxicité pulmonaire.
En cas d'apparition d'une toux inexpliquée, d'une dyspnée, de crépitations basales ou d'une image réticulaire diffuse sur les radiographies du thorax, l'administration de bléomycine doit être immédiatement interrompue jusqu'à ce que le risque de toxicité liée à la bléomycine ait été écarté. L'administration d'antibiotiques et, si nécessaire, de corticostéroïdes (par exemple, 100 mg d'hydrocortisone par jour par voie intra-musculaire sous la forme de succinate de sodium pendant 5 jours, suivie de 10 mg de prednisolone 2 fois par jour) est conseillée.
En cas de lésion pulmonaire liée à la bléomycine, l'administration du produit doit être interrompue (cf Contre-indication).
Risque de pneumopathie
Bien qu'il soit clairement établi que le risque de toxicité pulmonaire liée à la bléomycine augmente avec une dose cumulée de 400 000 U, ce risque existe également à une dose beaucoup plus faible, en particulier chez les sujets âgés, les patients souffrant d'insuffisance hépatique ou rénale, présentant déjà une pathologie pulmonaire avant radiothérapie des poumons, et les patients qui reçoivent de l'oxygène. Pour ces cas il existe un facteur de risque de toxicité pulmonaire.
Le risque de toxicité pulmonaire paraît lié à la dose de bléomycine administrée et augmente considérablement lorsque la dose dépasse 400 000 UI. Une dose totale supérieure à 400 000 UI doit être prescrite avec une extrême prudence.
Insuffisance hépatique
Bien qu'il soit clairement établi que le risque de toxicité pulmonaire liée à la bléomycine augmente avec une dose cumulée de 400 000 U, ce risque existe également à une dose beaucoup plus faible, en particulier chez les sujets âgés, les patients souffrant d'insuffisance hépatique ou rénale, présentant déjà une pathologie pulmonaire avant radiothérapie des poumons, et les patients qui reçoivent de l'oxygène. Pour ces cas il existe un facteur de risque de toxicité pulmonaire.
Pneumopathie
Bien qu'il soit clairement établi que le risque de toxicité pulmonaire liée à la bléomycine augmente avec une dose cumulée de 400 000 U, ce risque existe également à une dose beaucoup plus faible, en particulier chez les sujets âgés, les patients souffrant d'insuffisance hépatique ou rénale, présentant déjà une pathologie pulmonaire avant radiothérapie des poumons, et les patients qui reçoivent de l'oxygène. Pour ces cas il existe un facteur de risque de toxicité pulmonaire.
Anesthésie
- Bien qu'il soit clairement établi que le risque de toxicité pulmonaire liée à la bléomycine augmente avec une dose cumulée de 400 000 U, ce risque existe également à une dose beaucoup plus faible, en particulier chez les sujets âgés, les patients souffrant d'insuffisance hépatique ou rénale, présentant déjà une pathologie pulmonaire avant radiothérapie des poumons, et les patients qui reçoivent de l'oxygène. Pour ces cas il existe un facteur de risque de toxicité pulmonaire.
- En raison des effets de la bléomycine sur les tissus pulmonaires, les patients traités par bléomycine courent un risque accru de toxicité pulmonaire lorsqu'ils reçoivent de l'oxygène pendant une intervention. Une exposition prolongée à des concentrations d'oxygène très élevées constitue une cause connue de lésion pulmonaire mais après l'administration de bléomycine, ce risque de lésion pulmonaire peut également survenir à des concentrations inférieures à celles généralement considérées sans danger. Une gestion peropératoire optimale nécessite donc l'administration d'une plus faible fraction d'oxygène inspirée (FO2I) compatible avec une oxygénation appropriée (cf Interactions et Effets indésirables).
- L'administration d'oxygène pendant l'anesthésie peut entraîner une fibrose pulmonaire.
Les patients traités par bléomycine présentent un risque accru de toxicité pulmonaire lorsqu'ils reçoivent de l'oxygène pur pendant une intervention. Il est recommandé de réduire la concentration d'oxygène pendant l'intervention et en postopératoire.
Cancer bronchopulmonaire
La bléomycine doit être utilisée avec une extrême prudence chez les patients atteints de cancer des poumons car ces patients présentent un risque élevé de toxicité pulmonaire.
Grossesse
Ce produit ne doit pas être administré pendant la grossesse.
Des essais sur les animaux ont montré que la bléomycine, comme la plupart des cytostatiques, peut présenter des propriétés tératogènes et mutagènes.
Femme susceptible d'être enceinte
Des essais sur les animaux ont montré que la bléomycine, comme la plupart des cytostatiques, peut présenter des propriétés tératogènes et mutagènes. Par conséquent, les patients de sexes masculin et féminin doivent prendre des mesures contraceptives appropriées jusqu'à 3 mois après l'arrêt du traitement (cf Grossesse/Allaitement).
Homme en âge de procréer
- Des essais sur les animaux ont montré que la bléomycine, comme la plupart des cytostatiques, peut présenter des propriétés tératogènes et mutagènes. Par conséquent, les patients de sexes masculin et féminin doivent prendre des mesures contraceptives appropriées jusqu'à 3 mois après l'arrêt du traitement (cf Grossesse/Allaitement).
Risque sur la fertilité masculine
Les patients de sexe masculin doivent prendre des mesures contraceptives appropriées jusqu'à 3 mois après l'arrêt du traitement. Des conseils sur la conservation du sperme doivent être proposés avant le traitement en raison d'une possible infertilité irréversible induite par le traitement par bléomycine.
Utiliser une contraception efficace pdt le traitement puis pdt 3 mois après l'arrêt du traitement
- Des essais sur les animaux ont montré que la bléomycine, comme la plupart des cytostatiques, peut présenter des propriétés tératogènes et mutagènes. Par conséquent, les patients de sexes masculin et féminin doivent prendre des mesures contraceptives appropriées jusqu'à 3 mois après l'arrêt du traitement (cf Grossesse/Allaitement).
- Les patients de sexes masculin et féminin doivent prendre des mesures contraceptives appropriées jusqu'à 3 mois après l'arrêt du traitement. Des conseils sur la conservation du sperme doivent être proposés avant le traitement en raison d'une possible infertilité irréversible induite par le traitement par bléomycine.
Recommandations relatives à la manipulation de médicaments cytotoxiques
Des précautions d'usage pour la préparation et l'administration des cytostatiques sont requises. Concernant la procédure d'élimination et les informations relatives à la sécurité, les recommandations concernant les précautions de manipulation des antinéoplasiques doivent être suivies. La préparation doit être confiée à un personnel spécialement formé et compétent. Les femmes enceintes doivent être averties pour éviter de manipuler des agents cytotoxiques. La préparation doit être effectuée dans des conditions aseptiques et dans un endroit désigné où il est strictement interdit de fumer, de manger ou de boire. Les mesures de protection du personnel consistent à porter des gants, un masque, des lunettes de sécurité et des vêtements de protection.
L'utilisation d'une hotte à flux laminaire est recommandée. Les gants doivent être portés pendant l'administration. Les procédures d'élimination doivent tenir compte de la nature cytotoxique de cette substance.
Le contact direct avec la peau, les yeux et les muqueuses doit être évité. En cas de contact direct, rincer aussitôt abondamment sous l'eau courante. Pour le nettoyage de la peau, le savon peut être utilisé.
Les excrétions et les vomissures doivent être manipulées avec précaution.
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
Compatibilité avec certains solvants
. Injection intramusculaire et sous-cutanée : dissoudre la dose requise dans un diluant approprié de 5 ml max., tel que le chlorure de sodium 0,9 %. En cas de douleur au point d'injection, un anesthésiant local (solution de lidocaïne à 1 %) peut être ajouté à la solution d'injection.
. Injection intraveineuse : dissoudre la dose requise dans 5-1000 ml d'une solution de chlorure de sodium 0,9 % et injecter doucement ou ajouter à une perfusion en cours.
. Administration intra-artérielle : utiliser une perfusion lente dans une solution physiologique saline.
. Injection intra-pleurale: dissoudre 60 000 UI dans 100 ml de chlorure de sodium à 0,9 %.
. Injections locales/intratumorales : dissoudre la bléomycine dans une solution de chlorure de sodium à 0,9 % jusqu'à obtention de solutions de concentrations de 1000-3000 UI/ml.
Compatibilité avec certains médicaments
Injection intramusculaire et sous-cutanée : dissoudre la dose requise dans un diluant approprié de 5 ml max., tel que le chlorure de sodium 0,9 %. En cas de douleur au point d'injection, un anesthésiant local (solution de lidocaïne à 1 %) peut être ajouté à la solution d'injection.
Incompatibilité avec certains médicaments
Pour des raisons d'incompatibilités chimiques, pharmaceutiques ou physiques, les solutions de bléomycine ne doivent pas être mélangées avec des solutions contenant des acides aminés essentiels, de la riboflavine, de l'acide ascorbique, de la dexaméthasone, de la théophylline (aminophylline), du furosémide, de la carindacilline, de la céfalotine sodique, de la terbutaline, de l'hydrocortisone, de la carbénicilline, de la nafcilline, de la benzylpénicilline, de la céfazoline, du méthotrexate et de la mitomycine.
Les substances du type sulfhydryle (par exemple, le glutathion) éliminent les effets de la bléomycine.
Etant donné que la bléomycine chélate des agents avec des cations bivalents et trivalents, elle ne doit pas être mélangée avec des solutions qui contiennent ces ions (en particulier le cuivre).
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Modalités Manipulation/Elimination.