Medical Education

Bienvenue Sur Medical Education

FLUDARABINE EBEWE 25 mg/ml sol diluer inj ou p perf

FORME

solution à diluer injectable ou p perfusion

COMPOSITION

	par 1 ml
fludarabine phosphate	25 mg

Excipients : phosphate disodique dihydrate, sodium hydroxyde (pour ajustement du pH), eau ppi.

INDICATIONS

Traitement de la leucémie lymphoïde chronique (LLC) à cellules B chez les patients ayant des réserves médullaires suffisantes.
Le traitement en première ligne par la fludarabine doit uniquement être initié chez les patients en stade avancé de la maladie, Raï stade III/IV (Binet stade C) ou Raï stade I/II (Binet stade A/B) lorsque le patient présente des symptômes associés à la maladie ou une maladie en progression.

POSOLOGIE et MODE D'ADMINISTRATION

La fludarabine doit être administrée sous la surveillance d'un médecin familiarisé avec l'usage des chimiothérapies cytotoxiques.
Il est fortement recommandé d'administrer la fludarabine uniquement par voie intraveineuse. Il n'a été rapporté aucun cas de réaction locale sévère à la suite d'une administration de la fludarabine paraveineuse. Cependant, une administration paraveineuse accidentelle doit être évitée.
- Adultes :
La dose recommandée est de 25 mg/m²/j de surface corporelle, administrée par voie intraveineuse, en cure de 5 jours consécutifs tous les 28 jours.
Chaque ml de cette solution reconstituée contient 25 mg de phosphate de fludarabine (cf Modalités Manipulation/Elimination).
La dose nécessaire de solution (calculée sur la base de la surface corporelle du patient) est prélevée à la seringue.
. pour une injection intraveineuse en bolus, cette dose doit être diluée ensuite dans 10 ml de chlorure de sodium à 9mg/ml (0,9 %) ;
. pour une perfusion, la dose requise prélevée dans une seringue doit être diluée dans 100 ml de chlorure de sodium à 0,9 % et administrée sur une durée de 30 minutes environ.
La durée du traitement dépend de l'efficacité du traitement et de la tolérance au produit. Chez les patients atteints de LLC, il est recommandé d'administrer Fludarabine jusqu'à l'obtention d'une réponse maximale (en général 6 cycles), puis d'interrompre le traitement.
- Patients atteints d'insuffisance hépatique :
Il n'y a pas de données disponibles sur l'utilisation de phosphate de fludarabine chez les patients insuffisants hépatiques. Fludarabine doit être utilisé avec précaution dans ce groupe de patients.
- Patients atteints d'insuffisance rénale :
Un ajustement de dose est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux. Si la clairance de la créatinine sérique est comprise entre 30 et 70 ml/min, la dose doit être réduite jusqu'à 50 % et une surveillance hématologique étroite doit être instaurée pour évaluer la toxicité. Le traitement par la fludarabine est contre-indiqué si la clairance de la créatinine sérique est inférieure à 30 ml/min.
- Enfants :
La tolérance et l'efficacité du phosphate de fludarabine chez l'enfant n'ont pas été établies. L'utilisation de fludarabine n'est donc pas recommandée chez l'enfant.
- Patients âgés :
Les données cliniques étant limitées chez les patients âgés (>75 ans), l'administration de fludarabine doit se faire avec précaution chez ce type de patients.
Chez les patients de plus de 70 ans, la clairance de la créatinine doit être mesurée.Modalités de manipulation :
FLUDARABINE 25 mg/ml, solution à diluer injectable ou pour perfusion doit être préparée dans des conditions d'asepsie par addition d'eau pour préparations injectables.
Dans les études cliniques, le produit a été dilué dans 100ml ou 125ml d'une solution de glucose à 5% ou d'une solution de chlorure de sodium à 0,9%.
Manipulation et destruction :
FLUDARABINE ne doit pas être manipulé par des femmes enceintes.
Les procédures de manipulation et de destruction appropriées doivent être suivies conformément à la réglementation en vigueur pour des médicaments cytotoxiques.
Des précautions doivent être prises lors des manipulations et de la préparation de la solution de FLUDARABINE Le port de gants en latex et de lunettes de sécurité est recommandé afin d'éviter une exposition au produit en cas de bris du flacon ou d'autre incident. En cas de contact accidentel avec la peau ou les muqueuses, laver soigneusement les zones atteintes avec de l'eau et du savon. En cas de projection accidentelle dans les yeux, rincer à grande eau. L'inhalation du produit doit être évitée.

CONTRE-INDICATIONS

Absolue(s) :

Hypersensibilité à l'un des composants
Insuffisance rénale sévère : clairance de la créatinine < 30 ml/min
Anémie hémolytique décompensée
Grossesse
Allaitement

MISES EN GARDE et PRECAUTIONS D'EMPLOI

Risque de trouble neurologique
Au cours des études de recherche de dose à doses élevées, chez des patients souffrant de leucémies aiguës, des effets indésirables neurologiques sévères ont été constatés tels que cécité, coma et décès. Cette toxicité sévère sur le système nerveux central est apparue chez 36% des patients traités par voie intraveineuse avec des doses approximativement 4 fois plus élevées (96 mg/m²/j pendant 5 à 7 jours) à la dose recommandée dans les leucémies lymphoïdes chroniques. Chez des patients atteints de LLC traités aux doses recommandées, une toxicité neurologique sévère a été décrite, rarement (coma, crises convulsives et agitation) ou de façon peu fréquente (confusion mentale).
Surveillance neurologique pendant le traitement
Chez des patients atteints de LLC traités aux doses recommandées, une toxicité neurologique sévère a été décrite, rarement (coma, crises convulsives et agitation) ou de façon peu fréquente (confusion mentale). Les patients doivent faire l'objet d'une étroite surveillance à la recherche d'éventuels effets indésirables neurologiques.
Les effets sur le système nerveux central d'une administration chronique de fludarabine ne sont pas connus. Il faut noter cependant que des patients ont toléré la dose recommandée lors d'études à long terme (jusqu'à 26 cycles).
Altération de l'état général
Chez les patients présentant un mauvais éta général, Fludarabine doit être administré avec précaution et après avoir pris en compte le rapport bénéfice/risque. Ceci s'applique particulièrement aux patients ayant un déficit sévère de l'hématopoièse (thrombocytopénie, anémie et/ou granulocytopénie), une immunodéficience ou des antécédents d'infection opportuniste.
Insuffisance médullaire
Chez les patients présentant un mauvais éta général, Fludarabine doit être administré avec précaution et après avoir pris en compte le rapport bénéfice/risque. Ceci s'applique particulièrement aux patients ayant un déficit sévère de l'hématopoièse (thrombocytopénie, anémie et/ou granulocytopénie), une immunodéficience ou des antécédents d'infection opportuniste.
Plusieurs cas d'hyplopasie ou d'aplasie médullaire portant sur 3 lignées ayant entraîné une pancytopénie, et parfois le décès, ont été rapportés chez des patients adultes. Pour les cas signalés, la durée des cytopénies cliniquement significatives a varié entre 2 mois et environ 1 an. Ces épisodes ont été observés à la fois chez les patients ayant bénéficié d'un traitement antérieur et chez les sujets non traités.
Déficit immunitaire
Chez les patients présentant un mauvais éta général, Fludarabine doit être administré avec précaution et après avoir pris en compte le rapport bénéfice/risque. Ceci s'applique particulièrement aux patients ayant un déficit sévère de l'hématopoièse (thrombocytopénie, anémie et/ou granulocytopénie), une immunodéficience ou des antécédents d'infection opportuniste.
Infection opportuniste, antécédent
Chez les patients présentant un mauvais éta général, Fludarabine doit être administré avec précaution et après avoir pris en compte le rapport bénéfice/risque. Ceci s'applique particulièrement aux patients ayant un déficit sévère de l'hématopoièse (thrombocytopénie, anémie et/ou granulocytopénie), une immunodéficience ou des antécédents d'infection opportuniste.
Risque d'aplasie médullaire
Des myélosuppressions sévères ont été rapportées, en particulier une anémie, une thrombocytopénie et une neutropénie chez les patients traités par phosphate de fludarabine. Au cours d'une étude de phase I, en administration intraveineuse, chez des patients atteints de tumeurs solides, le délai moyen pour atteindre le nadir a été de 13 jours (de 3 à 25 jours) pour les polynucléaires neutrophiles et de 16 jours (de 2 à 32 jours) pour les plaquettes. La plupart des patients avaient préalablement présenté des perturbations hématologiques soit en raison de leur maladie soit en raison d'une chimiothérapie myélosuppressive antérieure. Un effet cumulatif sur la myélosuppression peut se manifester. Bien que la myélosuppression induite par la chimiothérapie soit souvent réversible, l'administration de phosphate de fludarabine nécessite une surveillance hématologique étroite.
Plusieurs cas d'hyplopasie ou d'aplasie médullaire portant sur 3 lignées ayant entraîné une pancytopénie, et parfois le décès, ont été rapportés chez des patients adultes. Pour les cas signalés, la durée des cytopénies cliniquement significatives a varié entre 2 mois et environ 1 an. Ces épisodes ont été observés à la fois chez les patients ayant bénéficié d'un traitement antérieur et chez les sujets non traités.
Surveillance de la formule sanguine pendant le traitement
Le phosphate de fludarabine est un agent antinéoplasique puissant pouvant induire des effets indésirables sévères. Les signes de toxicité hématologique ou non hématologique doivent être étroitement surveillés chez les patients en cours de traitement. Une surveillance régulière de la NFS est recommandée, pour détecter la survenue éventuelle d'une anémie, d'une neutropénie ou d'une thrombocytopénie.
Patient bénéficiant de collection de cellules souches
Comme avec d'autres agents cytotoxiques, des précautions doivent être prises lorsqu'un recueil des cellules souches hématopoïétiques est envisagé.
Transfusion sanguine
Une réaction post-transfusionnelle du greffon contre l'hôte (réaction des lymphocytes immunocompétents transfusés contre l'hôte) a été observée après transfusion de sang non irradié chez des patients traités par la fludarabine. Il a été rapporté de façon très fréquente que l'évolution de ce phénomène avait été fatale. conséquent, afin de minimiser le risque de réaction post-transfusionnelle du greffon contre l'hôte, les patients traités ou ayant été traités par phosphate de fludarabine et nécessitant une transfusion doivent être transfusés uniquement avec des produits sanguins irradiés.
Risque de cancer cutané
Une aggravation réversible ou une poussée de lésions dermatologiques cancéreuses préexistantes, ou encore l'apparition de nouvelles lésions dermatologiques cancéreuses a été rapportée pendant ou après le traitement par la fludarabine.
Masse tumorale importante
Un syndrome de lyse tumorale a été rapporté chez des patients atteints de LLC qui présentaient une importante masse tumorale. Fludarabine pouvant induire une réponse précoce dès la première semaine de traitement, des précautions devront être prises chez les patients ayant un risque de développer cette complication.
Risque de maladie auto-immune
Indépendamment de tout antécédent d'affections auto-immunes et des résultats du test de Coombs, des troubles auto-immuns (par exemple, anémie hémolytique auto-immune, thrombocytopénie auto-immune, purpura thrombocytopénique, pemphigus, syndrome d'Evans) parfois fatals ou mettant en jeu le pronostic vital ont été rapportés pendant ou après le traitement avec la fludarabine. La majorité des patients ayant présenté une anémie hémolytique a développé à nouveau un processus hémolytique lors de la réadministration de la fludarabine. Les patients traités par la fludarabine doivent être étroitement surveillés quant à la survenue de signes d'hémolyse.
Risque d'anémie hémolytique
Les patients traités par la fludarabine doivent faire l'objet d'une attention particulière quant à la survenue d'une anémie hémolytique auto-immune (chute de l'hémoglobine associée à une hémolyse et à un test de Coombs positif). En cas d'hémolyse, l'interruption du traitement par la fludarabine est recommandée. Transfusions sanguines (sang irradié, voir ci-dessus) et corticoïdes constituent le traitement le plus courant de l'anémie hémolytique auto-immune.
Sujet de plus de 70 ans
- Les données cliniques étant limitées chez les patients âgés (> 75 ans), l'administration de fludarabine doit se faire avec précaution chez ce type de patients.
- Chez les patients de plus de 70 ans, la clairance à la créatinine doit être mesurée. Si la clairance de la créatinine sérique est comprise entre 30 et 70 ml/min, la dose doit être réduite jusqu'à 50% et une surveillance hématologique étroite doit être instaurée pour évaluer la toxicité. Le traitement par fludarabine est contre-indiqué si la clairance de la créatinine sérique est inférieure à 30 ml/min (cf Posologie).
Enfant de moins de 15 ans
La tolérance et l'efficacité du phosphate de fludarabine chez l'enfant n'ont pas été établies. L'utilisation de FLUDARABINE n'est donc pas recommandée chez l'enfant.
Femme susceptible d'être enceinte
Chez les femmes en âge de procréer ou chez l'homme fertile, des mesures contraceptives devront être prises pendant le traitement et au moins 6 mois après l'arrêt du traitement (cf Grossesse/Allaitement).
Homme en âge de procréer
Chez les femmes en âge de procréer ou chez l'homme fertile, des mesures contraceptives devront être prises pendant le traitement et au moins 6 mois après l'arrêt du traitement (cf Grossesse/Allaitement).
Utiliser une contraception efficace pdt le traitement puis pdt 6 mois après l'arrêt du traitement
Chez les femmes en âge de procréer ou chez l'homme fertile, des mesures contraceptives devront être prises pendant le traitement et au moins 6 mois après l'arrêt du traitement (cf Grossesse/Allaitement).
Vaccination
Pendant et après le traitement par la fludarabine, une vaccination avec des virus vivants doit être évitée.
Risque de résistance croisée au chlorambucil
Les patients qui n'ont pas répondu initialement à un traitement par FLUDARABINE ne doivent pas être traités ultérieurement par le chlorambucil car la majorité des patients résistant au phosphate de fludarabine a montré une résistance au chlorambucil.
Traitement compatible avec un régime hyposodé
Ce médicament contient du sodium. Le taux de sodium est inférieur à 1 mmol (23 mg) par ml, c'est à dire "sans sodium".
Insuffisance rénale
Il existe une corrélation entre la clairance corporelle totale du principal métabolite plasmatique (2F-ara-A) et la clairance de la créatinine, ce qui démontre l'importance de l'excrétion rénale pour l'élimination du produit. Chez le patient présentant une insuffisance rénale, on a observé une augmentation de l'exposition corporelle totale (ASC du 2F-ara-A). Il n'existe pas de données cliniques concernant les patients insuffisants rénaux (clairance de la créatine < 70 ml/min). L'administration de FLUDARABINE doit se faire avec précaution chez les patients insuffisants rénaux. Chez un patient présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 70 ml/min), la dose doit être réduite jusqu'à 50 % et le patient doit faire l'objet d'une surveillance étroite. Le traitement par FLUDARABINE est contre-indiqué si la clairance de la créatinine sérique est inférieure à 30 ml/min.
Incompatibilité avec tous les médicaments
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.
Compatibilité avec certains solvants
La dose nécessaire (calculée en fonction de la surface corporelle du patient) doit être prélevée dans une seringue.
Pour une injection intraveineuse en bolus, cette dose doit être ensuite diluée dans 10 ml de chlorure de sodium à 0,9%. Dans le cas d'une perfusion, la dose nécessaire doit être diluée dans 100 ml de chlorure de sodium à 0,9%, et perfusée pendant environ 30 minutes.
Dans les études cliniques, la fludarabine a été diluée dans 100 ml ou 125 ml de solution de dextrose à 5% ou de chlorure de sodium à 0,9%.