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GEMCITABINE SUN 1 g pdre p sol p perf

FORME

COMPOSITION

	par 1 flacon
gemcitabine chlorhydrate
Exprimé en gemcitabine	1 g

Excipients : mannitol, sodium acétate trihydrate, sodium hydroxyde qs pH 3, sodium, acide chlorhydrique qs pH 3.

INDICATIONS

Cancer de la vessie
Traitement du cancer de la vessie localement évolué ou métastasé, en association avec le cisplatine.
Cancer du sein
Traitement du cancer du sein localement évolué ou métastasé, en association avec le paclitaxel, chez les patientes présentant une récidive après une chimiothérapie (néo)adjuvante. La chimiothérapie antérieure doit avoir comporté une anthracycline, sauf si celle-ci est cliniquement contre-indiquée.
Cancer du poumon non à petites cellules
Traitement du cancer du poumon non à petites cellules localement évolué ou métastasé, en monothérapie ou en association avec le cisplatine.
Cancer du pancréas
Traitement de l'adénocarcinome du pancréas, localement évolué ou métastasé, chez les patients en bon état général et ayant une réserve médullaire suffisante.

POSOLOGIE et MODE D'ADMINISTRATION

Cancer de la vessie (utilisation en association)
Adultes : la dose recommandée est de 1 000 mg/m² de gemcitabine, en perfusion de 30 minutes. Elle doit être administrée les jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 28 jours, en association avec du cisplatine. Le cisplatine est administré à la dose recommandée de 70 mg/m² le jour 2 de chaque cycle de 28 jours. Ce cycle de quatre semaines est ensuite répété.
La dose peut être réduite lors de chaque cycle ou pendant un cycle, en fonction des phénomènes de toxicité.
Cancer du sein (utilisation en association)
Adultes : pour l'utilisation de la gemcitabine avec du paclitaxel, il est recommandé d'administrer le paclitaxel (175 mg/m²) le jour 1 en l'espace de 3 heures, sous forme d'une perfusion intraveineuse, puis la gemcitabine (1 250 mg/m²) sous forme d'une perfusion intraveineuse de 30 minutes les jours 1 et 8 de chaque cycle de 21 jours. La dose peut être réduite lors de chaque cycle ou pendant un cycle, en fonction des phénomènes de toxicité. Le nombre absolu de polynucléaires doit être d'au moins 1500/mm3 avant l'instauration du traitement associant gemcitabine et paclitaxel.
Cancer du poumon non à petites cellules (utilisation en association)
Adultes : l'association gemcitabine + cisplatine a été étudiée selon deux schémas posologiques, un se déroulant sur 3 semaines, l'autre sur 4 semaines.
Le schéma de trois semaines a fait appel à 1 250 mg/m² de gemcitabine en perfusion intraveineuse de 30 minutes, les jours 1 et 8 de chaque cycle de 21 jours. La dose peut être réduite lors de chaque cycle ou pendant un cycle, en fonction des phénomènes de toxicité.
Le schéma de 4 semaines comportait 1 000 mg/m² de gemcitabine en perfusion intraveineuse de 30 minutes, les jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 28 jours. La dose peut être réduite lors de chaque cycle ou pendant un cycle, en fonction des phénomènes de toxicité.
Le cisplatine était utilisé à des doses comprises entre 75 et 100 mg/m² une fois toutes les 3 ou 4 semaines.
Cancer du poumon non à petites cellules (utilisation en monothérapie)
Adultes : la dose recommandée est de 1 000 mg/m² de gemcitabine, en perfusion intraveineuse de 30 minutes.
Ce traitement doit être répété une fois par semaine pendant 3 semaines, après quoi il faut ménager une période de récupération d'une semaine. Ce cycle de 4 semaines est ensuite réitéré. La dose doit être réduite en fonction des phénomènes de toxicité présentés par le patient.
Cancer du pancréas
Adultes : la dose recommandée est de 1 000 mg/m² de gemcitabine, en perfusion de 30 minutes. Ce traitement doit être répété une fois par semaine pendant 7 semaines, après quoi il faut ménager une période de récupération d'une semaine. Les cycles ultérieurs doivent consister en des injections une fois par semaine pendant 3 semaines consécutives, suivies d'une semaine de récupération. La dose peut être réduite lors de chaque cycle ou pendant un cycle donné, en fonction de la toxicité.
Surveillance, ajustement ou augmentation posologique et fin du traitement
Avant l'administration de chaque dose de gemcitabine, les patients devront être soumis, avant chaque administration, à une surveillance du nombre de plaquettes, de leucocytes et de granulocytes (voir Mises en garde et précautions d'emploi) puis, si nécessaire, diminuer la dose de gemcitabine ou en différer l'administration en présence d'une toxicité hématologique.
Les diminutions posologiques de la gemcitabine en raison d'une toxicité hématologique doivent être effectuées aux jours 8 et/ou 15 conformément aux directives présentées dans les tableaux 1 à 2 ci-dessous Tableau 1 : Ajustement de la dose de gemcitabine aux jours 8 et/ou 15 dans les cas de cancer de la vessie, cancer du poumon non à petites cellules et cancer du pancréas

Nbre absolu de granulocytes (x1000/mm3)		Nbre de plaquettes (x1000/mm3)	Posologie
> 1	et	>100	100% de la dose normale
0,5 - 1	ou	50 - 100	75% de la dose normale
< 0,5	ou	< 50	Arrêt du traitement *

Tableau 2 : Ajustement de la dose de gemcitabine aux jours 8 dans les cas de cancer du sein

Nombre absolu de granulocytes (x1000/mm3)		Nombre de plaquettes (x1000/mm3)	Posologie
>=1,2	et	> 75	100% de la dose normale
1 - <1,2	ou	50 - 75	75% de la dose normale
0,7 - < 1	et	>= 50	50% de la dose normale
< 0,7	ou	< 50	Arrêt du traitement *

* Le traitement peut être poursuivi au jour 1 du cycle suivant.
Dès l'apparition des effets toxiques hématologiques suivants, il convient de diminuer progressivement, la posologie des cycles de traitement ultérieurs, d'un niveau de dose à la fois :
- nombre absolu de neutrophiles < 500/mm3 pendant plus de 5 jours ;
- nombre absolu de neutrophiles < 100/mm3 pendant plus de 3 jours ;
- neutropénie fébrile, c'est-à-dire température > ou = à 38° C, nombre absolu de neutrophiles < 1000/mm3, nécessitant une hospitalisation et le recours à une antibiothérapie intraveineuse ;
- plaquettes <25000/mm3 ;
- cycle ultérieur différé d'1 semaine en raison d'une toxicité.
Pendant le traitement par gemcitabine, il convient de surveiller l'apparition d'une éventuelle toxicité non hématologique, en évaluant régulièrement la fonction hépatique et rénale, ainsi que le taux de transaminases (ASAT/ALAT) et la créatininémie. La dose peut être réduite lors du cycle en cours ou ultérieur, en fonction de la tolérance individuelle. La dose réduite doit être administrée jusqu'à ce que l'effet toxique commence à disparaître.
Patients âgés
La gemcitabine s'est avérée bien tolérée chez des patients de plus de 65 ans. Aucune donnée n'évoque la nécessité d'une adaptation posologique chez le sujet âgé, même si la clairance et la demi-vie de la gemcitabine sont affectées par l'âge.
Enfants
L'efficacité et la tolérance de la gemcitabine chez l'enfant n'ayant pas été établies, son administration n'est pas recommandée chez cette population de patients.
Insuffisance hépatique ou rénale
La gemcitabine doit être utilisée avec prudence chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique ou rénale.
Les études effectuées chez des patients souffrant d'une insuffisance hépatique ou rénale modérée ont montré qu'aucun ajustement posologique n'était nécessaire. On ne dispose en revanche d'aucune donnée dans les cas d'insuffisance sévère (voir Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables).
Mode d'administration
La gemcitabine doit être reconstituée puis diluée avant toute utilisation
La gemcitabine est bien tolérée pendant la perfusion, avec seulement quelques cas rapportés de réactions au site d'injection ; elle peut être administrée en ambulatoire.
Après reconstitution, la solution doit être limpide et incolore.
Le traitement par la gemcitabine doit être instauré ou supervisé par un médecin connaissant parfaitement les cytotoxiques (voir également ci-dessous sous-section " Directives de sécurité pour la manipulation ").

CONTRE-INDICATIONS

Absolue(s) :

Hypersensibilité à l'un des composants
Allaitement
Vaccination amarile

MISES EN GARDE et PRECAUTIONS D'EMPLOI

Traitement à administrer en service spécialisé
Le traitement par la gemcitabine doit être instauré ou supervisé par un médecin connaissant parfaitement les médicaments cytotoxiques. Tout patient traité par la gemcitabine doit faire l'objet d'une étroite surveillance. Les examens nécessaires à la surveillance pendant traitement doivent pouvoir être réalisés facilement. La toxicité du médicament peut exiger un traitement symptomatique ponctuel.
Surveillance par un médecin spécialisé pendant le traitement
Respecter le schéma posologique
Il est établi qu'un allongement de la durée de la perfusion et une augmentation de la fréquence des perfusions accentuent la toxicité.
Vaccination
L'administration concomitante de gemcitabine avec la phénytoïne ou les vaccins vivants atténués est déconseillée.
Radiothérapie
En traitement concomitant reçue en même temps ou à < ou = à 7 jours d'intervalle
La toxicité de cette association thérapeutique dépend de nombreux facteurs différents, notamment la dose de gemcitabine et la fréquence d'administration, la dose d'irradiation, la préparation radiothérapeutique, le type de tissu irradié et le volume de radiations administré. D'après les études précliniques et cliniques, la gemcitabine a des effets radiosensibilisants.
Dans une étude au cours de laquelle la gemcitabine avait été administrée à la dose de 1000 mg/m², pendant 6 semaines consécutives conjointement à une radiothérapie thoracique, à des patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules, on a observé une toxicité importante, à savoir une inflammation sévère des muqueuses pouvant mettre en jeu le pronostic vital, notamment à caractère d'œsophagite et de pneumopathie inflammatoire, en particulier chez des patients ayant reçu de fortes doses de radiations (volume médian de 4 795 cm3). Des études ultérieures ont suggéré qu'il était possible d'administrer la gemcitabine à des doses plus faibles lorsqu'elle devait être associée à une radiothérapie susceptible d'induire une toxicité, notamment une étude de phase II dans le cancer du poumon non à petites cellules. Des doses de radiations thoraciques de 66 Gy ont été administrées conjointement à la gemcitabine (4 fois 600 mg/m²) et à du cisplatine (2 fois 80 mg/m²) pendant 6 semaines. Le schéma optimal pour une administration sans danger de gemcitabine associant des doses thérapeutiques de radiations n'a pas encore été établi.
En traitement séquentiel reçue à plus de 7 jours d'intervalles
En l'état actuel des connaissances, la toxicité de la gemcitabine n'est pas accentuée chez les patients précédemment traités par la radiothérapie (hormis le phénomène de "radiation recall", c'est-à-dire réactivation tardive d'une zone irradiée antérieurement). Des données suggèrent que le traitement par la gemcitabine peut être entrepris après la disparition des effets aigus de la radiothérapie ou au moins une semaine après l'irradiation. Les données actuellement disponibles ne montrent aucune majoration de la toxicité de la radiothérapie après exposition à la gemcitabine.
Insuffisance hépatique
La gemcitabine ne doit pas être administrée chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique modérée à sévère ou d'insuffisance rénale sévère (voir Posologie et mode d'administration et Effets indésirables). La gemcitabine doit être utilisée avec prudence chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique légère car les données des études cliniques sont insuffisantes pour permettre de formuler des recommandations posologiques précises pour ces patients. L'administration de gemcitabine chez des patients présentant des métastases hépatiques préexistantes ou des antécédents d'hépatite, d'alcoolisme ou de cirrhose du foie peut aggraver l'insuffisance hépatique sous-jacente.
L'administration de gemcitabine a été associée à la réactivation d'une hépatite virale B, potentiellement fatale.
Chez les patients à risque, la prescription de gemcitabine doit être précédée d'un bilan virologique, pour un éventuel traitement si nécessaire.
L'association d'une radiothérapie séquentielle (> ou = 4 semaines) de la région pancréatique et d'un traitement par gemcitabine expose le patient à un risque de nécrose hépatique.
Insuffisance rénale sévère
La gemcitabine ne doit pas être administrée chez les patients souffrant d'insuffisance rénale sévère (voir Posologie et mode d'administration et Effets indésirables). La gemcitabine doit être utilisée avec prudence chez les patients souffrant d'insuffisance rénale légère à modérée car les données des études cliniques sont insuffisantes pour permettre de formuler des recommandations posologiques précises pour ces patients.
Sur la base de rares données, l'insuffisance rénale légère à modérée (taux de filtration glomérulaire compris entre 30 ml/minute et 80 ml/minute) n'a pas d'effet systématique et notable sur les propriétés pharmacocinétiques de la gemcitabine. On a rapporté quelques cas d'insuffisance rénale, y compris un syndrome hémolytique et urémique. Il faut administrer la gemcitabine avec prudence en cas de perturbation de la fonction rénale (voir Effets indésirables). Le traitement par la gemcitabine doit être interrompu dès les premiers signes d'anémie hémolytique micro-angiopathique et dans les cas de diminution rapide du taux d'hémoglobine avec thrombopénie concomitante, augmentation de la bilirubinémie et de la créatininémie, de l'urémie ou de la LDH. L'insuffisance rénale peut être irréversible, même après l'arrêt du traitement, et une dialyse peut devenir nécessaire.
Insuffisance médullaire
Le traitement doit être instauré avec prudence chez les patients ayant une insuffisance médullaire. Comme pour les autres traitements cytotoxiques, le risque de myélodépression cumulée doit être pris en considération lors de l'administration de la gemcitabine avec une autre chimiothérapie. La gemcitabine peut provoquer une diminution de la fonction médullaire, se traduisant par une leucopénie, une thrombopénie et une anémie.
Quand une dépression médullaire iatrogène est constatée, il faut envisager la suspension ou la modification du traitement. Les directives concernant les modifications des doses sont décrites dans la Posologie.
Les taux sanguins périphériques peuvent continuer à diminuer après l'arrêt du traitement.
Risque d'oedème pulmonaire
Des effets pulmonaires, parfois sévères (comme un œdème pulmonaire), ont été signalés, rarement, en association au traitement par gemcitabine (voir Effets indésirables). L'étiologie de ces effets est inconnue. Dans ces cas, il faut arrêter le traitement par la gemcitabine. L'instauration précoce d'un traitement symptomatique améliore la situation. Le risque d'effets indésirables respiratoires semble être plus élevé chez les patients présentant un cancer du poumon ou des métastases pulmonaires que d'autres types de tumeurs. Il faut en tenir compte lors du traitement de ces patients.
Risque de pneumopathie interstitielle
Des effets pulmonaires, parfois sévères (comme une pneumonie interstitielle), ont été signalés, rarement, en association au traitement par gemcitabine (voir Effets indésirables). L'étiologie de ces effets est inconnue. Dans ces cas, il faut arrêter le traitement par la gemcitabine. L'instauration précoce d'un traitement symptomatique améliore la situation. Le risque d'effets indésirables respiratoires semble être plus élevé chez les patients présentant un cancer du poumon ou des métastases pulmonaires que d'autres types de tumeurs. Il faut en tenir compte lors du traitement de ces patients.
Risque de syndrome de détresse respiratoire aiguë
Des effets pulmonaires, parfois sévères (comme un syndrome de détresse respiratoire aiguë), ont été signalés, rarement, en association au traitement par gemcitabine (voir Effets indésirables). L'étiologie de ces effets est inconnue. Dans ces cas, il faut arrêter le traitement par la gemcitabine. L'instauration précoce d'un traitement symptomatique améliore la situation. Le risque d'effets indésirables respiratoires semble être plus élevé chez les patients présentant un cancer du poumon ou des métastases pulmonaires que d'autres types de tumeurs. Il faut en tenir compte lors du traitement de ces patients.
Surveillance des plaquettes avant chaque cure
Avant l'administration de chaque dose de gemcitabine les patients devront être soumis, avant chaque administration, à une surveillance du nombre de plaquettes (voir Posologie et mode d'administration). Les taux sanguins périphériques peuvent continuer à diminuer après l'arrêt du traitement.
Surveillance de la formule sanguine avant chaque cure
Avant l'administration de chaque dose de gemcitabine les patients devront être soumis, avant chaque administration, à une surveillance du nombre de leucocytes et de granulocytes (voir Posologie et mode d'administration). Les taux sanguins périphériques peuvent continuer à diminuer après l'arrêt du traitement.
En cas d'extravasation arrêter la perfusion et recommencer dans une autre veine
En cas d'extravasation, il faut arrêter immédiatement la perfusion et recommencer dans un autre vaisseau sanguin. Le patient doit être surveillé étroitement après l'administration.
Antécédent de cardiopathie
En raison du risque de troubles cardiaques et/ou vasculaires sous gemcitabine, la prudence s'impose chez les patients ayant des antécédents cardiovasculaires.
Syndrome de Raynaud
La gemcitabine doit être utilisée avec précaution chez les patients ayant un syndrome de Raynaud, en raison du risque accru d'ischémie artérielle périphérique.
Connectivite
La gemcitabine doit être utilisée avec précaution chez les patients ayant une sclérodermie, en raison du risque accru d'ischémie artérielle périphérique.
Risque de syndrome hémolytique et urémique
Il faut arrêter l'administration de gemcitabine dès les premiers signes d'anémie hémolytique microangiopathique, par exemple diminution rapide du taux d'hémoglobine s'accompagnant d'une thrombopénie, augmentation de la bilirubinémie, de la créatininémie, de l'azotémie ou du taux de LDH, ce qui peut traduire le développement d'un syndrome hémolytique et urémique (voir Effets indésirables). L'insuffisance rénale peut être irréversible, même après l'arrêt du traitement, et une dialyse peut devenir nécessaire.
Antécédent d'accident thromboembolique
Le risque de survenue de réactions cutanées inflammatoires est accru chez les patients présentant des antécédents de thrombose veineuse profonde (voir Effets indésirables).
Antécédent de radiothérapie
Le risque de survenue de réactions cutanées inflammatoires est accru chez les patients présentant des antécédents d'irradiation (voir Effets indésirables).
Oedème
Le risque de survenue de réactions cutanées inflammatoires est accru chez les patients présentant un lymphœdème (voir Effets indésirables).
Femme susceptible d'être enceinte
Les femmes susceptibles de procréer et les hommes doivent utiliser des méthodes contraceptives efficaces pendant le traitement (voir Grossesse et allaitement).
Homme en âge de procréer
Les hommes doivent utiliser des méthodes contraceptives efficaces pendant le traitement (voir Grossesse et allaitement).
Traitement compatible avec un régime hyposodé
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par flacon, autrement dit, il est pratiquement " dénué de sodium ".
Risque sur la fertilité
Il n'existe pas de données concernant l'effet de la gemcitabine sur la fertilité humaine. Chez l'animal, des effets indésirables de la gemcitabine ont été observés (voir Données de sécurité pré-cliniques).
Compatibilité avec certains solvants
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés en posologie.
Incompatibilité avec tous les médicaments