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GEMCITABINE MYLAN 38 mg/ml pdre p sol p perf

FORME

COMPOSITION

	par 1 flacon poudre 10 ml	par 1 flacon poudre 50 ml
gemcitabine	200 mg	1 g

Excipients : mannitol, sodium acétate trihydrate, sodium hydroxyde (pour ajustement du pH), acide chlorhydrique (pour ajustement du pH).

INDICATIONS

La gemcitabine est indiquée dans le traitement du cancer de la vessie localement avancé ou métastatique, en association avec le cisplatine.
La gemcitabine est indiquée dans le traitement de patients atteints d'adénocarcinome du pancréas localement avancé ou métastatique.
La gemcitabine, en association avec le cisplatine, est indiquée dans le traitement en première ligne des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) localement avancé ou métastatique. Un traitement par gemcitabine en monothérapie peut être envisagé chez les patients âgés ou chez ceux ayant un indice de performance de 2.
La gemcitabine est indiquée dans le traitement du carcinome épithélial de l'ovaire localement avancé ou métastatique, en association avec le carboplatine, chez les patientes en rechute suite à un intervalle sans récidive d'au moins 6 mois après un traitement en première ligne à base de sels de platine.
La gemcitabine, en association avec le paclitaxel, est indiquée dans le cancer du sein inopérable, localement récidivant ou métastatique, en rechute après une chimiothérapie adjuvante/néoadjuvante. La chimiothérapie antérieure doit avoir comporté une anthracycline sauf si celle-ci est cliniquement contre-indiquée.

POSOLOGIE et MODE D'ADMINISTRATION

La gemcitabine ne peut être prescrite que par un médecin qualifié dans l'utilisation d'un traitement anticancéreux.
Posologie recommandée :- Cancer de la vessie :
En association
La dose recommandée de gemcitabine est de 1 000 mg/m² en perfusion intraveineuse de 30 minutes. La dose devra être administrée les Jours 1, 8 et 15 pour un cycle de 28 jours en association avec le cisplatine. Le cisplatine est donné à la dose recommandée de 70 mg/m² à J1 après la gemcitabine ou à J2 pour chaque cycle de 28 jours. Ce cycle de quatre semaines sera alors renouvelé. Une réduction de la dose à chaque cycle ou au cours d'un cycle pourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présenté par le patient.- Cancer du pancréas :
La dose recommandée est de 1 000 mg/m², administrée en perfusion IV de 30 minutes. L'administration doit être répétée une fois par semaine pendant 7 semaines consécutives suivies d'une semaine de repos. A partir du cycle suivant, l'administration doit être répétée une fois par semaine pendant 3 semaines consécutives toutes les 4 semaines. Une réduction de la dose à chaque cycle ou au cours d'un cycle pourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présenté par le patient.- Cancer bronchique non à petites cellules :
En monothérapie
La dose recommandée est de 1000 mg/m², administrée par une perfusion IV de 30 minutes. L'administration devra être répétée une fois par semaine pendant 3 semaines, suivie d'une période de repos d'une semaine. Ce cycle de 4 semaines sera alors renouvelé. Une réduction de la dose à chaque cycle ou au cours d'un cycle pourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présenté par le patient.
En association :
La dose recommandée de gemcitabine est de 1 250 mg/m² de surface corporelle administrée en perfusion intraveineuse de 30 minutes, les Jours 1 et 8 du cycle de traitement (cycle de 21 jours). Une réduction de la dose à chaque cycle ou au cours d'un cycle pourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présenté par le patient. Le cisplatine a été administré à des doses comprises entre 75-100 mg/m² une fois toutes les 3 semaines.- Cancer du sein :
En association :
Pour l'utilisation de gemcitabine en association avec le paclitaxel, il est recommandé d'administrer le paclitaxel (175 mg/m²) au jour 1 en perfusion IV d'environ 3 heures suivie de l'administration de gemcitabine (1250 mg/m²) en perfusion IV de 30 minutes aux jours 1 et 8 de chaque cycle de 21 jours. Une réduction de dose à chaque cycle ou au cours d'un cycle pourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présenté par la patiente. Les patientes devront avoir un nombre absolu de granulocytes d'au moins 1500/µl avant l'instauration de la gemcitabine en association avec le paclitaxel.- Cancer de l'ovaire :
En association :
La dose recommandée de gemcitabine, en association avec le carboplatine, est de 1000 mg/m² en perfusion IV de 30 minutes aux jours 1 et 8 de chaque cycle de 21 jours. Le carboplatine sera administré après la gemcitabine au jour 1 à la posologie permettant d'atteindre une AUC cible de 4,0 mg/ml x min. Une réduction de dose à chaque cycle ou au cours d'un cycle pourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présenté par la patiente.Surveillance de la toxicité et modification des doses en raison d'une toxicité :
- Modifications des doses en raison d'une toxicité non hématologique :
Un examen clinique et des contrôles périodiques des fonctions hépatique et rénale devront être réalisés afin de détecter une toxicité non-hématologique. Une réduction de dose à chaque cycle ou au cours d'un cycle pourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présenté par le patient. En général, en cas de toxicité non-hématologique sévère (Grade 3 ou 4), excepté les nausées/vomissements, le traitement par la gemcitabine devra être réduit ou suspendu suivant l'avis du médecin. Le traitement pourra être différé, suivant l'avis du médecin, jusqu'à résolution de la toxicité.
Pour l'ajustement des doses du cisplatine, du carboplatine et du paclitaxel, en association, se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit correspondant.
- Modification des doses en raison d'une toxicité hématologique :
Initiation d'un cycle :
Quelle que soit l'indication, les patients doivent être soumis, avant chaque administration, à une surveillance hématologique : numération formule sanguine et taux de plaquettes. Avant l'instauration d'un cycle, les patients doivent avoir un nombre absolu de granulocytes d'au moins 1500 /µl et un nombre de plaquettes d'au moins 100 000/µl.
Au cours d'un cycle :
Des modifications de doses de gemcitabine au cours d'un cycle devront être adaptées comme indiqué dans les tableaux ci-dessous :Modification de doses de gemcitabine, administrée en monothérapie ou en association avec le cisplatine au cours d'un cycle dans le cancer de la vessie, dans le CBNPC et dans le cancer du pancréas

Nombre absolu de granulocytes (x1 000 000/l)		Nombre de plaquettes (x1 000 000/l)	% de la dose moyenne
>1 000	et	>100 000	100
500 - 1 000	ou	50 000 - 100 000	75
<500	ou	<50 000	aucune dose *

*Le traitement omis ne sera pas réinstauré au cours d'un cycle avant que le nombre absolu de granulocytes n'atteigne au moins 500/µl et que le nombre de plaquettes n'atteigne au moins 50 000/µl.Modification de doses de gemcitabine en association avec le paclitaxel au cours d'un cycle dans le cancer du sein

Nombre absolu de granulocytes (x1 000 000/l)		Nombre de plaquettes (x1 000 000/l)	% de la dose moyenne
>=1200	et	> 75 000	100
1 000 -<1 200	ou	50 000 - 75 000	75
700 - < 1000	et	>= 50 000	50
< 700	ou	< 50 000	aucune dose *

Nombre absolu de granulocytes (x1 000 000/l)		Nombre de plaquettes (x1 000 000/l)	% de la dose moyenne
> 1 500	et	>= 100 000	100
1 000 - 1 500	ou	75 000 - 100 000	50
< 1 000	ou	< 75 000	aucune dose *

*Le traitement omis ne sera pas réinstauré au cours d'un cycle. Le traitement débutera au jour 1 du prochain cycle une fois que le nombre absolu de granulocytes aura atteint au moins 1500/µl et que le nombre de plaquettes aura atteint 100 000/µl.Modifications des doses, dans les cycles suivants, en raison d'une toxicité hématologique, pour toutes les indications :
La dose de gemcitabine doit être réduite à 75 % de la dose initiale du premier cycle, dans les cas où les toxicités hématologiques suivantes seraient observées :
. Nombre absolu de granulocytes < 500/µl pendant plus de 5 jours.
. Nombre absolu de granulocytes < 100/µl pendant plus de 3 jours.
. Neutropénie fébrile.
. Plaquettes < 25 000/µl.
. Report de cycle de plus d'une semaine en raison d'une toxicité.Populations particulières :
- Insuffisants rénaux ou insuffisants hépatiques :
La gemcitabine devra être administrée avec précaution chez les patients atteints d'insuffisance hépatique ou rénale car les données issues des essais cliniques sont insuffisantes pour établir des recommandations claires sur les doses à administrer pour ces populations de patients (cf Mises en garde/Précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).
- Patients âgés (> 65 ans) :
La gemcitabine a été bien tolérée par les patients âgés de plus de 65 ans. En dehors des doses recommandées pour l'ensemble des patients, il n'existe pas de données justifiant une adaptation posologique chez les patients âgés (Propriétés pharmacocinétiques).
- Enfants (< 18 ans) :
La gemcitabine n'est pas recommandée chez l'enfant de moins de 18 ans en raison de l'absence de données suffisantes de sécurité et d'efficacité.La gemcitabine est bien toléré au cours de la perfusion et peut être administré en ambulatoire. En cas d'extravasation, la perfusion devra généralement être interrompue immédiatement et réadministrée dans une autre veine. Une surveillance particulière devra être effectuée au patient après l'administration.
Pour des instructions sur la reconstitution, voir rubrique Modalités manipulation/Elimination.Modalités manipulation/Elimination :
- Manipulation : La gemcitabine est un médicament cytotoxique.
Les précautions normales de sécurité pour les agents cytotoxiques doivent être observées lors de la préparation et de la pose de la solution pour perfusion. La manipulation de la solution pour perfusion doit être faite sous zone à atmosphère contrôlée ou isolateur avec port d'une blouse et de gants protecteurs. En
l'absence de zone à atmosphère contrôlée ou d'isolateur, l'équipement doit être complété par un masque et des lunettes protectrices.
En cas de contact de la préparation avec les yeux, ceci peut entraîner de sérieuses irritations. Les yeux doivent être rincés immédiatement et abondamment avec de l'eau. Si l'irritation perdure, un médecin doit être consulté.
Si la solution s'est déversée sur la peau, rincez minutieusement avec de l'eau.
Instructions pour la reconstitution (et dilution ultérieure, si réalisée)
La compatibilité de ce médicament n'a été démontrée qu'avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%). En conséquence, seul ce diluant peut être utilisé pour la reconstitution de la solution. La compatibilité de ce médicament n'ayant pas été étudiée avec d'autres substances actives, il est recommandé
de ne pas le mélanger avec d'autres substances lors de la reconstitution.
On devra éviter de reconstituer la solution à des concentrations supérieures à 38 mg/ml car la dissolution risque d'être incomplète.
Pour la reconstitution, ajouter lentement le volume approprié de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) (suivant les indications figurant dans le tableau ci-dessous) et agiter pour obtenir la dissolution complète.

Présentation	Volume de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) à ajouter	Volume de déplacement	concentration finale
200 mg	5 ml	0,26 ml	38 mg/ml
1000 mg	25 ml	1,3 ml	38mg/ml

La quantité appropriée de médicament peut être de nouveau diluée dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%).
Les produits utilisés par voie parentérale devront être visuellement inspectés, avant leur administration, pour y détecter toute particule en suspension ou coloration anormale, dans la mesure où la solution et son contenant le permettent.
Comme tout cytostatique, le chlorhydrate de gemcitabine doit être manipulé avec prudence. Les produits non utilisés doivent être détruits conformément aux procédures hospitalières de traitement des déchets cytotoxiques.

CONTRE-INDICATIONS

Absolue(s) :

Hypersensibilité à l'un des composants
Allaitement

MISES EN GARDE et PRECAUTIONS D'EMPLOI

Respecter le schéma posologique
Une toxicité accrue a été observée en cas d'allongement du temps de perfusion et d'augmentation de la fréquence des doses administrées.
Risque d'aplasie médullaire
La gemcitabine peut induire une myélosuppression qui se traduit par une leucopénie, une thrombocytopénie et une anémie.
Surveillance de la formule sanguine avant chaque cure
Les patients recevant de la gemcitabine devront faire l'objet, avant chaque administration, d'un suivi avec numération des plaquettes, des leucocytes et des granulocytes. Une suspension ou une modification du traitement devra être envisagée chaque fois qu'une toxicité médullaire induite par le médicament est décelée (voir rubrique Posologie). Toutefois, la myélosuppression est de courte durée et ne nécessite habituellement pas de réduction de dose et rarement l'arrêt du traitement.
Les numérations globulaires peuvent continuer à diminuer après l'arrêt de traitement par gemcitabine. Le traitement devra être instauré avec prudence chez les patients dont la fonction médullaire est déficiente.
Comme avec d'autres cytolytiques, le risque de myélosuppression cumulée doit être pris en considération, en cas de chimiothérapie combinée ou séquentielle.
Insuffisance médullaire
Les patients recevant de la gemcitabine devront faire l'objet, avant chaque administration, d'un suivi avec numération des plaquettes, des leucocytes et des granulocytes. Une suspension ou une modification du traitement devra être envisagée chaque fois qu'une toxicité médullaire induite par le médicament est décelée (voir rubrique Posologie). Toutefois, la myélosuppression est de courte durée et ne nécessite habituellement pas de réduction de dose et rarement l'arrêt du traitement.
Les numérations globulaires peuvent continuer à diminuer après l'arrêt de traitement par gemcitabine. Le traitement devra être instauré avec prudence chez les patients dont la fonction médullaire est déficiente.
Comme avec d'autres cytolytiques, le risque de myélosuppression cumulée doit être pris en considération, en cas de chimiothérapie combinée ou séquentielle.
Insuffisance hépatique
- L'administration de gemcitabine chez des patients simultanément atteints de métastases hépatiques ou ayant un antécédent d'hépatite, d'alcoolisme ou de cirrhose du foie peut entraîner une aggravation de l'insuffisance hépatique sous-jacente.
- La gemcitabine devra être utilisée avec prudence chez les insuffisants hépatiques en l'absence de données d'études cliniques suffisantes pour établir des recommandations claires sur les doses à administrer pour ces populations de patients.
Métastase hépatique
L'administration de gemcitabine chez des patients simultanément atteints de métastases hépatiques peut entraîner une aggravation de l'insuffisance hépatique sous-jacente.
Antécédent d'hépatite
L'administration de gemcitabine chez des patients ayant un antécédent d'hépatite peut entraîner une aggravation de l'insuffisance hépatique sous-jacente.
Antécédent d'alcoolisme
L'administration de gemcitabine chez des patients ayant un antécédent d'alcoolisme peut entraîner une aggravation de l'insuffisance hépatique sous-jacente.
Antécédent de cirrhose hépatique
L'administration de gemcitabine chez des patients ayant un antécédent de cirrhose du foie peut entraîner une aggravation de l'insuffisance hépatique sous-jacente.
Surveillance de la fonction rénale pendant le traitement
Un contrôle de la fonction rénale (comprenant des tests virologiques) devra être effectué périodiquement.
Surveillance de la fonction hépatique pendant le traitement
Un contrôle de la fonction hépatique (comprenant des tests virologiques) devra être effectué périodiquement.
Insuffisance rénale
La gemcitabine devra être utilisée avec prudence chez les insuffisants rénaux en l'absence de données d'études cliniques suffisantes pour établir des recommandations claires sur les doses à administrer pour ces populations de patients.
Radiothérapie
Radiothérapie concomitante :
Radiothérapie concomitante (administrée simultanément ou < ou = 7 jours d'intervalle) : une toxicité a été rapportée (voir rubrique interactions médicamenteuses pour les détails et recommandations d'utilisation).
Vaccination
Le vaccin antiamarile (fièvre jaune) et les autres vaccins vivants atténués ne sont pas recommandés chez les patients traités avec gemcitabine.
Risque d'accident cardiovasculaire
En raison du risque d'atteintes cardiaques et/ou vasculaires sous gemcitabine, une attention particulière devra être portée aux patients ayant des antécédents d'évènements cardiovasculaires.
Antécédent de maladie cardiovasculaire
En raison du risque d'atteintes cardiaques et/ou vasculaires sous gemcitabine, une attention particulière devra être portée aux patients ayant des antécédents d'évènements cardiovasculaires.
Risque de pneumopathie
Des effets pulmonaires, parfois sévères (tels qu'un oedème pulmonaire, pneumopathie interstitielle ou syndrome de détresse respiratoire de l'adulte (SDRA)) ont été rapportés en association avec le traitement par gemcitabine. L'étiologie de ces effets n'est pas connue. Si de tels effets se développent, l'arrêt du traitement par gemcitabine devra être considéré. La mise en place précoce des soins de support peut aider à améliorer l'état des patients.
Risque de pneumopathie interstitielle
Des effets pulmonaires, parfois sévères (tels qu'un oedème pulmonaire, pneumopathie interstitielle ou syndrome de détresse respiratoire de l'adulte (SDRA)) ont été rapportés en association avec le traitement par gemcitabine. L'étiologie de ces effets n'est pas connue. Si de tels effets se développent, l'arrêt du traitement par gemcitabine devra être considéré. La mise en place précoce des soins de support peut aider à améliorer l'état des patients.
Risque de syndrome de détresse respiratoire aiguë
Des effets pulmonaires, parfois sévères (tels qu'un oedème pulmonaire, pneumopathie interstitielle ou syndrome de détresse respiratoire de l'adulte (SDRA)) ont été rapportés en association avec le traitement par gemcitabine. L'étiologie de ces effets n'est pas connue. Si de tels effets se développent, l'arrêt du traitement par gemcitabine devra être considéré. La mise en place précoce des soins de support peut aider à améliorer l'état des patients.
Risque de syndrome hémolytique et urémique
Des manifestations cliniques compatibles avec un syndrome hémolytique et urémique (SHU) ont été rarement rapportées chez des patients recevant la gemcitabine (voir Effets indésirables). La gemcitabine devra être arrêtée dès les premiers signes d'une anémie hémolytique microangiopathique, tels qu'une chute brutale de l'hémoglobine avec une thrombopénie concomitante, une élévation des taux sériques de la bilirubine, de la créatinine de l'urée, ou la LDH. L'insuffisance rénale pourrait ne pas être réversible avec l'arrêt du traitement et une dialyse pourrait être nécessaire.
Risque sur la fertilité masculine
Dans des études de fertilité, la gemcitabine a entraîné une hypospermatogénèse chez les souris mâles (voir Sécurité préclinique). Il est donc conseillé aux hommes traités par gemcitabine de ne pas engendrer d'enfant pendant et dans les 6 mois qui suivent le traitement, et de demander des informations complémentaires concernant la cryoconservation de sperme avant de débuter le traitement en raison de la possibilité d'infertilité liée à la gemcitabine (voir grossesse - allaitement).
Utiliser une contraception efficace pdt le traitement puis pdt 6 mois après l'arrêt du traitement
Dans des études de fertilité, la gemcitabine a entraîné une hypospermatogénèse chez les souris mâles (voir Sécurité préclinique). Il est donc conseillé aux hommes traités par gemcitabine de ne pas engendrer d'enfant pendant et dans les 6 mois qui suivent le traitement, et de demander des informations complémentaires concernant la cryoconservation de sperme avant de débuter le traitement en raison de la possibilité d'infertilité liée à la gemcitabine (voir grossesse - allaitement).
Sujet sous régime hyposodé ou désodé
Gemcitabine, en flacon de 200mg, contient 3,5 mg (< 1 mmol) de sodium par flacon : en tenir compte chez les patients sous régime contrôlé en sodium.
Gemcitabine, en flacon de 1000 mg, contient 17,5 mg (< 1 mmol) de sodium par flacon : en tenir compte chez les patients sous régime contrôlé en sodium.
Traitement à administrer en service spécialisé
La gemcitabine ne peut être prescrite que par un médecin qualifié dans l'utilisation d'un traitement anticancéreux.
Surveillance des plaquettes avant chaque cure
Quelle que soit l'indication, les patients doivent être soumis, avant chaque administration, à une surveillance hématologique : Numération Formule Sanguine et taux de plaquettes. Avant l'instauration d'un cycle, les patients doivent avoir un nombre absolu de granulocytes d'au moins 1 500 µl et un nombre de plaquettes d'au moins 100 000 µl.
En cas d'extravasation arrêter la perfusion et recommencer dans une autre veine
En cas d'extravasation, la perfusion devra généralement être interrompue immédiatement et réadministrée dans une autre veine. Une surveillance particulière devra être effectuée au patient après l'administration.
Sujet de moins de 18 ans
La gemcitabine n'est pas recommandée chez l'enfant de moins de 18 ans en raison de l'absence de données suffisantes de sécurité et d'efficacité.

Recommandations relatives à la manipulation de médicaments cytotoxiques
- Manipulation : La gemcitabine est un médicament cytotoxique.
Les précautions normales de sécurité pour les agents cytotoxiques doivent être observées lors de la préparation et de la pose de la solution pour perfusion. La manipulation de la solution pour perfusion doit être faite sous zone à atmosphère contrôlée ou isolateur avec port d'une blouse et de gants protecteurs. En
l'absence de zone à atmosphère contrôlée ou d'isolateur, l'équipement doit être complété par un masque et des lunettes protectrices.
En cas de contact de la préparation avec les yeux, ceci peut entraîner de sérieuses irritations. Les yeux doivent être rincés immédiatement et abondamment avec de l'eau. Si l'irritation perdure, un médecin doit être consulté.
Si la solution s'est déversée sur la peau, rincez minutieusement avec de l'eau.
Instructions pour la reconstitution (et dilution ultérieure, si réalisée)
La compatibilité de ce médicament n'a été démontrée qu'avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%). En conséquence, seul ce diluant peut être utilisé pour la reconstitution de la solution. La compatibilité de ce médicament n'ayant pas été étudiée avec d'autres substances actives, il est recommandé
de ne pas le mélanger avec d'autres substances lors de la reconstitution.
On devra éviter de reconstituer la solution à des concentrations supérieures à 38 mg/ml car la dissolution risque d'être incomplète.
Pour la reconstitution, ajouter lentement le volume approprié de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) (suivant les indications figurant dans le tableau ci-dessous) et agiter pour obtenir la dissolution complète.

Présentation	Volume de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) à ajouter	Volume de déplacement	concentration finale
200 mg	5 ml	0,26 ml	38 mg/ml
1000 mg	25 ml	1,3 ml	38mg/ml

Incompatibilité avec tous les médicaments
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique posologie.
Incompatibilité : à n'utiliser qu'avec le solvant fourni
La compatibilité de ce médicament n'a été démontrée qu'avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%). En conséquence, seul ce diluant peut être utilisé pour la reconstitution de la solution.