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FLUDARABINE PHOSPHATE HOSPIRA 50 mg pdre p sol inj ou perf

FORME

poudre pour solution injectable ou perfusion

COMPOSITION

	par flacon(s)
fludarabine phosphate	50 mg

Excipients : mannitol, sodium hydroxyde qs pH 7,7.

INDICATIONS

Traitement de la leucémie lymphoïde chronique (LLC) à cellules B chez les patients ayant des réserves médullaires suffisantes.
Le traitement en première ligne par la fludarabine doit uniquement être initié chez les patients en stade avancé de la maladie, Raï stade III/IV (Binet stade C) ou Raï stade I/II (Binet stade A/B) lorsque le patient présente des symptômes associés à la maladie ou une maladie en progression.

POSOLOGIE et MODE D'ADMINISTRATION

CONTRE-INDICATIONS

Absolue(s) :

Hypersensibilité à l'un des composants
Insuffisance rénale sévère : clairance de la créatinine < 30 ml/min
Anémie hémolytique décompensée
Grossesse
Allaitement

MISES EN GARDE et PRECAUTIONS D'EMPLOI

Risque de trouble neurologique
Au cours des études de recherche de dose à doses élevées, chez des patients souffrant de leucémies aiguës, des effets indésirables neurologiques sévères ont été constatés tels que cécité, coma et décès. Cette toxicité sévère sur le système nerveux central est apparue chez 36% des patients traités avec des doses approximativement 4 fois plus élevées (96 mg/m²/j pendant 5 à 7 jours) que la dose recommandée dans les leucémies lymphoïdes chroniques. Chez des patients atteints de LLC traités aux doses recommandées, une toxicité neurologique sévère a été décrite, rarement (coma, crises convulsives et agitation) ou de façon peu fréquente (confusion mentale).
Surveillance neurologique pendant le traitement
Chez des patients atteints de LLC traités aux doses recommandées, une toxicité neurologique sévère a été décrite, rarement (coma, crises convulsives et agitation) ou de façon peu fréquente (confusion mentale). Les patients doivent faire l'objet d'une étroite surveillance à la recherche d'éventuels effets indésirables neurologiques.
Les effets sur le système nerveux central d'une administration chronique de fludarabine ne sont pas connus. Il faut noter cependant que des patients ont toléré la dose recommandée pendant des études à long terme au cours desquelles jusqu'à 26 cycles de traitement ont été administrés.
Altération de l'état général
Chez les patients présentant un mauvais état général, la fludarabine doit être administrée avec précaution et après avoir pris en compte le rapport bénéfice/risque. Ceci s'applique particulièrement aux patients ayant un déficit sévère de l'hématopoïèse (thrombocytopénie, anémie et/ou granulocytopénie), une immunodéficience ou des antécédents d'infection opportuniste.
Insuffisance médullaire
Chez les patients présentant un mauvais état général, la fludarabine doit être administrée avec précaution et après avoir pris en compte le rapport bénéfice/risque. Ceci s'applique particulièrement aux patients ayant un déficit sévère de l'hématopoïèse (thrombocytopénie, anémie et/ou granulocytopénie), une immunodéficience ou des antécédents d'infection opportuniste.
Déficit immunitaire
Chez les patients présentant un mauvais état général, la fludarabine doit être administrée avec précaution et après avoir pris en compte le rapport bénéfice/risque. Ceci s'applique particulièrement aux patients ayant un déficit sévère de l'hématopoïèse (thrombocytopénie, anémie et/ou granulocytopénie), une immunodéficience ou des antécédents d'infection opportuniste.
Infection opportuniste, antécédent
Chez les patients présentant un mauvais état général, la fludarabine doit être administrée avec précaution et après avoir pris en compte le rapport bénéfice/risque. Ceci s'applique particulièrement aux patients ayant un déficit sévère de l'hématopoïèse (thrombocytopénie, anémie et/ou granulocytopénie), une immunodéficience ou des antécédents d'infection opportuniste.
Risque d'aplasie médullaire
Des myélosuppressions sévères ont été rapportées chez les patients traités par Fludarabine phosphate Hospira, en particulier : anémies, thrombocytopénies, neutropénies. Au cours d'une étude de phase I effectuée chez des patients atteints de tumeurs solides, le délai moyen pour atteindre le nadir était de 13 jours (de 3 à 25 jours) pour les polynucléaires neutrophiles et de 16 jours (de 2 à 32 jours) pour les plaquettes. La plupart des patients avaient préalablement présenté des perturbations hématologiques, soit en raison de leur maladie, soit en raison d'une chimiothérapie myélosuppressive antérieure. Un effet cumulatif sur la myélosuppression peut se manifester. Bien que la myélosuppression induite par la chimiothérapie soit souvent réversible, l'administration de phosphate de fludarabine nécessite une surveillance hématologique étroite.
Plusieurs cas d'hypoplasie de moelle osseuse ou d'aplasie aboutissant à une pancytopénie et quelquefois conduisant au décès, ont été rapportés chez les patients adultes. Cliniquement, la durée de la cytopénie significative dans les cas rapportés s'étend approximativement de 2 mois à 1 an. Ces épisodes se produisent à la fois chez les patients préalablement traités et non préalablement traités.
Surveillance de la formule sanguine pendant le traitement
La fludarabine est un agent antinéoplasique puissant pouvant induire des effets indésirables sévères. Les signes de toxicité hématologique ou non hématologique doivent être étroitement surveillés chez les patients en cours de traitement. Une surveillance régulière de la NFS est recommandée, pour détecter la survenue éventuelle d'une anémie, d'une neutropénie ou d'une thrombocytopénie.
Patient bénéficiant de collection de cellules souches
Comme avec d'autres cytotoxiques, des précautions doivent être prises lorsqu'un recueil des cellules souches hématopoïétiques est envisagé.
Transfusion sanguine
Une réaction post-transfusionnelle du greffon contre l'hôte (GVH) a été observée après transfusion de sang non irradié chez des patients traités par Fludarabine phosphate Hospira. Il a été rapporté de façon très fréquente que l'évolution de ce phénomène avait été fatale. C'est pourquoi les patients traités ou ayant été traités par Fludarabine phosphate Hospira et réclamant une transfusion doivent être transfusés uniquement avec des produits sanguins irradiés.
Risque de cancer cutané
Une aggravation réversible ou une poussée de lésions dermatologiques cancéreuses préexistantes a été rapportée pendant ou après le traitement par la fludarabine.
Masse tumorale importante
Un syndrome de lyse tumorale a été rapporté chez des patients atteints de LLC traités par la fludarabine, qui présentaient une importante masse tumorale. La fludarabine pouvant induire une réponse précoce dès la première semaine de traitement, des précautions devront être prises chez les patients ayant un risque de développer cette complication.
Risque de maladie auto-immune
Indépendamment de tout antécédent d'anémie hémolytique auto-immune et des résultats du test de Coombs, des phénomènes auto-immuns (par exemple, anémie hémolytique auto-immune, thrombocytopénie auto-immune, purpura thrombocytopénique, pemphigus, syndrome d'Evans) parfois fatals ou mettant en jeu le pronostic vital ont été rapportés pendant ou après le traitement avec la fludarabine. La majorité des patients a développé à nouveau un processus hémolytique lors de la réadministration de la fludarabine. Les patients traités par la fludarabine doivent être étroitement surveillés quant à la survenue d'une hémolyse.
Risque d'anémie hémolytique
Les patients traités par la fludarabine doivent faire l'objet d'une attention particulière quant à la survenue d'une anémie hémolytique auto-immune (chute de l'hémoglobine associée à une hémolyse et à un test de Coombs positif). En cas d'hémolyse, l'interruption du traitement par la fludarabine est recommandée. Transfusions sanguines (sang irradié, voir ci-dessus) et corticoïdes constituent le traitement le plus usuel de l'anémie hémolytique auto-immune.
Sujet de plus de 70 ans
- Les données cliniques étant limitées chez les patients âgés (> 75 ans), l'administration de la fludarabine doit se faire avec précaution chez ce type de patients.
- Il est nécessaire de mesurer la clairance de la créatinine si une insuffisance rénale est suspectée ou chez les patients de plus de 70 ans. Si la clairance de la créatinine sérique est comprise entre 30 et 70 ml/min, la posologie doit être réduite jusqu'à 50% et une surveillance hématologique étroite doit être instaurée pour évaluer la toxicité. Le traitement par la fludarabine est contre-indiqué si la clairance de la créatinine sérique est inférieure à 30 ml/min (cf Posologie).
Insuffisance rénale
La fludarabine doit être administrée prudemment chez les patients souffrant d'insuffisance rénale. Chez les patients avec des troubles modérés de la fonction rénale (clairance de la créatinine entre 30 et 70 ml/min), la dose devra être réduite jusqu'à 50% et le patient devra être suivi étroitement (cf Posologie). Le traitement par la fludarabine est contre-indiquée si la clairance de la créatinine est < 30 ml/min (cf Contre-indications).
Enfant de moins de 15 ans
Il n'existe pas de données concernant l'utilisation de la fludarabine chez l'enfant. Par conséquent, le traitement de l'enfant par la fludarabine est déconseillé.
Femme susceptible d'être enceinte
Chez les femmes en âge de procréer ou chez l'homme, des mesures contraceptives devront être prises pendant le traitement et au moins 6 mois après l'arrêt du traitement.
Homme en âge de procréer
Chez les femmes en âge de procréer ou chez l'homme, des mesures contraceptives devront être prises pendant le traitement et au moins 6 mois après l'arrêt du traitement.
Utiliser une contraception efficace pdt le traitement puis pdt 6 mois après l'arrêt du traitement
Chez les femmes en âge de procréer ou chez l'homme, des mesures contraceptives devront être prises pendant le traitement et au moins 6 mois après l'arrêt du traitement.
Vaccination
Pendant et après le traitement par la fludarabine, une vaccination avec des virus vivants doit être évitée.
Risque de résistance croisée au chlorambucil
Un cross-over d'un traitement initial avec la fludarabine au chlorambucil chez les patients ne répondant pas à la fludarabine doit être évité car la majorité des patients résistants à la fludarabine ont montré une résistance au chlorambucil.
Incompatibilité avec tous les médicaments
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.
Compatibilité avec certains solvants
La dose requise (calculée en fonction de la surface corporelle du patient) doit être prélevée dans une seringue. Pour une injection en bolus, cette dose doit être diluée dans 10 ml de chlorure de sodium à 0,9 %. Lorsque l'administration se fait par perfusion, la dose requise doit être diluée dans 100 ml de chlorure de sodium à 0,9 % et perfusée sur environ 30 minutes.
Dans les études cliniques, le produit a été dilué dans 100 ml ou 125 ml de solution de dextrose à 5 % ou de chlorure de sodium à 0,9 %.
Insuffisance hépatique
Aucune donnée n'est disponible concernant l'usage de Fludarabine phospate Hospira chez les patients insuffisants hépatiques. Chez ce groupe de patients, Fludarabine phospate Hospira doit être utilisé avec précaution et administré si le bénéfice observé dépasse tout risque potentiel.