TOBRAMYCINE B. BRAUN 1 mg/ml sol p perf

FORME

COMPOSITION

INDICATIONS

Ce médicament est utilisé pour le traitement des infections sévères dues à des bactéries sensibles à la tobramycine (cf Pharmacodynamie) lorsque les antibiotiques moins toxiques ne sont pas efficaces.
Dans ces conditions, TOBRAMYCINE 1 mg/ml solution pour perfusion peut être utilisée pour traiter :
- les infections nosocomiales des voies respiratoires basses, notamment les pneumonies sévères ;
- les exacerbations des infections respiratoires basses chez les patients atteints de mucoviscidose ;
- les infections urinaires compliquées et récurrentes ;
- les infections intra-abdominales ;
- les infections de la peau et des tissus mous, notamment les brûlures sévères.
TOBRAMYCINE 1 mg/ml solution pour perfusion est habituellement administrée en association, le plus souvent avec une béta-lactamine ou avec un antibiotique efficace contre les bactéries anaérobies, en particulier dans les infections mettant en jeu le pronostic vital dues à des bactéries inconnues, dans les infections mixtes par des bactéries aérobies/anaérobies, dans les infections systémiques à Peudomonas, et chez les patients immunodéprimés (essentiellement en cas de neutropénie).
Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant le bon usage des antibiotiques.

POSOLOGIE et MODE D'ADMINISTRATION

TOBRAMYCINE 1 mg/ml solution pour perfusion doit être administrée exclusivement en perfusion intraveineuse. Idéalement, la durée de perfusion sera de 30 minutes, mais elle pourra être prolongée jusqu'à 60 minutes (cf Pharmacodynamie et Pharmacocinétique).
--- Posologie chez les patients présentant une fonction rénale normale
-- Adultes et adolescents
- Infections sévères :
3 mg/kg de masse corporelle par jour en une dose quotidienne unique ou répartis en doses égales de 1 mg/kg de masse corporelle toutes les 8 heures.
- Infections mettant en jeu le pronostic vital :
Jusqu'à 5 mg/kg de masse corporelle en une dose quotidienne unique ou répartis en doses égales de 1,66 mg/kg de masse corporelle toutes les 8 heures (ou éventuellement toutes les 6 heures dans certains cas).
La posologie doit être réduite dès que la situation clinique le justifie.
- Mucoviscidose :
Chez les patients atteints de mucoviscidose, les propriétés pharmacocinétiques de la tobramycine peuvent être altérées et il peut être nécessaire de porter la dose à 8-10 mg/kg de masse corporelle par jour afin d'atteindre des concentrations sériques thérapeutiques. Étant donné la grande variabilité d'un patient à l'autre, la concentration sérique de la tobramycine devra être surveillée.
-- Population pédiatrique (patients âgés de plus d'une semaine)
6 à 7,5 mg/kg de masse corporelle par jour en une dose unique ou 2 à 2,5 mg/kg de masse corporelle toutes les 8 heures ou, dans certains cas, 1,5 à 1,9 mg/kg de masse corporelle toutes les 6 heures. Par conséquent, l'utilisation de TOBRAMYCINE 1 mg/ml solution pour perfusion n'est pas recommandée chez les enfants dont la masse corporelle est inférieure à 12 kg (dose quotidienne unique) et à 32 kg (doses quotidiennes multiples [3 fois par jour]). Les doses par kg recommandées en cas d'infections des voies respiratoires et de mucoviscidose étant plus élevées (8 à 10 mg/kg/jour), TOBRAMYCINE 1 mg/ml solution pour perfusion peut être utilisée dans ce cas chez les enfants dont la masse corporelle est d'au moins 25 kg (doses quotidiennes multiples).
- Volumes quotidiens de perfusion chez les adultes présentant une fonction rénale normale

Dose (par kg de MC par jour)	Masse corporelle	50 kg	60 kg	70 kg	80 kg	90 kg	100 kg
3,0 mg		150 ml	180 ml	210 ml	240 ml	270 ml	300 ml
3,5 mg		175 ml	210 ml	245 ml	280 ml	315 ml	350 ml
4,0 mg		200 ml	240 ml	280 ml	320 ml	360 ml	400 ml
4,5 mg		225 ml	270 ml	315 ml	360 ml	405 ml	450 ml
5,0 mg		250 ml	300 ml	350 ml	400 ml	450 ml	500 ml

L'utilisation d'une pompe à perfusion permet de garantir la précision de la posologie de la TOBRAMYCINE 1 mg/ml.
- Dose quotidienne unique
Habituellement, la tobramycine est administrée en doses fractionnées, toutes les 8 heures. Cependant, des études expérimentales et cliniques ont montré qu'une dose quotidienne unique, comparée à des doses quotidiennes multiples, présente des avantages en termes d'efficacité et de sécurité. La tobramycine dispose d'un effet post-antibiotique durable (cf Pharmacodynamie). De récentes études in vitro et in vivo ont montré que le passage des aminosides dans le cortex rénal est limité et donc, lorsque le pic de concentration sérique de la tobramycine est plus élevé (après une dose quotidienne unique), la quantité d'aminosides stockés dans les reins est moins importante qu'avec les doses multiples classiques. Par ailleurs, lorsque le produit est utilisé en association (par exemple avec des béta-lactamines à la dose normale), il est possible d'administrer la dose quotidienne totale en une dose unique.
Il est recommandé d'administrer TOBRAMYCINE 1 mg/ml en une dose quotidienne unique, sauf en cas d'immunodéficience (neutropénie, par exemple), d'insuffisance rénale sévère, de mucoviscidose, d'ascite, de brûlures étendues (plus de 20 % de la peau) et de grossesse (cf Pharmacocinétique).
--- Posologie chez les patients présentant une insuffisance rénale
Après une dose initiale de 1 mg/kg de masse corporelle, la dose doit être ajustée, soit en réduisant la dose administrée toutes les 8 heures (schéma 1) soit en allongeant l'intervalle entre 2 doses normales (schéma 2, voir le tableau ci-dessous). S'il n'est pas possible de mesurer directement les concentrations sériques de la tobramycine, l'ajustement doit être fait en fonction de la concentration sérique de la créatinine ou de la clairance de la créatinine, étant donné qu'il existe une bonne corrélation entre ces paramètres et la demi-vie de la tobramycine.
Chez les patients atteints d'insuffisance rénale, la dose d'entretien doit être adaptée sur la base de l'état de leur fonction rénale en suivant le schéma ci-dessous :
Traitement d'entretien après une dose initiale de 1 mg/kg (*) selon l'état de la fonction rénale et la masse corporelle du patient :
Schéma 1 : Ajustement des doses, administrées toutes les 8 heures

Azote uréique (mg/100 ml)	Créatinine sérique (mg/100 ml)	Clairance de la créatinine (ml/min)	Masse corporelle : 50-60 kg	Masse corporelle : 60-80 kg
Normal <= 20	<= 1,3	>= 70	60 mg	80 mg
21-34	1,4-1,9	69-40	30-60 mg	50-80 mg
35-49	2,0-3,3	39-20	20-25 mg	30-45 mg
50-65	3,4-5,3	19-10	10-18 mg	15-24 mg
66-74	5,4-7,5	9-5	5-9 mg	7-12 mg
>= 75	>= 7,6	<= 4	2 ,5-4,5 mg	3,5-6 mg

Schéma 2 : Doses fixes, avec ajustement des intervalles d'administration

Azote uréique (mg/100 ml)	Créatinine sérique (mg/100 ml)	Clairance de la créatinine (ml/min)	Masse corporelle : 50-60 kg : 60 mg	Masse corporelle : 60-80 kg : 80 mg
Normal <= 20	<= 1,3	>= 70	Toutes les 8 heures	Toutes les 8 heures
21-34	1,4-1,9	69-40	Toutes les 12 heures	Toutes les 12 heures
35-49	2,0-3,3	39-20	Toutes les 18 heures	Toutes les 18 heures
50-65	3,4-5,3	19-10	Toutes les 24 heures	Toutes les 24 heures
66-74	5,4-7,5	9-5	Toutes les 36 heures	Toutes les 36 heures
>= 75	>= 7,6	<= 4	Toutes les 48 heures	Toutes les 48 heures

(*) En cas d'infection mettant en jeu le pronostic vital, des doses une fois et demie plus élevées que les doses recommandées peuvent être utilisées. La fonction rénale (c.-à-d. le taux d'urée sanguine) doit être stable pour que la clairance de la créatinine puisse être calculée.
Il est également possible de calculer la dose réduite administrée toutes les 8 heures (lorsque le taux de créatinine sérique est stable et connu) en divisant la dose normale recommandée par le taux de créatinine (mg/100 ml) du patient. Pour calculer la fréquence d'administration (en heures), il suffit généralement de multiplier le taux de créatinine sérique du patient (mg/100 ml) par 6.
En présence d'une insuffisance rénale, en cas de traitement à long terme et à dose élevée, chez les nouveau-nés et les jeunes enfants et chez les patients présentant des facteurs de risque supplémentaires de réactions toxiques, la dose doit être contrôlée en mesurant la concentration sérique de la tobramycine et être ajustée, si nécessaire.
La concentration sérique maximale doit être comprise entre 4 et 10 microgrammes/ml ; la concentration minimale avant administration de la dose suivante doit être inférieure à 2 microgrammes/ml afin d'éviter tout effet indésirable toxique.
Hémodialyse : Après chaque séance de dialyse, la dose doit être ajustée individuellement en fonction de la concentration sérique de la tobramycine. Suite à l'hémodialyse, il est généralement recommandé d'utiliser une dose de tobramycine correspondant à la moitié de la dose de charge. La dose d'entretien nécessaire pour atteindre une concentration plasmatique thérapeutique peut être plus faible chez les personnes âgées que chez le jeune adulte.
Obésité :
La dose appropriée (en mg/kg) peut être calculée en utilisant comme masse corporelle de référence le poids idéal estimé du patient auquel on ajoutera 40 % du surpoids.
Durée de traitement :
La durée habituelle du traitement est de 7 à 10 jours. Un traitement à long terme peut être nécessaire en cas d'infections réfractaires ou compliquées. Il est conseillé de surveiller les fonctions rénale, auditive et vestibulaire des patients, car la néphrotoxicité et la neurotoxicité risquent davantage de se manifester lorsque, le traitement dure plus de 10 jours.Précautions particulières d'élimination et de manipulation
Voie intraveineuse uniquement.
Solution à usage unique strict.
Tout produit non utilisé doit être éliminé conformément à la règlementation en vigueur.
Seules les solutions limpides et exemptes de particules doivent être utilisées.
La solution doit être administrée avec du matériel stérile selon une technique aseptique. Le matériel doit être amorcé avec la solution afin d'empêcher la formation de bulles d'air dans le système.

CONTRE-INDICATIONS

• Hypersensibilité à l'un des composants
• Hypersensibilité aux aminosides
• Myasthénie sévère

MISES EN GARDE et PRECAUTIONS D'EMPLOI

• Risque de néphrotoxicité
  - Étant donné le potentiel néphrotoxique et ototoxique des aminosides, les patients doivent être maintenus sous étroite surveillance pendant le traitement. Chez les patients présentant une atteinte préexistante du huitième nerf crânien (hypoacousie de l'oreille interne, par exemple), la tobramycine devra être utilisée uniquement en cas d'infection mettant en jeu le pronostic vital.
  - Le risque de réactions toxiques est plus élevé en cas d'insuffisance rénale, chez les personnes âgées, chez les patients déshydratés et en cas de traitement à long terme, à fortes doses ou de cures répétées. Le traitement doit être administré avec prudence en cas d'anomalies vestibulaires ou cochléaires. L'association de la tobramycine avec des diurétiques très puissants ou, plus généralement, avec toute substance néphrotoxique ou ototoxique doit être évitée. Si des signes de néphrotoxicité ou d'ototoxicité apparaissent, un ajustement posologique ou l'arrêt du traitement est requis.
  - Les aminosides peuvent être absorbés en quantités significatives en cas d'administration sur la surface cutanée par irrigation ou application, et peuvent alors causer une neurotoxicité et une ototoxicité. Ceci doit être pris en compte lors de la détermination de la dose totale en cas d'administration systémique concomitante.
• Risque d'ototoxicité
  - Étant donné le potentiel néphrotoxique et ototoxique des aminosides, les patients doivent être maintenus sous étroite surveillance pendant le traitement. Chez les patients présentant une atteinte préexistante du huitième nerf crânien (hypoacousie de l'oreille interne, par exemple), la tobramycine devra être utilisée uniquement en cas d'infection mettant en jeu le pronostic vital.
  - Le risque de réactions toxiques est plus élevé en cas d'insuffisance rénale, chez les personnes âgées, chez les patients déshydratés et en cas de traitement à long terme, à fortes doses ou de cures répétées. Le traitement doit être administré avec prudence en cas d'anomalies vestibulaires ou cochléaires. L'association de la tobramycine avec des diurétiques très puissants ou, plus généralement, avec toute substance néphrotoxique ou ototoxique doit être évitée. Si des signes de néphrotoxicité ou d'ototoxicité apparaissent, un ajustement posologique ou l'arrêt du traitement est requis.
  - Les aminosides peuvent être absorbés en quantités significatives en cas d'administration sur la surface cutanée par irrigation ou application, et peuvent alors causer une neurotoxicité et une ototoxicité. Ceci doit être pris en compte lors de la détermination de la dose totale en cas d'administration systémique concomitante.
• Pathologie cochléo-vestibulaire
  - Étant donné le potentiel néphrotoxique et ototoxique des aminosides, les patients doivent être maintenus sous étroite surveillance pendant le traitement. Chez les patients présentant une atteinte préexistante du huitième nerf crânien (hypoacousie de l'oreille interne, par exemple), la tobramycine devra être utilisée uniquement en cas d'infection mettant en jeu le pronostic vital.
  - Le risque de réactions toxiques est plus élevé en cas d'insuffisance rénale, chez les personnes âgées, chez les patients déshydratés et en cas de traitement à long terme, à fortes doses ou de cures répétées. Le traitement doit être administré avec prudence en cas d'anomalies vestibulaires ou cochléaires. L'association de la tobramycine avec des diurétiques très puissants ou, plus généralement, avec toute substance néphrotoxique ou ototoxique doit être évitée. Si des signes de néphrotoxicité ou d'ototoxicité apparaissent, un ajustement posologique ou l'arrêt du traitement est requis.
• Surveillance de la fonction auditive avant et pendant le traitement
  Dans la mesure du possible, il est recommandé d'effectuer des audiographies en série chez les patients suffisamment âgés pour être testés, en particulier chez les patients à haut risque. La surveillance de la fonction rénale et du huitième nerf crânien est essentielle en cas d'insuffisance rénale démontrée ou suspectée, ainsi que chez les patients présentant initialement une fonction rénale normale mais montrant des signes de dysfonctionnement rénal au cours du traitement. Les concentrations sériques du médicament doivent être contrôlées pendant le traitement autant que possible. Il est particulièrement important de surveiller attentivement les concentrations sériques chez les patients présentant une insuffisance rénale connue. Des concentrations résiduelles supérieures à 2 microgrammes/ml peuvent être le signe d'une accumulation tissulaire et cette situation doit être évitée soit en réduisant la dose soit en allongeant l'intervalle entre les doses. La présence durable de concentrations sériques maximales supérieures à 12 microgrammes/ml (en particulier en cas de doses quotidiennes multiples) peut être associée à des effets toxiques et doit donc être évitée (cf Posologie).
• Insuffisance rénale
  - Dans la mesure du possible, il est recommandé d'effectuer des audiographies en série chez les patients suffisamment âgés pour être testés, en particulier chez les patients à haut risque. La surveillance de la fonction rénale et du huitième nerf crânien est essentielle en cas d'insuffisance rénale démontrée ou suspectée, ainsi que chez les patients présentant initialement une fonction rénale normale mais montrant des signes de dysfonctionnement rénal au cours du traitement. Les concentrations sériques du médicament doivent être contrôlées pendant le traitement autant que possible. Il est particulièrement important de surveiller attentivement les concentrations sériques chez les patients présentant une insuffisance rénale connue. Des concentrations résiduelles supérieures à 2 microgrammes/ml peuvent être le signe d'une accumulation tissulaire et cette situation doit être évitée soit en réduisant la dose soit en allongeant l'intervalle entre les doses. La présence durable de concentrations sériques maximales supérieures à 12 microgrammes/ml (en particulier en cas de doses quotidiennes multiples) peut être associée à des effets toxiques et doit donc être évitée (cf Posologie).
  - Le risque de réactions toxiques est plus élevé en cas d'insuffisance rénale, chez les personnes âgées, chez les patients déshydratés et en cas de traitement à long terme, à fortes doses ou de cures répétées. Le traitement doit être administré avec prudence en cas d'anomalies vestibulaires ou cochléaires. L'association de la tobramycine avec des diurétiques très puissants ou, plus généralement, avec toute substance néphrotoxique ou ototoxique doit être évitée. Si des signes de néphrotoxicité ou d'ototoxicité apparaissent, un ajustement posologique ou l'arrêt du traitement est requis.
• Surveillance de la concentration plasmatique du médicament pendant le traitement
  Dans la mesure du possible, il est recommandé d'effectuer des audiographies en série chez les patients suffisamment âgés pour être testés, en particulier chez les patients à haut risque. La surveillance de la fonction rénale et du huitième nerf crânien est essentielle en cas d'insuffisance rénale démontrée ou suspectée, ainsi que chez les patients présentant initialement une fonction rénale normale mais montrant des signes de dysfonctionnement rénal au cours du traitement. Les concentrations sériques du médicament doivent être contrôlées pendant le traitement autant que possible. Il est particulièrement important de surveiller attentivement les concentrations sériques chez les patients présentant une insuffisance rénale connue. Des concentrations résiduelles supérieures à 2 microgrammes/ml peuvent être le signe d'une accumulation tissulaire et cette situation doit être évitée soit en réduisant la dose soit en allongeant l'intervalle entre les doses. La présence durable de concentrations sériques maximales supérieures à 12 microgrammes/ml (en particulier en cas de doses quotidiennes multiples) peut être associée à des effets toxiques et doit donc être évitée (cf Posologie).
• Risque de dépôt tissulaire
  Dans la mesure du possible, il est recommandé d'effectuer des audiographies en série chez les patients suffisamment âgés pour être testés, en particulier chez les patients à haut risque. La surveillance de la fonction rénale et du huitième nerf crânien est essentielle en cas d'insuffisance rénale démontrée ou suspectée, ainsi que chez les patients présentant initialement une fonction rénale normale mais montrant des signes de dysfonctionnement rénal au cours du traitement. Les concentrations sériques du médicament doivent être contrôlées pendant le traitement autant que possible. Il est particulièrement important de surveiller attentivement les concentrations sériques chez les patients présentant une insuffisance rénale connue. Des concentrations résiduelles supérieures à 2 microgrammes/ml peuvent être le signe d'une accumulation tissulaire et cette situation doit être évitée soit en réduisant la dose soit en allongeant l'intervalle entre les doses. La présence durable de concentrations sériques maximales supérieures à 12 microgrammes/ml (en particulier en cas de doses quotidiennes multiples) peut être associée à des effets toxiques et doit donc être évitée (cf Posologie).
• Patient traité à posologie élevée
  - Dans la mesure du possible, il est recommandé d'effectuer des audiographies en série chez les patients suffisamment âgés pour être testés, en particulier chez les patients à haut risque. La surveillance de la fonction rénale et du huitième nerf crânien est essentielle en cas d'insuffisance rénale démontrée ou suspectée, ainsi que chez les patients présentant initialement une fonction rénale normale mais montrant des signes de dysfonctionnement rénal au cours du traitement. Les concentrations sériques du médicament doivent être contrôlées pendant le traitement autant que possible. Il est particulièrement important de surveiller attentivement les concentrations sériques chez les patients présentant une insuffisance rénale connue. Des concentrations résiduelles supérieures à 2 microgrammes/ml peuvent être le signe d'une accumulation tissulaire et cette situation doit être évitée soit en réduisant la dose soit en allongeant l'intervalle entre les doses. La présence durable de concentrations sériques maximales supérieures à 12 microgrammes/ml (en particulier en cas de doses quotidiennes multiples) peut être associée à des effets toxiques et doit donc être évitée (cf Posologie).
  - Le risque de réactions toxiques est plus élevé en cas d'insuffisance rénale, chez les personnes âgées, chez les patients déshydratés et en cas de traitement à long terme, à fortes doses ou de cures répétées. Le traitement doit être administré avec prudence en cas d'anomalies vestibulaires ou cochléaires. L'association de la tobramycine avec des diurétiques très puissants ou, plus généralement, avec toute substance néphrotoxique ou ototoxique doit être évitée. Si des signes de néphrotoxicité ou d'ototoxicité apparaissent, un ajustement posologique ou l'arrêt du traitement est requis.
• Surveillance de la fonction rénale pendant le traitement
  L'urine doit être contrôlée pour rechercher toute augmentation de l'excrétion des protéines, cellules et débris.
  Le taux de créatinine sérique ou la clairance de la créatinine doivent être mesurés régulièrement. Les taux de calcium, magnésium et sodium sériques doivent être surveillés.
• Sujet âgé
  Le risque de réactions toxiques est plus élevé en cas d'insuffisance rénale, chez les personnes âgées, chez les patients déshydratés et en cas de traitement à long terme, à fortes doses ou de cures répétées. Le traitement doit être administré avec prudence en cas d'anomalies vestibulaires ou cochléaires. L'association de la tobramycine avec des diurétiques très puissants ou, plus généralement, avec toute substance néphrotoxique ou ototoxique doit être évitée. Si des signes de néphrotoxicité ou d'ototoxicité apparaissent, un ajustement posologique ou l'arrêt du traitement est requis.
• Déshydratation
  Le risque de réactions toxiques est plus élevé en cas d'insuffisance rénale, chez les personnes âgées, chez les patients déshydratés et en cas de traitement à long terme, à fortes doses ou de cures répétées. Le traitement doit être administré avec prudence en cas d'anomalies vestibulaires ou cochléaires. L'association de la tobramycine avec des diurétiques très puissants ou, plus généralement, avec toute substance néphrotoxique ou ototoxique doit être évitée. Si des signes de néphrotoxicité ou d'ototoxicité apparaissent, un ajustement posologique ou l'arrêt du traitement est requis.
• Traitement prolongé
  Le risque de réactions toxiques est plus élevé en cas d'insuffisance rénale, chez les personnes âgées, chez les patients déshydratés et en cas de traitement à long terme, à fortes doses ou de cures répétées. Le traitement doit être administré avec prudence en cas d'anomalies vestibulaires ou cochléaires. L'association de la tobramycine avec des diurétiques très puissants ou, plus généralement, avec toute substance néphrotoxique ou ototoxique doit être évitée. Si des signes de néphrotoxicité ou d'ototoxicité apparaissent, un ajustement posologique ou l'arrêt du traitement est requis.
• Traitement répété
  Le risque de réactions toxiques est plus élevé en cas d'insuffisance rénale, chez les personnes âgées, chez les patients déshydratés et en cas de traitement à long terme, à fortes doses ou de cures répétées. Le traitement doit être administré avec prudence en cas d'anomalies vestibulaires ou cochléaires. L'association de la tobramycine avec des diurétiques très puissants ou, plus généralement, avec toute substance néphrotoxique ou ototoxique doit être évitée. Si des signes de néphrotoxicité ou d'ototoxicité apparaissent, un ajustement posologique ou l'arrêt du traitement est requis.
• Risque de trouble neuromusculaire
  Des blocages neuromusculaires et des paralysies respiratoires ont été signalés chez des animaux ayant reçu des doses plusieurs fois supérieures à la dose recommandée. La possibilité que de telles réactions apparaissent chez l'être humain ne peut pas être exclue, en particulier lorsque le médicament est administré chez des patients recevant des agents curarisants, des anesthésiques ou une transfusion massive de sang avec anticoagulant citraté. Si un blocage neuromusculaire survient, il peut être neutralisé par l'administration de sels de calcium. Étant donné les effets de blocage neuromusculaire, les aminosides doivent être utilisés avec prudence chez les patients présentant des troubles neuromusculaires, par exemple une maladie de Parkinson.
• Trouble neuromusculaire
  Des blocages neuromusculaires et des paralysies respiratoires ont été signalés chez des animaux ayant reçu des doses plusieurs fois supérieures à la dose recommandée. La possibilité que de telles réactions apparaissent chez l'être humain ne peut pas être exclue, en particulier lorsque le médicament est administré chez des patients recevant des agents curarisants, des anesthésiques ou une transfusion massive de sang avec anticoagulant citraté. Si un blocage neuromusculaire survient, il peut être neutralisé par l'administration de sels de calcium. Étant donné les effets de blocage neuromusculaire, les aminosides doivent être utilisés avec prudence chez les patients présentant des troubles neuromusculaires, par exemple une maladie de Parkinson.
• Grand brûlé
  Chez les patients présentant des brûlures étendues, les propriétés pharmacocinétiques des aminosides peuvent être altérées, ce qui peut aboutir à une réduction des concentrations sériques. Il est donc important de contrôler les concentrations sériques.
• Assurer une hydratation correcte pendant le traitement
  Il est important que les patients traités par des aminosides soient bien hydratés pendant le traitement.
• Nouveau-né de moins de 1 mois
  La tobramycine doit être administrée avec prudence chez les nouveaux-nés et les prématurés car la demi-vie sérique du produit est prolongée en raison de leur immaturité rénale.
• Prématuré
  La tobramycine doit être administrée avec prudence chez les nouveaux-nés et les prématurés car la demi-vie sérique du produit est prolongée en raison de leur immaturité rénale.
• Risque de réaction d'hypersensibilité
  Une allergénicité croisée et une résistance croisée ont été démontrées avec les aminosides.
• Sujet sous régime hyposodé ou désodé
  TOBRAMYCINE 1 mg/ml contient 0,15 mmol (ou 3,45 mg) de sodium par ml de solution, soit 12 mmol (ou 276 mg) de sodium par flacon de 80 ml.
  Ceci est à prendre en considération pour les patients suivant un régime hyposodé.
  La solution est isotonique. La teneur en sodium et en chlorure de TOBRAMYCINE 1 mg/ml solution pour perfusion doit être prise en compte lorsque l'administration de sodium et de chlorure peut être cliniquement préjudiciable. La quantité de solution perfusée doit être prise en compte lors du calcul des volumes de remplissage vasculaire d'entretien quotidiens, en particulier chez l'enfant.
• Administrer par voie intraveineuse stricte
  
• Incompatibilité avec tous les médicaments
  Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments, à l'exception de ceux mentionnés dans Posologie. En aucun cas les aminosides ne doivent être mélangés dans une solution pour perfusion à des béta-lactamines (pénicillines, céphalosporines, par exemple) car ceci pourrait entraîner une inactivation physico-chimique des médicaments co-administrés. Lorsque la tobramycine est administrée en association avec une pénicilline ou une céphalosporine, les deux substances doivent être administrées séparément et les doses recommandées doivent être utilisées pour chaque médicament.
  La tobramycine est incompatible avec l'héparine.

IAM : INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES

Voir banque Interactions Médicamenteuses

GROSSESSE ET ALLAITEMENT

 Grossesse :

Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de la tobramycine chez la femme enceinte. Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effet tératogène de la tobramycine (cf Sécurité préclinique).
Cependant, les aminosides peuvent avoir des effets délétères pour le foetus (surdité congénitale et néphrotoxicité, par exemple) lorsque des concentrations systémiques élevées sont atteintes chez la femme enceinte. Étant donné le risque potentiel pour le foetus, la tobramycine ne doit pas être utilisée chez la femme enceinte sauf si les bénéfices pour la mère sont plus importants que les risques encourus par le foetus. En cas d'exposition au cours de la grossesse, il est recommandé d'évaluer les fonctions rénales et auditives du nouveau-né.

 Allaitement :

La tobramycine est excrétée dans le lait maternel humain en faible quantité. Étant donné les risques potentiels d'ototoxicité et de néphrotoxicité de la tobramycine chez le nouveau-né, un choix devra être effectué entre la suspension de l'allaitement et la suspension/la renonciation au traitement par la tobramycine. La tobramycine peut endommager la flore intestinale de l'enfant. Si des troubles digestifs apparaissent chez le nouveau-né allaité (candidoses intestinales, diarrhées), un choix devra être effectué entre la suspension de l'allaitement et la suspension/la renonciation au traitement par la tobramycine.

CONDUITE ET UTILISATION DE MACHINES

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Dans le cas d'une administration ambulatoire, la conduite de véhicules et l'utilisation de machines devront se faire avec prudence en raison des possibles effets indésirables de type étourdissements.

EFFETS INDESIRABLES

• Insuffisance rénale
  

  Association a des substances nephrotoxiques, Maladie renale preexistante, Posologie trop elevee, Traitement prolonge, Troubles de l'hemodynamique.
  

• Eosinophilie (Fréquent)
  
• Leucopénie (Peu fréquent)
  
• Anémie (Rare)
  
• Granulopénie (Rare)
  
• Thrombopénie (Rare)
  
• Leucocytose (Rare)
  
• Sélection de souche résistante (Très rare)
  
• Hypersensibilité (Rare)
  
• Exanthème (Rare)
  
• Prurit (Rare)
  
• Fièvre (Rare)
  
• Choc anaphylactique (Rare)
  
• Dermatite exfoliative (Rare)
  
• Epidermolyse bulleuse (Rare)
  
• Confusion mentale (Rare)
  
• Désorientation temporospatiale (Rare)
  
• Céphalée (Peu fréquent)
  
• Paresthésie (Rare)
  
• Picotement (Rare)
  
• Spasme musculaire (Rare)
  
• Convulsions (Rare)
  
• Somnolence (Rare)
  
• Atteinte cochléo-vestibulaire
  
• Thrombophlébite (Fréquent)
  
• Nausée (Peu fréquent)
  
• Vomissement (Peu fréquent)
  
• Diarrhée (Rare)
  
• Bloc neuromusculaire (Très rare)
  
• Insuffisance rénale aiguë (Très rare)
  
• Douleur au point d'injection (Fréquent)
  
• Réaction au point d'injection (Fréquent)
  
• Léthargie (Rare)
  
• ASAT (augmentation) (Fréquent)
  
• ALAT (augmentation) (Fréquent)
  
• Phosphatases alcalines (augmentation) (Peu fréquent)
  
• LDH (augmentation) (Peu fréquent)
  
• Hyperbilirubinémie (Peu fréquent)
  
• Hypocalcémie (Rare)
  
• Hypomagnésémie (Rare)
  
• Hyponatrémie (Rare)
  
• Hypokaliémie (Rare)
  

PHARMACODYNAMIE

• Classement ATC : 
      J01GB01 / TOBRAMYCINE

• Classement Vidal : 
      Antibiotique : aminoside (Tobramycine)
  

SPECTRE

Mécanisme(s) de résistance
La résistance peut être due à un défaut de perméabilité, à une faible affinité pour les ribosomes bactériens, à l'expression des systèmes d'efflux de multiples médicaments ou à l'inactivation de la tobramycine par des enzymes microbiennes. L'apparition d'une résistance au cours du traitement est inhabituelle.
Concentrations critiques
Selon l'EUCAST, les limites applicables à la tobramycine sont les suivantes :
Entérobactéries : S <= 2 et R >= 4
Pseudomonas spp. : S <= 4 et R >= 4
Acinetobacter spp. : S <= 4 et R >= 4
Staphylococcus spp. : S <= 1 et R >= 1
Concentrations critiques indépendantes de l'espèce : S <= 2 et R >= 4
La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'information sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d'obtenir un avis spécialisé principalement lorsque l'intérêt du médicament dans certaines infections peut être mis en cause du fait du niveau de prévalence de la résistance locale. L'identification des agents pathogènes impliqués et la réalisation d'un test de sensibilité sont fortement recommandées.
-- Espèces communément sensibles (selon l'EUCAST)
- Micro-organismes aérobies Gram positifs
Corynebacterium spp.
Listeria monocytogenes
Staphylococcus aureus (SASM)
- Micro-organismes aérobies Gram négatifs
Citrobacter koseri
Francisella tularensis
Haemophilus influenzae
Klebsiella oxytoca
Moraxella catarrhalis
Proteus vulgaris
Providencia rettgeri
Salmonella spp.
Shigella spp.
Yersinia spp.
-- Espèces pour lesquelles la résistance acquise peut poser problème
- Micro-organismes aérobies Gram positifs
Staphylococcus aureus (SARM)+
Staphylococcus - coagulase-négatif+
- Micro-organismes aérobies Gram négatifs
Acinetobacter baumanii
Citrobacter freundii
Enterobacter aerogenes+
Enterobacter cloacae
Escherichia coli
Klebsiella pneumoniae
Morganella morganii
Proteus mirabilis
Pseudomonas aeruginosa
Serratia marcescens
-- Organismes présentant une résistance inhérente
- Micro-organismes aérobies Gram positifs
Enterococcus spp.
Streptococcus spp.
- Micro-organismes aérobies Gram négatifs
Alcaligenes denitrificans
Burkholderia cepacia
Legionella pneumophila
Providencia stuartii
Stenotrophomonas maltophilia
- Micro-organismes anaérobies
Tous les micro-organismes anaérobies
- Autres micro-organismes
Chlamydia spp.
Chlamydophila spp.
Mycoplasma spp.
Rickettsia spp.
Ureaplasma urealyticumAbréviations :
SARM = Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline
SASM = Staphylococcus aureus sensible à la méthicilline
+ De forts taux de résistance (> 50 %) ont été observés dans un ou plusieurs pays de l'UE.
Autres remarques :
L'association de tobramycine avec une céphalosporine peut également avoir une action synergétique contre certains micro-organismes Gram négatifs (Pseudomonas aeruginosa). L'association de pénicilline G et de tobramycine a un effet bactéricide synergétique contre certaines souches d'Enterococcus faecalis in vitro (les souches présentant un phénotype de faible résistance). Par contre, l'association n'a pas d'effet synergétique contre les autres souches très proches de ces micro-organismes, comme Enterococcus faecium, ou contre les souches d'Enterococcus faecalis présentant un phénotype de forte résistance.

PRESENTATIONS

• CIP : 3948136 (TOBRAMYCINE B. BRAUN 1 mg/ml sol p perf : 20Fl/80ml).
  Disponibilité : hôpitaux
  Agréé aux collectivités

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