LEVOFOLINATE DE SODIUM MYLAN 50 mg/ml sol inj p perf

FORME

COMPOSITION

INDICATIONS

Le lévofolinate disodique est indiqué :
- pour diminuer la toxicité et contrecarrer l'action des antagonistes de l'acide folique tels que le méthotrexate dans le cas d'une utilisation en thérapie cytotoxique et en cas de surdosage chez l'adulte et l'enfant ;
- en association avec le 5-fluorouracile en thérapie cytotoxique.

POSOLOGIE et MODE D'ADMINISTRATION

Posologie :
LEVOFOLINATE DE SODIUM MYLAN 50 mg/ml, solution injectable ou pour perfusion est administré par voie intraveineuse, soit tel quel (non dilué) en cas d'injection, soit dilué en cas de perfusion (pour les modalités de dilution, voir rubrique Modalités de manipulation/Elimination).
Le lévofolinate disodique ne doit pas être administré par voie intrathécale.
Lévofolinate disodique en association avec le 5-fluorouracile en thérapie cytotoxique
L'utilisation combinée du lévofolinate disodique et du fluorouracile est réservée aux médecins expérimentés dans l'utilisation combinée des folinates et du 5-fluorouracile en traitement cytotoxique.
Différents schémas et posologies peuvent être utilisés, sans qu'aucune posologie n'ait été démontrée comme étant optimale.
Les schémas posologiques suivants ont été utilisés chez l'adulte et le sujet âgé dans le traitement du cancer colorectal avancé ou métastatique et sont donnés à titre d'exemple.
Il n'existe aucune donnée concernant l'utilisation de ces associations chez l'enfant.
Schéma bimensuel : acide lévofolinique à 100 mg/m² (= 109,3 mg/m² de lévofolinate disodique) en perfusion intraveineuse de deux heures, suivi d'une injection en bolus de 400 mg/m2 de 5-fluorouracile et d'une perfusion de 5-fluorouracile (600 mg/m²) de 22 heures sur 2 jours consécutifs, toutes les 2 semaines aux jours 1 et 2.
Schéma hebdomadaire : acide lévofolinique à 10 mg/m² (= 10,93 mg/m² de lévofolinate disodique) par injection intraveineuse en bolus ou 100 à 250 mg/m² d'acide lévofolinique (= 109,3 mg/m² à 273,25 mg/m² de lévofolinate disodique) en perfusion intraveineuse sur une période de 2 heures plus 500 mg/m² de 5-fluorouracile en injection intraveineuse en bolus en milieu ou en fin de perfusion de lévofolinate disodique.
Schéma mensuel : acide lévofolinique à 10 mg/m² (= 10,93 mg/m² de lévofolinate disodique) en injection intraveineuse en bolus ou 100 à 250 mg/m² d'acide lévofolinique (= 109,3 mg/m² à 273,25 mg/m² de lévofolinate disodique) en perfusion intraveineuse sur une période de 2 heures immédiatement suivi d'une injection intraveineuse en bolus de 425 ou de 370 mg/m² de 5-fluorouracile pendant 5 jours consécutifs.
En cas d'association au 5-fluorouracile, une modification de la posologie du 5-fluorouracile et des intervalles sans traitement peut s'avérer nécessaire en fonction de l'état du patient, de la réponse clinique et de la toxicité dose-limitante telle qu'indiquée dans l'information produit du 5-fluorouracile. Une réduction de la posologie du lévofolinate disodique n'est pas requise.
Le nombre de cycles répétés à administrer sera déterminé par le clinicien.
Prévention de la toxicité du méthotrexate (sauvetage folinique)
Puisque le schéma posologique du sauvetage folinique dépend fortement de la posologie et de la méthode d'administration du méthotrexate en dose intermédiaire ou forte, le protocole du méthotrexate guidera le schéma posologique du sauvetage folinique. Par conséquent, pour la posologie et la méthode d'administration du lévofolinate disodique, il est préférable de se reporter au protocole appliqué lors de l'administration du méthotrexate en dose intermédiaire ou forte.
Les lignes directrices suivantes peuvent servir d'exemple de schémas utilisés chez les adultes, les personnes âgées et les enfants :
Le sauvetage folinique doit être réalisé par voie parentérale chez les patients ayant des syndromes de malabsorption ou d'autres désordres gastro-intestinaux quand l'absorption entérale n'est pas assurée.
Des doses supérieures à 12,5-25 mg doivent être administrées par voie parentérale car l'absorption entérale en lévofolinate disodique est saturable.
Le sauvetage folinique est nécessaire quand le méthotrexate est administré à des doses excédant 500 mg/m² de surface corporelle et doit être envisagé avec des doses de 100 mg à 500 mg/m² de surface corporelle.
La dose et la durée du traitement du sauvetage folinique dépendent principalement du type et du dosage de la thérapie par méthotrexate, de la survenue de symptômes de toxicité, et de la capacité individuelle d'excrétion du méthotrexate. En règle générale, la première dose d'acide lévofolinique est de 7,5 mg (3-6 mg/m²) à administrer entre 12-24 heures (24 heures au plus tard) après le début de la perfusion de méthotrexate. La même dose est donnée toutes les 6 heures pendant une période de 72 heures. Après l'administration de plusieurs doses par voie parentérale, le traitement peut être réorienté vers l'utilisation de la forme orale.
En plus de l'administration d'acide lévofolinique, des mesures visant à assurer l'excrétion rapide du méthotrexate sont importantes.
Ces mesures comprennent :
a. Une alcalinisation des urines afin d'assurer un pH urinaire supérieur à 7,0 avant la perfusion de méthotrexate (afin d'augmenter la solubilité du méthotrexate et de ses métabolites).
b. Un maintien du débit urinaire entre 1800 et 2000 cc/m²/24 h par administration orale ou intraveineuse accrue de liquides aux jours 2, 3 et 4 suivant le traitement par méthotrexate.
c. La concentration en méthotrexate plasmatique, l'urée sanguine et la créatininémie seront mesurées aux jours 2, 3 et 4.
Ces mesures devront être répétées jusqu'à obtention d'un taux de méthotrexate plasmatique inférieur à 10-7mol (0,1 µM).
Un retard d'excrétion du méthotrexate peut être observé chez certains patients. Cet effet peut être dû à un troisième secteur liquidien (comme dans le cas d'une ascite ou d'un épanchement pleural), à une insuffisance rénale ou à une mauvaise hydratation. Dans de telles circonstances, des doses plus fortes d'acide lévofolinique ou une administration prolongée peuvent être indiquées. Les patients montrant un ralentissement d'élimination précoce du méthotrexate sont susceptibles de développer une insuffisance rénale réversible.
Le taux résiduel de méthotrexate doit être mesuré 48 heures après le début de la perfusion de méthotrexate. Si le taux résiduel de méthotrexate est > 0,5 µmol/l, les doses en lévofolinate disodique doivent être adaptées en fonction du tableau suivant :

Taux sanguin résiduel en méthotrexate, 48 heures après le début de l'administration du méthotrexate	Acide lévofolinique additionnel à administrer toutes les 6 heures durant 48 heures ou jusqu'à des niveaux de méthotrexate inférieurs à 0,05 µmol/l
> ou = 0,5 µmol/l	7,5 mg/m²
> ou = 1 µmol/l	50 mg/m²
> ou = 2 µmol/l	100 mg/m2

Modalités de manipulation/Elimination
LEVOFOLINATE DE SODIUM MYLAN 50 mg/ml, solution injectable ou pour perfusion est administré par voie intraveineuse, soit tel quel en cas d'injection, soit dilué en cas de perfusion. La préparation de la solution pour perfusion doit se dérouler dans des conditions d'asepsie. La solution injectable ou pour perfusion peut être diluée dans une solution de chlorure de sodium à 0,9 % ou une solution glucosée à 5 %.
LEVOFOLINATE DE SODIUM MYLAN 50 mg/ml, solution injectable ou pour perfusion est compatible avec le fluorouracile.
N'utiliser que les solutions limpides, sans particules visibles.
A usage unique exclusivement.
Toute solution non utilisée doit être éliminée conformément à la réglementation en vigueur.

CONTRE-INDICATIONS

• Hypersensibilité à l'un des composants
• Hypersensibilité au fluorouracile
• Diarrhée aiguë
• Atteinte digestive
• Grossesse
• Allaitement

• Anémie de Biermer
• Anémie par carence en vitamine B12

MISES EN GARDE et PRECAUTIONS D'EMPLOI

• Administrer par voie intraveineuse stricte
  Le lévofolinate disodique doit être administré par voie intraveineuse exclusivement, soit tel quel (non dilué) en cas d'injection, soit dilué en cas de perfusion. Il ne doit jamais être administré par voie intrathécale.
  Des cas de décès ont été rapportés après administration par voie intrathécale d'acide lévofolinique à la suite d'un surdosage intrathécal de méthotrexate.
• Ne pas administrer par voie intrarachidienne
  Le lévofolinate disodique doit être administré par voie intraveineuse exclusivement, soit tel quel (non dilué) en cas d'injection, soit dilué en cas de perfusion. Il ne doit jamais être administré par voie intrathécale.
  Des cas de décès ont été rapportés après administration par voie intrathécale d'acide lévofolinique à la suite d'un surdosage intrathécal de méthotrexate.
• Surveillance par un médecin spécialisé pendant le traitement
  L'utilisation de lévofolinate disodique avec le méthotrexate ou le 5-fluorouracile doit être réalisée uniquement sous la surveillance directe d'un clinicien expérimenté dans l'utilisation des agents de chimiothérapie cancéreuse.
• Risque d'occulter une anémie
  Le traitement par acide lévofolinique peut masquer une anémie pernicieuse ou d'autres anémies résultant d'une carence en vitamine B12.
• Anémie macrocytaire
  Un grand nombre de médicaments cytotoxiques - inhibiteurs directs ou indirects de la synthèse d'ADN - conduisent à des macrocytoses (hydroxycarbamide, cytarabine, mercaptopurine, tioguanine). De telles macrocytoses ne doivent pas être traitées par l'acide lévofolinique.
• Risque d'aggravation de l'épilepsie
  Chez les patients épileptiques traités par phénobarbital, phénytoïne, primidone, il existe un risque accru de convulsions en raison de la diminution des taux plasmatiques de l'antiépileptique. Un suivi clinique, avec si possible un suivi des concentrations plasmatiques et, si nécessaire, un ajustement de la dose de l'antiépileptique est recommandé pendant l'administration du lévofolinate disodique et après l'arrêt du traitement (cf Interactions médicamenteuses).
• Patient traité en association au 5-fluorouracile
  En cas d'association avec le fluorouracile, le profil de toxicité du fluorouracile peut être potentialisé, voire modifié par le lévofolinate disodique. Les manifestations les plus fréquentes sont des leucopénies, des mucites, des stomatites et/ou des diarrhées pouvant s'avérer dose-limitantes. Lorsque le lévofolinate disodique et le fluorouracile sont utilisés en association, la dose de fluorouracile doit être réduite d'avantage en cas de toxicité que lorsque le fluorouracile est utilisé seul. Des toxicités gastro-intestinales sont plus fréquemment observées et peuvent être plus sévères, voire menacer le pronostic vital (en particulier en cas de stomatite et de diarrhée).
  Le traitement des cas sévères consiste en l'interruption de l'administration du fluorouracile et du lévofolinate disodique associée à un traitement de soutien par voie intraveineuse. Un traitement associant acide lévofolinique et 5-fluorouracile ne doit être ni initié, ni maintenu chez des patients présentant des symptômes de toxicité gastro-intestinale, quelle que soit la sévérité observée, et ce jusqu'à disparition complète des symptômes.
  La diarrhée pouvant être un signe de toxicité gastro-intestinale, les patients qui présentent une diarrhée doivent faire l'objet d'une surveillance attentive jusqu'à disparition complète des symptômes, car une détérioration clinique rapide conduisant à une issue fatale peut se produire. En cas de diarrhée et/ou stomatite, il est conseillé de réduire la dose de 5-FU jusqu'à disparition complète de ces symptômes. Sont particulièrement prédisposés à ces toxicités, les personnes âgées et les patients avec une capacité physique réduite par leur maladie. Par conséquent, des précautions particulières devront être prises lors du traitement de ce type de patients.
  Il est impératif d'indiquer aux patients de consulter immédiatement leur médecin traitant en cas de stomatite (ulcères légers à modérés) et/ou de diarrhée (selles liquides) deux fois par jour (voir également Posologie et mode d'administration).
  Des précautions particulières devront être prises lors du traitement des sujets âgés, des patients affaiblis ou des patients ayant reçu une radiothérapie préliminaire, car le risque de toxicité chez ce type de patients peut s'avérer plus important. Il est donc recommandé de débuter le traitement avec une dose réduite de 5-fluorouracile chez ce type de patients.
• Patient traité en association au méthotrexate
  Le lévofolinate disodique ne doit pas être administré en même temps qu'un antagoniste de l'acide folique antinéoplasique (ex. méthotrexate) dans le but de modifier ou d'enrayer une toxicité clinique, car l'effet thérapeutique de l'antagoniste peut être annulé, sauf dans le cas d'un surdosage d'antagoniste de l'acide folique (voir ci-dessous). Pour les détails spécifiques de réduction de la toxicité du méthotrexate, consulter le RCP du méthotrexate.
  Un surdosage accidentel par un antagoniste des folates, tel que le méthotrexate, doit être traité comme une urgence médicale. Plus l'intervalle de temps entre l'administration du méthotrexate et celle du lévofolinate disodique est grand, plus l'efficacité de l'acide lévofolinique à neutraliser la toxicité diminue. Le suivi de la concentration sérique en méthotrexate est essentiel dans la détermination de la dose optimale et de la durée du traitement par lévofolinate disodique. Un retard d'excrétion du méthotrexate peut être dû à un troisième secteur liquidien (comme dans le cas d'une ascite ou d'un épanchement pleural), à une insuffisance rénale, à une mauvaise hydratation ou à la prise d'anti-inflammatoires non stéroïdiens ou de salicylates. Dans de telles circonstances, des doses plus fortes de lévofolinate disodique ou une administration prolongée peuvent être indiquées.
  Le lévofolinate disodique n'a aucun effet sur les toxicités non-hématologiques du méthotrexate, telles que la néphrotoxicité résultant de la précipitation du produit et/ou de ses métabolites au niveau rénal. Les patients qui présentent un ralentissement de l'élimination précoce du méthotrexate sont susceptibles de développer une insuffisance rénale réversible et toutes les toxicités associées au méthotrexate (se reporter au RCP du méthotrexate). La présence d'une insuffisance rénale préexistante ou induite par le méthotrexate est potentiellement associée à un retard d'excrétion du méthotrexate et peut augmenter le besoin de doses plus fortes ou d'une utilisation prolongée d'acide lévofolinique.
  Des doses excessives d'acide lévofolinique doivent être évitées, car elles peuvent affaiblir l'activité
  antitumorale du méthotrexate, en particulier dans le cas des tumeurs du SNC où l'acide lévofolinique s'accumule suite à des administrations répétées.
  La résistance au méthotrexate due à une diminution du transport membranaire implique également une résistance au sauvetage folinique puisque ces deux médicaments partagent le même système de transport.
  La possibilité que le patient prenne un autre traitement pouvant interagir avec le méthotrexate (ex. tout médicament pouvant interférer avec l'élimination du méthotrexate ou pouvant se lier à l'albumine sérique) doit toujours être prise en compte en cas d'anomalies des tests de laboratoire ou de toxicités cliniques.
• Compatibilité avec certains médicaments
  LEVOFOLINATE DE SODIUM MYLAN 50 mg/ml, solution injectable ou pour perfusion est compatible avec le fluorouracile.
• Compatibilité avec certains solvants
  LEVOFOLINATE DE SODIUM MYLAN 50 mg/ml, solution injectable ou pour perfusion est administré par voie intraveineuse, soit tel quel en cas d'injection, soit dilué en cas de perfusion. La préparation de la solution pour perfusion doit se dérouler dans des conditions d'asepsie. La solution injectable ou pour perfusion peut être diluée dans une solution de chlorure de sodium à 0,9 % ou une solution glucosée à 5 %.

IAM : INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES

Voir banque Interactions Médicamenteuses

GROSSESSE ET ALLAITEMENT

 Grossesse :

En clinique, les données, provenant d'études bien conduites, menées chez la femme enceinte ou allaitante sont insuffisantes. Chez l'animal, aucune étude de toxicité du lévofolinate disodique sur la reproduction n'a été menée. Rien n'indique que l'acide folique induit des effets nocifs lorsqu'il est administré pendant la grossesse.
Pendant la grossesse, le méthotrexate ne doit être administré qu'en cas d'indications strictes, pour lesquelles les bénéfices du médicament pour la mère doivent être évalués vis-à-vis du danger potentiel pour le foetus. Si un traitement par le méthotrexate ou un autre antagoniste des folates est initié malgré la grossesse, il n'existe pas de limitation à l'utilisation du lévofolinate disodique pour diminuer leur toxicité ou contrecarrer leurs effets.
L'utilisation du 5-fluorouracile est généralement contre-indiquée pendant la grossesse et l'allaitement ; ceci s'applique aussi à l'utilisation combinée du lévofolinate disodique et du 5-fluorouracile.
Veuillez également consulter les résumés des caractéristiques du produit des médicaments contenant du méthotrexate, d'autres antagonistes des folates et du 5-fluorouracile.

 Allaitement :

Le passage du lévofolinate disodique dans le lait maternel n'est pas connu. Le lévofolinate disodique seul peut être utilisé au cours de l'allaitement lorsque les indications thérapeutiques le justifient. Cependant, ni le MTX, ni le 5-FU ne doivent être administrés aux mères allaitant, car le passage dans le lait maternel de ces deux substances est avéré. Les mères devront interrompre l'allaitement avant toute initiation de ce type de traitement.

CONDUITE ET UTILISATION DE MACHINES

Il n'existe aucun argument en faveur d'une influence sur la capacité à conduire ou à utiliser des machines en cas d'utilisation de lévofolinate disodique. L'état général du patient aura une influence bien plus importante que les effets du médicament lui-même.

EFFETS INDESIRABLES

• Hypersensibilité (Très rare)
  
• Réaction anaphylactoïde (Très rare)
  
• Urticaire (Très rare)
  
• Insomnie (Rare)
  
• Agitation (Rare)
  
• Dépression (Rare)
  
• Trouble digestif (Rare)
  
• Convulsions (Rare)
  

  Epilepsie.
  

• Fièvre (Peu fréquent)
  
• Vomissement (Très fréquent)
  
• Nausée (Très fréquent)
  
• Atteinte muqueuse (Très fréquent)
  
• Diarrhée sévère (Très fréquent)
  
• Déshydratation (Très fréquent)
  

PHARMACODYNAMIE

• Classement ATC : 
      V03AF10 / SODIUM LEVOFOLINATE

• Classement Vidal : 
      Modulateur de l'activité des antimétabolites : folinate \ Cancérologie (Voie injectable)
  

PRESENTATIONS

• CIP : 3838979 (LEVOFOLINATE DE SODIUM MYLAN 50 mg/ml sol inj p perf : 1Fl/1ml).
  Disponibilité : hôpitaux
  Agréé aux collectivités

• CIP : 3838991 (LEVOFOLINATE DE SODIUM MYLAN 50 mg/ml sol inj p perf : 1Fl/4ml).
  Disponibilité : hôpitaux
  Agréé aux collectivités

• CIP : 3839022 (LEVOFOLINATE DE SODIUM MYLAN 50 mg/ml sol inj p perf : 1Fl/9ml).
  Disponibilité : hôpitaux
  Agréé aux collectivités

Liste Des Sections Les Plus Importantes :