RATIOGRASTIM 48 MUI/0,8 ml sol inj p perf

FORME

COMPOSITION

INDICATIONS

Ratiograstim est indiqué dans la réduction de la durée des neutropénies et l'incidence des neutropénies fébriles chez les patients traités par une chimiothérapie cytotoxique pour une pathologie maligne (à l'exception des leucémies myéloïdes chroniques et des syndromes myélodysplasiques), et dans la réduction de la durée des neutropénies chez les patients recevant une thérapie myélosuppressive suivie de greffe de moelle et présentant un risque accru de neutropénie sévère prolongée.
L'innocuité et l'efficacité de Ratiograstim sont similaires chez l'adulte et chez l'enfant recevant une chimiothérapie cytotoxique.
Ratiograstim est indiqué dans la mobilisation de cellules souches progénitrices (CSP) dans le sang circulant.
L'administration à long terme de Ratiograstim est indiquée chez les patients, enfants ou adultes, atteints de neutropénies sévères congénitale, cyclique ou idiopathique avec un taux de polynucléaires neutrophiles < ou = 500 /µl et des antécédents d'infections sévères ou récurrentes, afin d'augmenter le taux de neutrophiles et de réduire l'incidence et la durée des épisodes infectieux.
Ratiograstim est indiqué dans le traitement des neutropénies persistantes (taux de polynucléaires neutrophiles < ou = 1000 /µl) chez les patients infectés par le VIH à un stade avancé, afin de réduire le risque d'infection bactérienne quand les autres options destinées à corriger la neutropénie sont inadéquates.

POSOLOGIE et MODE D'ADMINISTRATION

Particularités :
Un traitement par le filgrastim ne doit être administré qu'après avis d'un centre d'oncologie ayant l'expérience de l'utilisation des G-CSFs et de l'hématologie et ayant les équipements diagnostiques nécessaires. Les procédures de mobilisation et de cytaphérèse doivent être mises en oeuvre en collaboration avec un centre d'onco-hématologie disposant d'une expérience adéquate, et capable de surveiller correctement le rendement en cellules souches.- Après chimiothérapie cytotoxique :
La dose recommandée de Ratiograstim est de 0,5 MU (5 µg)/kg/jour. La première injection de Ratiograstim doit être effectuée au plus tôt 24 heures après la fin de la chimiothérapie cytotoxique. Le filgrastim doit être administré de façon quotidienne par voie sous-cutanée ou en perfusion intraveineuse de 30 minutes, la solution de filgrastim étant alors diluée dans une solution de glucose à 5 % (cf Modalités de manipulation).
La préférence doit être donnée à la voie sous-cutanée dans la majorité des cas. D'après les résultats d'une étude à dose unique, l'administration par voie intraveineuse semble réduire la durée de l'effet. La signification clinique de ces données après administrations multiples n'a pas été clairement établie. Le choix de la voie d'administration doit être fait au cas par cas. Dans les essais cliniques randomisés, la dose utilisée a été de 23 MUI (230 µg)/m2/j (4 à 8,4 µg/kg/jour) par voie sous-cutanée.
L'administration quotidienne de filgrastim doit être poursuivie jusqu'à ce que le nadir du nombre de neutrophiles soit dépassé et que ce nombre soit revenu à une valeur normale. Après traitement par une chimiothérapie validée dans les tumeurs solides, les lymphomes et les leucémies lymphoïdes, la durée nécessaire de traitement par le filgrastim pour satisfaire ces critères peut aller jusqu'à 14 jours. Après traitement d'induction et de consolidation pour une leucémie aiguë myéloïde, la durée de traitement peut être significativement plus longue (jusqu'à 38 jours) selon le type, la dose et le schéma de chimiothérapie cytotoxique utilisés.
Chez les patients traités par chimiothérapie cytotoxique, une augmentation transitoire du nombre des neutrophiles est typiquement observée, 1 ou 2 jours après le début du traitement par le filgrastim. Cependant, pour obtenir une réponse durable, il faut continuer le traitement par le filgrastim jusqu'à ce que la date attendue du nadir soit dépassée et que le nombre des neutrophiles se soit normalisé. Il n'est pas recommandé d'interrompre prématurément le traitement avant la date attendue du nadir.- Après chimiothérapie myéloablative suivie de greffe de moelle osseuse :
La dose initiale recommandée est de 1 MU (10 µg)/kg/jour en perfusion intraveineuse de 30 minutes ou de 24 heures, ou en perfusion sous-cutanée de 1 MU (10 µg)/kg/jour en continu sur 24 heures. Le filgrastim doit être dilué dans 20 ml de solution de glucose à 5 % (cf Modalités de manipulation).
La première perfusion de filgrastim devra être réalisée au minimum 24 heures après la chimiothérapie cytotoxique et la transfusion de moelle.
Une fois le nadir du nombre de neutrophiles dépassé, la dose quotidienne de filgrastim devra être adaptée en fonction de la réponse des neutrophiles comme suit :

Nombre de polynucléaires neutrophiles	Ajustement de la dose de filgrastim
> 1000/µl pendant 3 jours consécutifs	Réduire à 0,5 MUI (5µg/kg/jour)
Puis si le nombre de PNN>1000/µl pendant 3 jours consécutifs supplémentaires	Arrêter le traitement par le filgrastim

Pendant cette période si le nombre de PNN redescend en dessous de 1 000/µl, la dose de filgrastim devra être réaugmentée selon le schéma thérapeutique décrit ci-dessus.- Mobilisation de cellules souches progénitrices (CSP) dans le sang circulant chez les patients traités par chimiothérapie myélosuppressive ou myéloablative suivie d'une autogreffe de ces CSP :
La dose de filgrastim recommandée pour la mobilisation de CSP, utilisé seul, est de 1,0 MUI (10 µg)/kg/jour en perfusion sous-cutanée continue sur 24 heures ou en une injection sous-cutanée quotidienne pendant 5 à 7 jours consécutifs. En cas de perfusion, le filgrastim doit être dilué dans 20 ml de solution de glucose pour perfusion à 50 mg/ml (5 %), cf Modalités de manipulation/Élimination pour les instructions concernant la dilution. Période de cytaphérèse : 1 ou 2 cytaphérèses aux jours 5 et 6 sont souvent suffisantes. Dans d'autres circonstances, des cytaphérèses supplémentaires peuvent être nécessaires. La dose de filgrastim doit être maintenue jusqu'à la dernière cytaphérèse.
Après chimiothérapie myélosuppressive, la dose de filgrastim recommandée pour la mobilisation de CSP est de 0,5 MUI (5 µg)/kg/jour en injections sous-cutanées quotidiennes, à partir du jour suivant la fin de la chimiothérapie et jusqu'à ce que la date attendue du nadir soit dépassée et que le taux de neutrophiles se soit normalisé. La cytaphérèse doit être réalisée dans l'intervalle de temps où le taux de PNN est compris entre 500/µl et 5000/µl. Une seule cytaphérèse est en général suffisante pour les patients n'ayant pas reçu de chimiothérapie intensive. Dans les autres cas, il est recommandé de procéder à des cytaphérèses supplémentaires.- Mobilisation de cellules souches progénitrices (CSP) dans le sang circulant chez les donneurs sains en vue d'une greffe allogénique de cellules souches progénitrices :
La dose recommandée de filgrastim pour la mobilisation de CSP chez les donneurs sains est de 1,0 MUI (10 µg)/kg/jour par voie sous-cutanée pendant 4 à 5 jours. Les cytaphérèses doivent être commencées au jour 5 et poursuivies jusqu'au jour 6 si nécessaire, afin de collecter une quantité de 4 millions de cellules CD 34+/kg de poids corporel du receveur.- Patients souffrant de neutropénie chronique sévère (NCS) :
. Neutropénie congénitale :
La dose initiale recommandée est de 1,2 MUI (12 µg)/kg/jour par voie sous-cutanée en dose unique ou en doses fractionnées.
. Neutropénie idiopathique ou cyclique :
La dose initiale recommandée est de 0,5 MUI (5 µg)/kg/jour par voie sous-cutanée en dose unique ou en doses fractionnées.
. Ajustement des doses :
Le filgrastim doit être administré tous les jours par injection sous-cutanée pour augmenter et maintenir les chiffres moyens des neutrophiles au-dessus de 1500/µl. Lorsque la réponse a été obtenue, la dose minimale efficace, nécessaire à maintenir le taux de neutrophiles, doit être recherchée. L'administration quotidienne au long cours est nécessaire pour maintenir un taux de neutrophiles adéquat. Après une ou deux semaines de traitement, la dose initiale peut être doublée ou diminuée de moitié selon la réponse du patient. Par la suite, la dose doit être ajustée à chaque individu toutes les une à deux semaines pour maintenir le taux moyen de neutrophiles entre 1500/µl et 10 000/µl. Un protocole d'augmentation des doses plus rapide peut être envisagé chez les patients présentant des infections sévères. Lors des essais cliniques, 97 % des patients répondeurs avaient une réponse complète à des doses de 2,4 MUI (24 µg)/kg/jour. La tolérance à long terme de l'administration de filgrastim à des doses > 2,4 MUI (24 µg)/kg/jour chez des patients atteints de NCS n'a pas été établie.- Patients infectés par le virus VIH :
. Correction de la neutropénie :
La dose initiale recommandée de filgrastim est de 0,1 MUI (1 µg)/kg/jour à administrer de façon quotidienne par voie sous-cutanée ; elle peut être augmentée par paliers jusqu'à 0,4 MUI (4 µg)/kg/jour pour obtenir et maintenir un taux normal et stable de polynucléaires neutrophiles (PNN > 2000/µl). Lors des essais cliniques, plus de 90 % des patients ont été répondeurs à ces doses, avec une durée médiane de correction de la neutropénie de 2 jours. Chez un nombre restreint de patients (< 10 %), il a été nécessaire d'administrer des doses allant jusqu'à 1,0 MUI (10 µg)/kg/jour pour corriger la neutropénie.
. Maintien d'un taux normal de polynucléaires neutrophiles :
Lorsque la correction de la neutropénie a été obtenue, la dose minimale efficace, pour maintenir un taux de polynucléaires neutrophiles normal doit être recherchée. Il est recommandé d'ajuster la dose initiale en administrant, un jour sur deux, une injection sous-cutanée de 30 MUI (300 µg)/jour. Selon la réponse du patient, la posologie pourra être ajustée pour maintenir le taux moyen de polynucléaires neutrophiles à une valeur supérieure à 2000/µl. Lors des essais cliniques, des doses de 30 MUI (300 µg)/jour, administrées 1 à 7 jours par semaine, ont été nécessaires pour maintenir un taux de PNN > 2000/µl, avec une fréquence médiane d'administration de 3 jours par semaine. Une administration au long cours peut s'avérer nécessaire pour maintenir le taux de PNN > 2000/µl.Populations particulières :
. Patients âgés :
Les études cliniques avec le filgrastim ont inclus un nombre réduit de patients âgés mais aucune étude spécifique n'ayant été réalisée, il n'est pas possible de faire de recommandations concernant la posologie chez ce type de patients.
. Patients avec une insuffisance rénale ou hépatique :
Des études avec le filgrastim chez les malades présentant une insuffisance rénale ou hépatique sévère démontrent que les profils pharmacocinétique et pharmacodynamique sont similaires à ceux observés chez les sujets normaux. L'ajustement des doses n'est pas nécessaire dans ces conditions.
. Utilisation pédiatrique en cancérologie et dans la NCS :
65 % des patients inclus dans le programme d'essai dans la NCS avaient moins de 18 ans. L'efficacité du traitement par le filgrastim est apparue clairement pour ce groupe d'âge qui comportait essentiellement des patients atteints de neutropénie congénitale. Il n'est pas apparu de différence dans le profil de tolérance chez les enfants traités pour neutropénie chronique sévère.
Les données fournies par les études cliniques effectuées en pédiatrie montrent que l'innocuité et l'efficacité de filgrastim sont comparables chez les adultes et les enfants recevant des chimiothérapies cytotoxiques.
Les doses recommandées chez l'enfant sont identiques à celles préconisées chez l'adulte après chimiothérapie cytotoxique myélosuppressive.Modalités de manipulation :
Si nécessaire, Ratiograstim peut être dilué dans une solution de glucose à 50 mg/ml (5 %).
La concentration finale ne doit pas être inférieure à 0,2 MUI (2 µg) par ml.
Avant toute utilisation, la solution doit être contrôlée visuellement. Seules les solutions limpides et dépourvues de particules peuvent être utilisées.
Pour des patients traités par le filgrastim dilué à des concentrations inférieures à 1,5 MUI (15 µg) par ml, il faut ajouter de la sérum albumine humaine (SAH) afin d'obtenir une concentration finale de 2 mg/ml.
Exemple : dans un volume d'injection final de 20 ml, il faut ajouter aux doses de filgrastim inférieures à 30 MUI (300 µg), 0,2 ml de sérum albumine humaine à 200 mg/ml (20 %).
Après dilution dans une solution de glucose à 50 mg/ml (5 %), Ratiograstim est compatible avec le verre et diverses matières plastiques, incluant le PVC, la polyoléfine (un copolymère de polypropylène et de polyéthylène) et le polypropylène.
Ratiograstim ne contient aucun conservateur. Du fait d'un risque possible de contamination microbienne, les seringues de Ratiograstim sont à usage unique.
Une exposition accidentelle à la congélation n'affecte pas la stabilité de Ratiograstim.
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

CONTRE-INDICATIONS

• Hypersensibilité à l'un des composants
• Intolérance au fructose

MISES EN GARDE et PRECAUTIONS D'EMPLOI

• Utilisation dans le but d'augmenter les doses de chimiothérapie cytotoxique
  Le filgrastim ne doit pas être administré pour augmenter les doses de chimiothérapie cytotoxique au-delà des dosages établis (voir ci-dessous).
• Neutropénie congénitale sévère avec anomalies cytogénétiques
  Le filgrastim ne doit pas être administré à des patients présentant une neutropénie congénitale sévère (syndrome de Kostmann) avec anomalies cytogénétiques (voir ci-dessous).
• Hémopathie myéloïde
  Croissance de cellules malignes :
  Le facteur stimulant des colonies de granulocytes peut promouvoir la croissance des cellules myéloïdes in vitro et des effets similaires ont pu être observés sur certaines cellules non myéloïdes in vitro.
  L'innocuité et l'efficacité de l'administration de filgrastim chez les patients atteints de syndrome myélodysplasique ou de leucémie myéloïde chronique n'ont pas été établies. Le filgrastim n'est donc pas indiqué dans ces pathologies. Il importe de bien différencier une transformation blastique de leucémie myéloïde chronique d'une leucémie aiguë myéloïde (LAM).
  En raison des données de tolérance et d'efficacité limitées, le filgrastim doit être administré avec précaution chez les patients atteints de LAM secondaire.
  L'innocuité et l'efficacité de l'administration de filgrastim n'ont pas été établies chez les patients atteints d'une LAM de novo, âgés de moins de 55 ans et ayant une cytogénétique favorable [t(8;21) ; t(15;17) ; et inv(16)].
• Ostéoporose
  Il est souhaitable d'effectuer une surveillance de la densité osseuse chez les malades ayant un terrain ostéoporotique, et dont le traitement par le filgrastim est prévu pour une durée supérieure à 6 mois.
• Risque de pneumopathie interstitielle
  Après administration de facteurs de croissance de la lignée granulocytaire (G-CSFs), de rares cas d'effets indésirables pulmonaires ont été rapportés, en particulier, des pneumonies interstitielles. Les risques peuvent être majorés chez les patients ayant des antécédents récents d'infiltration pulmonaire ou de pneumonie.
• Infiltration pulmonaire, antécédent récent
  Après administration de facteurs de croissance de la lignée granulocytaire (G-CSFs), de rares cas d'effets indésirables pulmonaires ont été rapportés, en particulier, des pneumonies interstitielles. Les risques peuvent être majorés chez les patients ayant des antécédents récents d'infiltration pulmonaire ou de pneumonie.
• Pneumonie, antécédent récent
  Après administration de facteurs de croissance de la lignée granulocytaire (G-CSFs), de rares cas d'effets indésirables pulmonaires ont été rapportés, en particulier, des pneumonies interstitielles. Les risques peuvent être majorés chez les patients ayant des antécédents récents d'infiltration pulmonaire ou de pneumonie.
• Risque de syndrome de détresse respiratoire aiguë
  L'apparition de signes pulmonaires, tels que toux, fièvre et dyspnée, associés à des signes radiologiques d'infiltration pulmonaire avec détérioration de la fonction pulmonaire, peuvent être des signes préliminaires d'un syndrome de détresse respiratoire de l'adulte (ARDS). Le filgrastim doit être arrêté et un traitement approprié doit être dès lors initié.
• Cancer
  - Leucocytose :
  Une leucocytose supérieure ou égale à 100 000/µl a été observée chez moins de 5 % des sujets recevant des posologies de filgrastim supérieures à 0,3 MUI (3 µg)/kg/jour. Aucun effet indésirable directement attribuable à ce niveau de leucocytose n'a été rapporté. Cependant, en raison des risques potentiels associés à une hyperleucocytose, il est souhaitable de réaliser une numération leucocytaire à intervalles réguliers lors du traitement par le filgrastim. Si le nombre de leucocytes dépasse 50 000/µl après la date attendue du nadir, le filgrastim doit être arrêté immédiatement. Néanmoins, en cas d'administration de filgrastim en vue d'une mobilisation de CSP, le traitement par le filgrastim doit être arrêté ou la posologie diminuée si le taux de leucocytes dépasse 70 000/µl.
  - Risques associés à la chimiothérapie intensive :
  Des précautions particulières doivent être prises pour le traitement des patients avec des doses élevées de chimiothérapie, car l'effet bénéfique sur l'évolution tumorale n'a pas été régulièrement démontré et une chimiothérapie intensive peut comporter des effets toxiques accrus, en particulier cardiaques, pulmonaires, neurologiques et dermatologiques (prière de se référer à l'information concernant la chimiothérapie utilisée).
  Le traitement avec le filgrastim seul n'agit pas en soi sur la thrombopénie ni sur l'anémie due à la chimiothérapie myélosuppressive. Du fait de l'administration de doses plus élevées de chimiothérapie (c'est-à-dire dose complète sur le schéma prescrit), les risques de thrombopénie et d'anémie peuvent être majorés. Il est recommandé de surveiller régulièrement le nombre des plaquettes et l'hématocrite. Il faut être particulièrement attentif lors de l'administration d'une chimiothérapie connue pour être thrombopéniante.
  Il a été montré que l'utilisation de CSP mobilisées par le filgrastim a réduit la profondeur et la durée de la thrombocytopénie liée à une chimiothérapie myélosuppressive ou myéloablative.
  - Autres précautions spéciales :
  Les effets du filgrastim chez les patients ayant une diminution substantielle des précurseurs myéloïdes n'ont pas été étudiés. Le filgrastim agit avant tout sur les précurseurs des neutrophiles pour aboutir à une élévation du nombre des neutrophiles. De ce fait, la réponse au traitement peut être diminuée chez les patients ayant une réduction des précurseurs des neutrophiles (par exemple chez les patients traités par une radiothérapie étendue ou une chimiothérapie prolongée ou avec une infiltration de moelle osseuse par la tumeur).
  Les effets du filgrastim sur la réaction du greffon contre l'hôte n'ont pas été définis.
  L'augmentation de l'activité hématopoïétique de la moelle osseuse en réponse à un traitement par facteurs de croissance a été associée à des variations transitoires observables de la scintigraphie osseuse. Celles-ci doivent être prises en compte lors de l'interprétation des résultats de la scintigraphie osseuse.
• Scintigraphie osseuse
  Précautions particulières chez les patients cancéreux :
  L'augmentation de l'activité hématopoïétique de la moelle osseuse en réponse à un traitement par facteurs de croissance a été associée à des variations transitoires observables de la scintigraphie osseuse. Celles-ci doivent être prises en compte lors de l'interprétation des résultats de la scintigraphie osseuse.
• Patient bénéficiant de collection de cellules souches
  Précautions particulières chez les patients bénéficiant d'une collection de cellules souches :
  - Mobilisation :
  Il n'y a pas de comparaison prospective randomisée des deux méthodes de collection recommandées (filgrastim seul ou en association avec une chimiothérapie myélosuppressive) chez les mêmes populations de patients. Le degré de variation des taux de cellules CD34+ entre les patients et entre les dosages rend difficile la comparaison directe entre les études. Il est donc difficile de recommander la méthode idéale. Le choix de la méthode de mobilisation doit prendre en compte l'objectif thérapeutique global pour chaque patient.
  - Avec exposition préalable aux agents cytotoxiques :
  Les patients ayant reçu au préalable une chimiothérapie intensive très myélosuppressive peuvent ne pas présenter une mobilisation suffisante des CSP pour obtenir le rendement recommandé (cellules CD 34+ >= 2 millions/kg) ou l'accélération de la normalisation du taux de plaquettes.
  Certains agents cytotoxiques sont particulièrement toxiques pour les cellules souches progénitrices et peuvent diminuer leur mobilisation. Des agents tels que le melphalan, la carmustine (BCNU) et le carboplatine peuvent réduire le rendement en cellules souches s'ils sont administrés pendant de longues périodes avant l'initiation de la mobilisation. Si une greffe de cellules souches est envisagée, il est souhaitable de prévoir précocement une procédure de mobilisation de ces cellules dans le schéma thérapeutique du patient. Une attention particulière doit être apportée chez ces patients sur le nombre de cellules souches recueillies avant l'administration de chimiothérapie à haute dose. Si des rendements insuffisants sont constatés, selon les critères définis ci-dessus, d'autres schémas de traitement ne nécessitant pas de support en cellules souches doivent être envisagés.
  - Estimation des rendements en cellules souches :
  Il convient d'attacher une attention particulière à la méthode de quantification utilisée pour l'estimation du taux de cellules souches collectées chez les patients traités par le filgrastim. Les résultats de la quantification des cellules CD34+ par cytométrie de flux varient suivant la méthode utilisée et donc, les recommandations de taux basées sur des études d'autres laboratoires doivent donc être interprétées avec prudence.
  L'analyse statistique montre qu'il existe une relation complexe mais continue entre le nombre de CD34+ réinjectés et la rapidité de la récupération plaquettaire après chimiothérapie à haute dose.
  La recommandation d'un rendement minimum de cellules CD34+ de 2 millions/kg est basée sur l'expérience publiée dans la littérature, démontrant une reconstitution hématologique correcte. Il semble que des rendements en CD34+ supérieurs à cette norme soient liés à une récupération plus rapide, et des rendements inférieurs à une récupération plus lente.
• Mobilisation des cellules souches progénitrices chez les donneurs sains
  La mobilisation des CSP est sans bénéfice direct pour les donneurs sains et doit être envisagée uniquement dans le cadre de la transplantation allogénique de cellules souches.
  La mobilisation de CSP ne peut être envisagée que chez les donneurs qui répondent aux critères cliniques et biologiques retenus pour le don de cellules souches. Une attention particulière doit être apportée pour les valeurs hématologiques et les maladies infectieuses.
  L'innocuité et l'efficacité du filgrastim n'ont pas été évaluées chez les donneurs sains âgés de moins de 16 ans ou de plus de 60 ans.
  Une thrombopénie transitoire (numération plaquettaire < 100 000/µl), consécutive à l'administration de filgrastim et aux cytaphérèses, a été observée chez 35 % des sujets étudiés. Parmi ces sujets, deux cas rapportés de numération plaquettaire < 50 000/µl ont été rapportés et attribués à la procédure de cytaphérèse.
  Si plus d'une cytaphérèse est nécessaire, une attention particulière doit être apportée chez les donneurs dont la numération plaquettaire est < 100 000/µl avant la cytaphérèse ; en général, celle-ci ne doit pas être effectuée si la numération plaquettaire est < 75 000/µl.
  La cytaphérèse ne doit pas être effectuée chez les donneurs sous traitement anticoagulant ou reconnus comme présentant des anomalies de l'hémostase.
  L'administration de filgrastim doit être arrêtée ou la posologie diminuée si le nombre de leucocytes dépasse 70 000/µl.
  Les donneurs ayant reçu du G-CSF pour la mobilisation des CSP doivent être suivis jusqu'à ce que les paramètres hématologiques soient redevenus normaux.
  Des modifications cytogéniques transitoires ont été observées chez les donneurs sains suite à l'utilisation de G-CSF. La signification de ces changements en termes de développement d'hémopathies malignes est inconnue... Au cours d'une période de surveillance allant jusqu'à 4 ans, aucune anomalie de l'hématopoïèse n'a été rapportée chez les donneurs sains. Un suivi à long terme des données de tolérance des donneurs est en cours. Néanmoins, le risque de développement d'un clone de cellules myéloïdes malignes ne peut être exclu. Il est recommandé que chaque don fasse l'objet d'un enregistrement et d'une surveillance systématiques par les centres de cytaphérèses pendant au moins 10 ans afin d'assurer le suivi de la tolérance à long terme.
  Des cas fréquents mais généralement asymptomatiques d'une augmentation du volume de la rate ainsi que de très rares cas de rupture splénique ont été observés chez les donneurs sains et les patients après une administration de G-CSF. Certains cas de rupture splénique ont présenté une issue fatale. Par conséquent, une surveillance clinique du volume de la rate doit être instituée (par exemple examen clinique, échographie). Un diagnostic de rupture splénique devra être envisagé chez les donneurs sains et/ou chez les patients présentant une douleur au niveau de l'hypochondre gauche ou une douleur au sommet de l'épaule.
  - Précautions particulières chez les receveurs de CSP allogéniques obtenues après mobilisation par le filgrastim :
  Les données actuelles indiquent que les interactions immunologiques entre le greffon de CSP allogénique et le système immunitaire du receveur peuvent être associées à un risque accru et chronique de réaction du greffon contre l'hôte, en comparaison avec la greffe de moelle osseuse.
• Neutropénie chronique sévère
  Précautions particulières chez les patients atteints de NCS :
  - Numération sanguine :
  La numération des plaquettes doit être surveillée de près, en particulier au cours des premières semaines de traitement par le filgrastim. Il faut envisager d'arrêter le traitement de façon intermittente ou de diminuer la dose de filgrastim chez les patients qui développent une thrombocytopénie, i.e. plaquettes régulièrement < 100 000/mm3.
  D'autres modifications de la numération sanguine peuvent apparaître, notamment anémie et augmentations transitoires des précurseurs myéloïdes, qui justifient une surveillance étroite de la numération sanguine.
  - Transformation en leucémie ou en syndrome myélodysplasique :
  Avant d'établir un diagnostic de neutropénie chronique sévère, il faut veiller particulièrement à distinguer cette affection d'autres dérèglements hématologiques comme l'aplasie médullaire, la myélodysplasie et la leucémie myéloïde. Une numération formule sanguine avec numération plaquettaire ainsi qu'un myélogramme et un caryotype doivent être réalisés avant le traitement.
  Il a été observé de rares cas (environ 3 %) de syndrome myélodysplasique (SMD) ou de leucémie chez des patients atteints de NCS traités avec le filgrastim. Ces observations n'ont été faites que dans des cas de neutropénie congénitale. Cependant, SMD ou leucémie sont des complications naturelles de la maladie et la relation avec le traitement par le filgrastim est incertaine. Un sous-ensemble d'environ 12 % des patients dont la formule cytogénétique était initialement normale ont développé des anomalies, dont la monosomie 7, au cours des évaluations de routine. Si des patients atteints de NCS développent des anomalies cytogénétiques, les risques et les bénéfices de la poursuite du filgrastim doivent être pesés avec soin ; le filgrastim devra être arrêté en cas de survenue d'un SMD ou de leucémie. On ignore encore si le traitement à long terme des patients atteints de NCS favorise l'apparition d'anomalie cytogénétique, de SMD ou de transformation leucémique. Il est recommandé de pratiquer un myélogramme et un caryotype chez les patients à intervalles réguliers (environ une fois par an).
  - Autres précautions :
  Les causes de neutropénie transitoire, telles que les infections virales, doivent être écartées.
  La splénomégalie est un effet direct du traitement par le filgrastim. Chez 31 % des patients étudiés, une splénomégalie palpable a été notée. Les augmentations de volume, mesurées par radiographie, sont apparues de façon précoce lors du traitement par le filgrastim et ont évolué vers un plateau. La réduction de dose a permis un ralentissement ou un arrêt de l'évolution de la splénomégalie et chez 3 % des patients, une splénectomie a été nécessaire. La taille de la rate doit être évaluée régulièrement. La palpation abdominale est une méthode suffisante pour rechercher une augmentation anormale du volume splénique.
  Hématurie et protéinurie peuvent survenir chez quelques patients. Des analyses d'urines doivent être effectuées régulièrement afin de suivre cet événement.
  L'innocuité et l'efficacité chez le nouveau-né et chez les patients atteints de neutropénie auto-immune n'ont pas été établies.
• Infection par le VIH
  Précautions particulières chez les patients infectés par le virus VIH :
  - Numération sanguine :
  Le taux de PNN doit être étroitement surveillé, en particulier au cours des premières semaines du traitement par le filgrastim. Certains patients peuvent répondre très rapidement au traitement avec, dès le début du traitement par le filgrastim, une forte augmentation du taux de polynucléaires neutrophiles. Il est recommandé de surveiller de façon quotidienne le taux de PNN au cours des 2 ou 3 premiers jours du traitement par le filgrastim. Par la suite, il est recommandé de doser le taux des PNN au moins deux fois par semaine pendant les deux premières semaines et puis une fois par semaine ou une semaine sur deux, durant la poursuite du traitement. Au cours de l'administration intermittente des doses de 30 MUI (300 µg) de filgrastim, on peut observer des fluctuations importantes du taux des PNN. Afin de déterminer le nadir du taux de PNN du patient, il est recommandé de procéder à une numération des PNN, immédiatement avant l'administration par le filgrastim.
  - Risques liés à l'administration de doses plus élevées de médicaments myélosuppresseurs :
  Le filgrastim ne prévient pas la thrombopénie et l'anémie dues aux médicaments myélosuppresseurs. Du fait de la possibilité d'administrer des doses ou des associations plus importantes de médicaments avec un traitement par le filgrastim, les risques de thrombopénie et d'anémie peuvent être majorés. Une surveillance régulière de la numération sanguine est recommandée (voir ci-dessus).
  - Myélosuppression due aux infections opportunistes et aux affections malignes :
  Des infections opportunistes comme celles à Mycobacterium avium ou des affections malignes comme le lymphome, touchant la moelle osseuse, peuvent également provoquer une neutropénie. Chez les patients porteurs d'une atteinte médullaire infectieuse ou maligne, il est indiqué de traiter spécifiquement la pathologie sous-jacente, en plus de l'administration de filgrastim pour le traitement de la neutropénie. Les effets du filgrastim sur la neutropénie due à une infection ou à une affection maligne envahissant la moelle osseuse n'ont pas été déterminés avec précision.
• Drépanocytose
  Des crises drépanocytaires, ayant entraîné une issue fatale dans certains cas, ont été rapportées lors de l'utilisation de filgrastim chez des sujets atteints d'anémie falciforme. Chez ces patients, l'avis du médecin, après une évaluation rigoureuse du rapport bénéfice/risque, est nécessaire avant l'utilisation de filgrastim.
• Sportif
  
• Compatibilité avec certains solvants
  Si nécessaire, Ratiograstim peut être dilué dans une solution de glucose à 50 mg/ml (5 %).
• Compatibilité avec certains matériaux
  - Après dilution dans une solution de glucose à 50 mg/ml (5 %), Ratiograstim est compatible avec le verre et diverses matières plastiques, incluant le PVC, la polyoléfine (un copolymère de polypropylène et de polyéthylène) et le polypropylène.
  - LLe filgrastim dilué peut s'adsorber sur les matériaux en verre ou en plastique sauf lorsqu'il est dilué comme mentionné en Modalités de manipulation/Élimination.
• Incompatibilité avec certains solvants
  Ratiograstim ne doit pas être dilué dans des solutions salines.
• Incompatibilité avec certains matériaux
  Le filgrastim dilué peut s'adsorber sur les matériaux en verre ou en plastique sauf lorsqu'il est dilué comme mentionné en Modalités de manipulation/Élimination.
• Incompatibilité avec tous les médicaments
  Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments, à l'exception de ceux mentionnés en Modalités de manipulation/Élimination.

IAM : INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES

Voir banque Interactions Médicamenteuses

GROSSESSE ET ALLAITEMENT

 Grossesse :

Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation du filgrastim chez la femme enceinte. Il a été rapporté dans la littérature des cas de passage transplacentaire de filgrastim chez des femmes enceintes. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (cf Sécurité préclinique). Le risque potentiel en clinique n'est pas connu. Le filgrastim ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins d'une nécessité absolue.

 Allaitement :

On ne sait pas si le filgrastim est excrété dans le lait humain. L'excrétion du filgrastim dans le lait n'a pas été étudiée chez l'animal. La décision de continuer/arrêter l'allaitement ou le traitement par le filgrastim doit être estimée en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et le bénéfice du traitement par le filgrastim pour la femme.

CONDUITE ET UTILISATION DE MACHINES

Le filgrastim a un effet mineur ou modéré sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Si le patient ressent de la fatigue, la précaution est recommandée lors de la conduite des véhicules et l'utilisation des machines.

EFFETS INDESIRABLES

• Douleur osseuse
  
• Dysurie
  

  Cancer.
  

• LDH (augmentation)
  
• Phosphatases alcalines (augmentation)
  
• Hyperuricémie
  
• Gamma GT (augmentation)
  

  Cancer.
  

• Hypotension artérielle
  

  Cancer.
  

• Atteinte vasculaire
  
• Vascularite cutanée
  

  Cancer, Neutropenie chronique severe.
  

• Syndrome de Sweet
  

  Cancer.
  

• Polyarthrite rhumatoïde (exacerbation)
  
• Pneumopathie interstitielle
  

  Cancer.
  

• Oedème pulmonaire
  

  Cancer.
  

• Infiltrat pulmonaire
  

  Cancer.
  

• Insuffisance respiratoire
  

  Cancer.
  

• Syndrome de détresse respiratoire aigüe
  

  Cancer.
  

• Hypersensibilité
  
• Réaction anaphylactique
  
• Urticaire
  
• Oedème de Quincke
  
• Crise drépanocytaire
  
• Céphalée
  
• Toux
  
• Pharyngite
  
• Nausée
  
• Vomissement
  
• Constipation
  
• Anorexie
  
• Diarrhée
  
• Mucite
  
• Alopécie
  
• Eruption cutanée
  
• Douleur thoracique
  
• Fatigue
  
• Faiblesse
  
• Leucocytose
  
• Thrombopénie
  
• Splénomégalie
  
• Réaction au point d'injection
  

  Neutropenie chronique severe.
  

• Rupture splénique
  
• Ostéoporose
  

  Neutropenie chronique severe.
  

• Anémie
  

  Neutropenie chronique severe.
  

• Douleur articulaire
  
• Douleur musculaire
  
• ASAT (augmentation)
  
• Transaminases (augmentation)
  
• Douleur
  
• Dyspnée
  
• Epistaxis
  

  Neutropenie chronique severe.
  

• Hypoglycémie
  

  Neutropenie chronique severe.
  

• Hépatomégalie
  

  Neutropenie chronique severe.
  

• Protéinurie
  

  Neutropenie chronique severe.
  

• Hématurie
  

  Neutropenie chronique severe.
  

PHARMACODYNAMIE

• Classement ATC : 
      L03AA02 / FILGRASTIM

• Classement Vidal : 
      Facteur de croissance leucocytaire \ Cancérologie
      Facteur de croissance leucocytaire \ Hématopoïèse
  

PRESENTATIONS

• CIP : 3998192 (RATIOGRASTIM 48 MUI/0,8 ml sol inj p perf : 1Ser sécur/0,8ml).
  Disponibilité : officines
  Remboursé à 100 %, Agréé aux collectivités

• CIP : 3998200 (RATIOGRASTIM 48 MUI/0,8 ml sol inj p perf : 5Ser sécur/0,8ml).
  Disponibilité : hôpitaux
  Agréé aux collectivités

Liste Des Sections Les Plus Importantes :