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PACLITAXEL KABI 6 mg/ml sol diluer p perf

FORME

COMPOSITION

	par 1 ml
paclitaxel	6 mg

Excipients : éthanol anhydre, ricinoléate de macrogolglycérol, acide citrique anhydre (pour l'ajustement du pH).

INDICATIONS

- Cancer de l'ovaire :
En traitement de première intention du cancer de l'ovaire, le paclitaxel est indiqué chez les patientes présentant une maladie avancée ou résiduelle (> 1 cm) après laparotomie initiale, en association avec le cisplatine.
En traitement de deuxième intention du cancer de l'ovaire, le paclitaxel est indiqué chez les patientes présentant un carcinome métastatique de l'ovaire après échec du traitement classique à base de sels de platine.
- Cancer du sein :
. En traitement adjuvant, Paclitaxel est indiqué dans le traitement du carcinome du sein avec envahissement ganglionnaire après un traitement par anthracycline et cyclophosphamide (traitement AC).
Le traitement adjuvant par Paclitaxel doit être considéré comme une alternative à une prolongation du traitement par AC.
. Paclitaxel est indiqué dans le traitement initial du cancer du sein localement avancé ou métastatique, soit en association avec une anthracycline chez les patientes auxquelles un traitement par anthracycline convient, soit en association avec le trastuzumab chez les patientes avec une surexpression HER-2 (récepteur 2 du facteur de croissance de l'épiderme humain) classée 3+ par immunohistochimie et auxquelles une anthracycline ne convient pas (cf Mises en garde/Précautions d'emploi, Pharmacodynamie).
. Administé seul, Paclitaxel est aussi indiqué pour le traitement des carcinomes métastatiques du sein pour les patientes en échec, ou non candidates, au traitement classique à base d'anthracycline.
- Cancer bronchique non à petites cellules avancé :
En association avec le cisplatine, est indiqué pour le traitement du cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) chez les patients qui ne sont pas candidats à une chirurgie potentiellement curative et/ou à une radiothérapie.
Des données limitées d'efficacité soutiennent cette indication, un résumé des études significatives est décrit dans la rubrique Pharmacodynamie.
- Sarcome de Kaposi lié au sida :
Paclitaxel est indiqué dans le traitement des patients en stade avancé du sarcome de Kaposi lié au sida après échec d'un traitement antérieur par des anthracyclines liposomales.

POSOLOGIE et MODE D'ADMINISTRATION

Tous les patients doivent être prémédiqués avec une association de corticostéroïdes, des antihistaminiques et des antagonistes des récepteurs H2, avant administration de Paclitaxel :

Médicament	Posologie	Administration avant paclitaxel
dexaméthasone	20 mg per os* ou IV	Pour l'administration orale : environ 12 et 6 heures Pour l'administration IV : 30 à 60 min.
diphénhydramine**	50 mg IV	30 à 60 min
cimétidine	300 mg IV	30 à 60 min
ranitidine	50 mg IV	30 à 60 min

* 8 à 20 mg pour les patients atteints de SK.
** ou antihistaminique équivalent (ex : chlorphéniramine).
Paclitaxel doit être perfusé à l'aide d'une tubulure munie d'une membrane filtrante à micropores de diamètre <= 0,22 µm (cf Modalités de manipulation).
- Traitement de première intention du carcinome de l'ovaire :
Bien que d'autres schémas posologiques soient en cours d'évaluation, un schéma associant paclitaxel et cisplatine est recommandé. En fonction des durées de perfusion, deux posologies de paclitaxel sont recommandées : Paclitaxel 175 mg/m2 en administration intraveineuse de 3 heures, suivi d'une administration de cisplatine 75 mg/m2 toutes les 3 semaines ou Paclitaxel 135 mg/m2 en perfusion de 24 heures, suivi d'une administration de cisplatine 75 mg/m2, avec un intervalle de 3 semaines entre chaque cure (cf Pharmacodynamie).
- Traitement de deuxième intention du carcinome de l'ovaire :
La dose recommandée de Paclitaxel est de 175 mg/m2 administrés sur une période de 3 heures, avec un intervalle de 3 semaines entre chaque cure.
- Traitement adjuvant dans le cancer du sein :
La posologie recommandée de Paclitaxel est de 175 mg/m2 administrés sur une période de 3 heures toutes les 3 semaines pendant 4 cures, à la suite du traitement AC.
- Traitement de première intention du carcinome du sein :
Lors d'une association avec la doxorubicine (50 mg/m2), Paclitaxel doit être administré 24 heures après la doxorubicine. La posologie recommandée de Paclitaxel est de 220 mg/m2 administrés par voie intraveineuse sur une période de 3 heures, avec un intervalle de 3 semaines entre chaque cure (cf Interactions, Pharmacodynamie).
Lors d'une association avec le trastuzumab, la posologie recommandée de Paclitaxel est de 175 mg/m2 en administration intraveineuse sur une période de 3 heures, avec un intervalle de 3 semaines entre chaque cure (cf Pharmacodynamie). La perfusion de Paclitaxel peut commencer le jour suivant la première administration de trastuzumab ou immédiatement après les administrations suivantes de trastuzumab si la dose précédente de trastuzumab a été bien tolérée (les détails de la posologie du trastuzumab figurent dans le résumé des caractéristiques du produit [RCP] du trastuzumab).
- Traitement de deuxième intention du carcinome du sein :
La posologie recommandée de Paclitaxel est de 175 mg/m2 administrés sur une période de 3 heures, avec un intervalle de 3 semaines entre chaque cure.
- Traitement du cancer bronchique non à petites cellules avancé (CBNPC) :
La posologie recommandée de Paclitaxel est de 175 mg/m2 administrés sur une période de 3 heures, suivis de cisplatine à une posologie de 80 mg/m2, avec un intervalle de 3 semaines entre chaque cure.
- Traitement du sarcome de Kaposi lié au sida :
La posologie recommandée de Paclitaxel est de 100 mg/m2 administrés en perfusion intraveineuse de 3 heures toutes les deux semaines.
Lors des cures suivantes, la dose de Paclitaxel devra être ajustée selon la tolérance individuelle des patients.
Paclitaxel ne doit pas être réadministré tant que le nombre de neutrophiles n'est pas >= 1500/mm3 (>= 1000/mm3 pour les patients atteints de SK) et le nombre de plaquettes >= 100 000/mm3 (>= 75 000/mm3 pour les patients atteints de SK).
Pour les patients présentant une neutropénie sévère (nombre de neutrophiles < 500/mm3 pendant 7 jours ou plus) ou une neuropathie périphérique sévère, les doses doivent être réduites de 20 % lors des cures suivantes (25 % pour les patients atteints de SK) : cf Mises en garde/Précautions d'emploi.
- Insuffisant hépatique :
Les données disponibles sont insuffisantes pour recommander un ajustement posologique chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (cf Mises en garde/Précautions d'emploi, Pharmacocinétique). Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ne doivent pas être traités par le paclitaxel.Modalités de manipulation :
- Manipulation :
Comme avec tous les agents antinéoplasiques, des précautions s'imposent pour la manipulation de PACLITAXEL 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion. La dilution doit être effectuée en conditions d'asepsie par du personnel expérimenté dans un local dédié. Le port de gants est recommandé et des précautions doivent être prises pour éviter tout contact avec la peau et les muqueuses. En cas de contact avec la peau, laver à l'eau et au savon. Des picotements, une brûlure et un érythème ont été observés après une exposition locale. En cas de contact avec les muqueuses, rincer abondamment avec de l'eau. Une dyspnée, des douleurs thoraciques, des brûlures dans la gorge et des nausées ont été rapportées après une inhalation.
Les femmes enceintes ne doivent pas manipuler le paclitaxel (voir rubrique « Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser PACLITAXEL 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion » - « Grossesse et allaitement »).
Le dispositif Chemo-Dispensing PinTM ou les dispositifs similaires munis de pointes ne doivent pas être utilisés car ils peuvent provoquer l'enfoncement du bouchon du flacon, ce qui entraîne la perte de l'intégrité stérile.
- Préparation pour l'administration intraveineuse :
Après dilution, la solution est à usage unique.
Avant la perfusion, PACLITAXEL 6 mg/ml, solution a diluer pour perfusion doit etre dilue en conditions aseptiques dans une des solutions suivantes : glucose a 5%, chlorure de sodium a 0,9%, glucose a 5% dans une solution de Ringer, melange de glucose a 5% et de chlorure de sodium a 0,9%, pour obtenir une concentration finale de 0,3 a 1,2 mg/ml.
Apres dilution, la solution peut presenter une certaine turbidite, qui est due a l'excipient de la formulation et qui n'est pas eliminee par filtration. PACLITAXEL 6 mg/ml, solution a diluer pour perfusion doit etre administre a l'aide d'une tubulure munie d'une membrane filtrante a micropores de diametre <=22 microm. Aucune perte significative d'activite n'a ete observee apres une delivrance simulee de la solution par une tubulure IV munie d'un filtre.
De rares cas de formation d'un precipite pendant les perfusions de paclitaxel, en general a la fin de la periode de perfusion de 24 heures, ont ete rapportes. Bien que la cause de cette precipitation n'ait pas ete elucidee, elle est probablement liee a la sursaturation de la solution diluee. Pour reduire le risque de precipitation, PACLITAXEL 6 mg/ml, solution a diluer pour perfusion doit etre utilise le plus rapidement possible apres la dilution et il convient d'eviter une agitation, des vibrations ou des secousses excessives. Les necessaires a perfusion doivent etre rinces soigneusement avant utilisation. Pendant la perfusion, l'aspect de la solution doit etre controle regulierement et la perfusion doit etre arretee en cas de formation d'un precipite.
Pour minimiser l'exposition du patient au DEHP qui peut etre libere des poches et necessaires a perfusion ou des autres instruments medicaux en PVC plastifie, les solutions de PACLITAXEL 6 mg/ml, solution a diluer pour perfusion diluees doivent etre conservees dans des flacons ne contenant pas de PVC (verre, polypropylene) ou des poches en plastiques (polypropylene, polyolefine) et administrees par des necessaires a perfusion recouverts de polyethylene. L'utilisation de filtres (par exemple IVEX-2) munis d'une tubulure courte d'entree et/ou de sortie en PVC plastifie n'a pas entraine de fuite significative de DEHP.
Elimination des dechets
Tout le medicament non utilise ou les matieres residuelles et tous les materiels utilises pour la preparation et l'administration de PACLITAXEL 6 mg/ml, solution a diluer pour perfusion ou qui sont entres en contact d'une autre facon avec le medicament doivent etre elimines conformement aux directives locales concernant la manipulation des composes cytotoxiques.

CONTRE-INDICATIONS

Absolue(s) :

Hypersensibilité à l'un des composants
Hypersensibilité à l'huile de ricin et à ses dérivés
Neutropénie < 1500 neutrophiles/mm3
Neutropénie < 1000 neutrophiles/mm3 dans le sarcome de Kaposi lié au SIDA
Allaitement
Infection sévère non contrôlée

MISES EN GARDE et PRECAUTIONS D'EMPLOI

Surveillance médicale avec disponibilité de matériel de réanimation pendant le traitement
Le paclitaxel solution à diluer pour perfusion doit être administré sous la surveillance d'un médecin ayant l'expérience des chimiothérapies anticancéreuses. Du fait du risque de réactions d'hypersensibilité sévères, les équipements de soutien appropriés doivent être disponibles.
Administrer une prémédication
Les patients doivent recevoir une prémédication à base de corticoïdes, d'antihistaminiques et d'antagonistes des récepteurs H2 (cf Posologie/Mode d'administration).
Risque de réaction d'hypersensibilité
Des réactions d'hypersensibilité sévères, caractérisées par une dyspnée et une hypotension nécessitant un traitement, un angio-oedème et une urticaire généralisée, ont été observées chez moins de 1 % des patients traités par le paclitaxel après administration d'une prémédication adéquate. Ces réactions sont probablement d'origine histaminique. Les réactions d'hypersensibilité sévères imposent l'arrêt immédiat de la perfusion de PACLITAXEL 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion et la mise en place d'un traitement symptomatique ; PACLITAXEL 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ne doit pas être réadministré au patient.
Risque d'aplasie médullaire
La myélodépression (essentiellement la neutropénie) est un effet toxique dose-limitant.
Surveillance de la formule sanguine pendant le traitement
La myélodépression (essentiellement la neutropénie) est un effet toxique dose-limitant. De fréquents contrôles de la numération de la formule sanguine doivent donc être effectués durant le traitement par paclitaxel. Une nouvelle cure de paclitaxel ne doit pas être initiée tant que le nombre de neutrophiles n'est pas revenu à une valeur >= 1500/mm3 (>= 1000/mm3 pour les patients atteints du sarcome de Kaposi) et le nombre de plaquettes à une valeur >= 100 000/mm3 (>= 75 000/mm3 pour les patients atteints du sarcome de Kaposi).
Dans une étude clinique du sarcome de Kaposi, la majorité des patients recevaient du G-CSF (facteur de croissance de la lignée granulocytaire).
Risque de trouble de la conduction cardiaque
Si un trouble important de la conduction apparaît durant l'administration de paclitaxel, il faut instituer un traitement approprié et placer le patient sous monitoring cardiaque continu durant les cures suivantes de paclitaxel. Hypotension, hypertension, bradycardie ont été observées durant l'administration de paclitaxel sans que ceci se traduise par l'apparition de symptômes et requière un traitement spécifique. Une surveillance fréquente des fonctions vitales est préconisée durant la perfusion de paclitaxel, notamment pendant la première heure. Des troubles sévères de la conduction cardiaque ont été observés plus fréquemment chez les patients ayant un cancer bronchique non à petites cellules que dans le carcinome du sein ou de l'ovaire.
Un seul cas d'insuffisance cardiaque lié au paclitaxel a été observé dans une étude clinique du sarcome de Kaposi lié au sida.
Cancer du sein métastasé
Quand le paclitaxel est administré en association avec la doxorubicine ou le trastuzumab pour le traitement de première intention du carcinome métastatique du sein, une surveillance cardiaque s'impose. Les patientes susceptibles d'être traitées par le paclitaxel dans ces associations doivent bénéficier d'une évaluation cardiaque initiale comportant : anamnèse et examen clinique, ECG, échocardiogramme et/ou scintigraphie cardiaque (MUGA). La surveillance de la fonction cardiaque doit être réévaluée pendant le traitement (par exemple, tous les trois mois). La surveillance peut permettre d'identifier les patientes développant un dysfonctionnement cardiaque et le médecin doit soigneusement évaluer la dose cumulative (mg/m2) d'anthracycline administrée afin de déterminer la fréquence des contrôles de la fonction ventriculaire. En cas de détérioration de la fonction cardiaque, même asymptomatique, le médecin doit évaluer avec précaution le bénéfice clinique d'une poursuite du traitement, face au risque potentiel de provoquer une atteinte cardiaque potentiellement irréversible. Si le traitement est poursuivi, la surveillance de la fonction cardiaque doit être plus fréquente (par exemple, tous les 1 à 2 cycles). Pour plus d'informations, consulter les RCP des spécialités à base de trastuzumab ou de doxorubicine.
Risque de neuropathie périphérique
Bien que la neuropathie périphérique soit un effet indésirable fréquent, elle n'entraîne habituellement que des symptômes mineurs. En cas d'apparition de symptômes sévères, il est recommandé de réduire la dose de 20 % (25 % pour les patients atteints du sarcome de Kaposi) lors de toutes les cures suivantes de paclitaxel.
Pour les patients présentant un cancer bronchique non à petites cellules, et pour les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire et recevant un traitement de première ligne, le paclitaxel administré en perfusion de 3 heures associé au cisplatine a pour résultat une plus grande incidence de la neurotoxicité sévère que le paclitaxel en monothérapie et cyclophosphamide suivi de cisplatine.
Neuropathie périphérique
En cas d'apparition de symptômes sévères, il est recommandé de réduire la dose de 20 % (25 % pour les patients atteints du sarcome de Kaposi) lors de toutes les cures suivantes de paclitaxel.
Insuffisance hépatique
Les patients présentant une insuffisance hépatique peuvent être exposés à un risque accru d'effets indésirables, en particulier une myélodépression de grade III-IV. Chez des patients présentant un dysfonctionnement hépatique léger, il n'a pas été montré que la toxicité du paclitaxel était augmentée lorsque celui-ci est administré en perfusion de 3 heures. Lorsque le paclitaxel est administré en perfusion plus longue chez des patients ayant une insuffisance hépatique modérée ou sévère, une augmentation de la myélodépression peut être observée. Les patients doivent être soumis à une étroite surveillance pour déceler la survenue d'une myélodépression profonde (cf Posologie/Mode d'administration). Les données disponibles sont insuffisantes pour recommander des ajustements posologiques chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (cf pharmacocinétique).
Cholestase sévère
Aucune donnée n'est disponible chez les patients présentant une cholestase sévère.
Insuffisance hépatique sévère
Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ne doivent pas être traités par le paclitaxel.
Tenir compte de la teneur en alcool
Ce médicament contient de l'éthanol (alcool) à 49,7 % vol., ce qui peut être nocif pour les patients alcooliques. La teneur en alcool doit être prise en compte chez les enfants et les groupes à haut risque, par exemple les patients atteints d'hépatopathie ou d'épilepsie.
PACLITAXEL 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion contenant de l'éthanol (393 mg/ml), la possibilité d'effets nerveux centraux et autres doit être prise en compte. L'alcool contenu dans ce médicament peut également changer l'efficacité d'autres médicaments.
Risque de réaction d'hypersensibilité à l'huile de ricin
Ce médicament contient du ricinoléate de macrogolglycérol qui peut provoquer des réactions allergiques sévères.
Ne pas administrer par voie intra-artérielle
Des précautions particulières doivent être prises pour éviter une administration intra artérielle de PACLITAXEL 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion, car des réactions tissulaires sévères ont été observées dans les études de tolérance locale chez l'animal.
Risque de colite pseudomembraneuse
De rares cas de colites pseudomembraneuses ont été rapportés, dont certains chez des patients n'ayant pas reçu de traitement antibiotique concomitant. Cette réaction doit être prise en compte dans le diagnostic différentiel des cas de diarrhée sévère ou persistante, survenant pendant ou peu après le traitement au paclitaxel.
Radiothérapie pulmonaire
L'association de paclitaxel avec une radiothérapie pulmonaire, quel que soit leur ordre chronologique, peut contribuer au développement d'une pneumopathie interstitielle.
Homme en âge de procréer
Les hommes et femmes sexuellement actifs et en âge de procréer et/ou leurs partenaires doivent utiliser des contraceptifs pendant au moins 6 mois après le traitement par le paclitaxel.
Femme susceptible d'être enceinte
Les hommes et femmes sexuellement actifs et en âge de procréer et/ou leurs partenaires doivent utiliser des contraceptifs pendant au moins 6 mois après le traitement par le paclitaxel.
Utiliser une contraception efficace pdt le traitement puis pdt 6 mois après l'arrêt du traitement
Les hommes et femmes sexuellement actifs et en âge de procréer et/ou leurs partenaires doivent utiliser des contraceptifs pendant au moins 6 mois après le traitement par le paclitaxel.
Exposition au soleil ou aux rayonnements UV
Les patients sous traitement doivent protéger leurs pieds et leurs mains avec une protection solaire.
Sarcome de Kaposi
Les cas de mucosite sévère sont rares chez les patients atteints du SK. En cas de réaction sévère, la dose de paclitaxel doit être diminuée de 25 %.
Information du patient
Les patients sous traitement doivent protéger leurs pieds et leurs mains avec une protection solaire.
Compatibilité avec certains solvants
Avant la perfusion, PACLITAXEL 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion doit être dilué en conditions aseptiques dans une des solutions suivantes : glucose à 5%, chlorure de sodium à 0,9%, glucose à 5% dans une solution de Ringer, mélange de glucose à 5% et de chlorure de sodium à 0,9%, pour obtenir une concentration finale de 0,3 à 1,2 mg/ml.
Compatibilité avec certains matériaux
Pour minimiser l'exposition du patient au DEHP qui peut être libéré des poches et nécessaires à perfusion ou des autres instruments médicaux en PVC plastifié, les solutions de PACLITAXEL 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion diluées doivent être conservées dans des flacons ne contenant pas de PVC (verre, polypropylène) ou des poches en plastiques (polypropylène, polyoléfine) et administrées par des nécessaires à perfusion recouverts de polyéthylène. L'utilisation de filtres (par exemple IVEX-2) munis d'une tubulure courte d'entrée et/ou de sortie en PVC plastifié n'a pas entraîné de fuite significative de DEHP.
Incompatibilité avec certains matériaux
- Pour minimiser l'exposition du patient au DEHP qui peut être libéré des poches et nécessaires à perfusion ou des autres instruments médicaux en PVC plastifié, les solutions de PACLITAXEL 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion diluées doivent être conservées dans des flacons ne contenant pas de PVC (verre, polypropylène) ou des poches en plastiques (polypropylène, polyoléfine) et administrées par des nécessaires à perfusion recouverts de polyéthylène. L'utilisation de filtres (par exemple IVEX-2) munis d'une tubulure courte d'entrée et/ou de sortie en PVC plastifié n'a pas entraîné de fuite significative de DEHP.
- Le ricinoléate de macrogolglycérol peut provoquer la libération de DEHP [di-(2-éthylhexyl)phtalate] à partir des récipients en chlorure de polyvinyle (PVC) plastifié, en quantités croissantes avec le temps et la concentration. Par conséquent, la préparation, la conservation et l'administration de la solution de PACLITAXEL 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion diluée doivent être effectuées à l'aide de matériels ne contenant pas de PVC.