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FLUDARABINE ACTAVIS 25 mg/ml pdre p sol inj ou perf

FORME

poudre pour solution injectable ou perfusion

COMPOSITION

	par 1 ml
fludarabine phosphate	25 mg

Excipients : mannitol, sodium hydroxyde qs pH 7,7.

INDICATIONS

Traitement de la leucémie lymphoïde chronique (LLC) à cellules B chez les patients ayant des réserves médullaires suffisantes.
Le traitement en première ligne par la fludarabine doit uniquement être initié chez les patients en stade avancé de la maladie, Raï stade III/IV (Binet stade C) ou Raï stade I/II (Binet stade A/B) lorsque le patient présente des symptômes associés à la maladie ou une maladie en progression.

POSOLOGIE et MODE D'ADMINISTRATION

La fludarabine doit être administrée sous la surveillance d'un spécialiste expérimenté dans l'utilisation des agents antinéoplasiques.
Il est fortement recommandé d'administrer la fludarabine uniquement par voie intraveineuse. Il n'a été rapporté aucun cas de réaction locale sévère à la suite d'une administration de la fludarabine paraveineuse. Cependant, une administration paraveineuse accidentelle doit être évitée.
- Adultes :
La dose recommandée est de 25 mg/m²/j de surface corporelle, administrée par voie intraveineuse, en cure de 5 jours consécutifs tous les 28 jours.
La solution est reconstituée avec 2 ml d'eau pour préparations injectables. Chaque ml de cette solution reconstituée contient 25 mg de phosphate de fludarabine (cf Modalités Manipulation/Elimination).
La dose nécessaire de solution reconstituée (calculée sur la base de la surface corporelle du patient) est prélevée à la seringue.
. pour une injection intraveineuse en bolus, diluer ensuite cette dose dans 10 ml de chlorure de sodium à 0,9 % ;
. pour une perfusion intraveineuse d'environ 30 minutes, diluer la dose requise dans 100 ml de chlorure de sodium à 0,9 % (cf également Modalités Manipulation/Elimination).
La durée optimale du traitement n'est pas clairement établie. Elle dépend de l'efficacité du traitement et de la tolérance au produit. Il est recommandé d'administrer Fludarabine Actavis jusqu'à l'obtention d'une réponse maximale (en général 6 cycles), ensuite le traitement sera interrompu ;
- Insuffisance hépatique :
Aucune donnée n'est disponible concernant l'usage de la fludarabine chez les patients insuffisants hépatiques. Chez ce groupe de patients, la fludarabine doit être utilisée avec précaution et administrée si le bénéfice attendu dépasse tout risque potentiel. Ces patients doivent être étroitement surveillés afin de déceler toute toxicité excessive ; dans ce cas, la posologie devra alors être modifiée ou le traitement interrompu en fonction de la situation clinique (cf également Mises en garde/Précautions d'emploi).
- Insuffisance rénale :
La clairance totale du principal métabolite plasmatique 2F-ara-A est corrélée à celle de la créatinine sérique, ce qui démontre l'importance de l'excrétion rénale pour l'élimination du produit. Chez l'insuffisant rénal, une augmentation de l'exposition corporelle totale a été démontrée (AUC du 2F-ara-A). Peu de données cliniques sont disponibles chez l'insuffisant rénal (clairance de la créatine sérique < 70 ml/min). Il est donc nécessaire de mesurer la clairance de la créatinine si une insuffisance rénale est suspectée ou chez les patients de plus de 70 ans. Si la clairance de la créatinine sérique est comprise entre 30 et 70 ml/min, la posologie doit être réduite jusqu'à 50 % et une surveillance hématologique étroite doit être instaurée pour évaluer la toxicité. Le traitement par la fludarabine est contre-indiqué si la clairance de la créatinine sérique est inférieure à 30 ml/min.
- Enfants :
La tolérance et l'efficacité de la fludarabine chez l'enfant n'ont pas été établies.Modalités de manipulation :
- Reconstitution :
Pour l'administration parentérale, ajouter 2 ml d'eau stérile pour préparations injectables dans des conditions aseptiques. Le lyophilisat se dissout en moins de 15 secondes.
Chaque ml de la solution obtenue contient 25 mg de phosphate de fludarabine, 25 mg de mannitol et de l'hydroxyde de sodium pour ajuster le pH à 7,7.
Le pH du produit fini est compris entre 7,2 et 8,2.
- Dilution :
La dose requise (calculée en fonction de la surface corporelle du patient) doit être prélevée dans une seringue.
Pour une injection en bolus, cette dose doit être diluée dans 10 ml de chlorure de sodium à 0,9 %. Lorsque l'administration se fait par perfusion, la dose requise doit être diluée dans 100 ml de chlorure de sodium à 0,9 % et perfusée sur environ 30 minutes.
Au cours des études cliniques, le produit a été dilué dans 100 ml ou 125 ml de solution de dextrose à 5 % ou de chlorure de sodium à 0,9 %.
- Mirage avant utilisation :
La solution reconstituée est claire et incolore. Elle doit être mirée avant utilisation. Seules les solutions claires et incolores exemptes de particules peuvent être utilisées. Fludarabine Actavis ne doit pas être utilisé si le contenant a été endommagé.
- Manipulation et destruction :
La fludarabine ne doit pas être manipulé par des femmes enceintes.
Les procédures de manipulation et de destruction appropriées doivent être suivies conformément à la réglementation en vigueur pour des médicaments cytotoxiques.
Des précautions doivent être prises lors des manipulations et de la préparation de la solution de Fludarabine Actavis. Le port de gants en latex et de lunettes de sécurité est recommandé afin d'éviter une exposition au produit en cas de bris du flacon ou d'autre incident. En cas de contact accidentel avec la peau ou les muqueuses, laver soigneusement les zones atteintes avec de l'eau et du savon. En cas de projection accidentelle dans les yeux, rincer à grande eau. L'inhalation du produit doit être évitée.
Ce médicament est à usage unique. Toute fraction de produit non utilisé ou déchet doit être éliminé(é) conformément à la réglementation en vigueur.

CONTRE-INDICATIONS

Absolue(s) :

Hypersensibilité à l'un des composants
Insuffisance rénale sévère : clairance de la créatinine < 30 ml/min
Anémie hémolytique décompensée
Grossesse
Allaitement

MISES EN GARDE et PRECAUTIONS D'EMPLOI

Risque de trouble neurologique
Au cours des études de recherche de dose à doses élevées, chez des patients souffrant de leucémies aiguës, des effets indésirables neurologiques sévères ont été constatés tels que cécité, coma et décès. Cette toxicité sévère sur le système nerveux central est apparue chez 36% des patients traités avec des doses environ 4 fois supérieures (96 mg/m²/j pendant 5 à 7 jours) à la dose recommandée dans les leucémies lymphoïdes chroniques. Chez des patients atteints de LLC traités aux doses recommandées, une toxicité neurologique sévère a été décrite, rarement (coma, crises convulsives et agitation) ou de façon peu fréquente (confusion mentale).
Surveillance neurologique pendant le traitement
Chez des patients atteints de LLC traités aux doses recommandées, une toxicité neurologique sévère a été décrite, rarement (coma, crises convulsives et agitation) ou de façon peu fréquente (confusion mentale). Les patients doivent faire l'objet d'une étroite surveillance à la recherche d'éventuels effets indésirables neurologiques.
Les effets sur le système nerveux central d'une administration chronique de fludarabine ne sont pas connus. Cependant, des patients ont toléré la dose recommandée lors d'études à long terme au cours desquelles jusqu'à 26 cycles de traitement ont été administrés.
Altération de l'état général
En cas d'altération de l'état général, la fludarabine doit être administrée avec précaution et après avoir pris en compte le rapport bénéfice/risque. Ceci s'applique particulièrement aux patients ayant une insuffisance médullaire grave (thrombocytopénie, anémie et/ou granulocytopénie), une immunodéficience ou des antécédents d'infection opportuniste.
Insuffisance médullaire
En cas d'altération de l'état général, la fludarabine doit être administrée avec précaution et après avoir pris en compte le rapport bénéfice/risque. Ceci s'applique particulièrement aux patients ayant une insuffisance médullaire grave (thrombocytopénie, anémie et/ou granulocytopénie), une immunodéficience ou des antécédents d'infection opportuniste.
Déficit immunitaire
En cas d'altération de l'état général, la fludarabine doit être administrée avec précaution et après avoir pris en compte le rapport bénéfice/risque. Ceci s'applique particulièrement aux patients ayant une insuffisance médullaire grave (thrombocytopénie, anémie et/ou granulocytopénie), une immunodéficience ou des antécédents d'infection opportuniste.
Infection opportuniste, antécédent
En cas d'altération de l'état général, la fludarabine doit être administrée avec précaution et après avoir pris en compte le rapport bénéfice/risque. Ceci s'applique particulièrement aux patients ayant une insuffisance médullaire grave (thrombocytopénie, anémie et/ou granulocytopénie), une immunodéficience ou des antécédents d'infection opportuniste.
Insuffisance hépatique
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, la fludarabine doit être utilisée avec précaution, car elle est susceptible d'entraîner une toxicité hépatique. La fludarabine ne doit être administrée que si les bénéfices apportés sont supérieurs aux risques potentiels. Ces patients doivent être étroitement surveillés afin de déceler toute toxicité excessive. Dans cette éventualité, la posologie devra alors être modifiée ou le traitement interrompu en fonction de la situation clinique (cf Posologie/Mode d'administration).
Risque d'aplasie médullaire
Des myélosuppressions sévères ont été rapportées, en particulier : anémies, thrombocytopénies, neutropénies chez les patients traités par la fludarabine. Au cours d'une étude de phase I effectuée chez des patients atteints de tumeurs solides, le délai médian pour atteindre le nadir a été de 13 jours (de 3 à 25 jours) pour les polynucléaires neutrophiles et de 16 jours (de 2 à 32 jours) pour les plaquettes. La plupart des patients avaient préalablement présenté des perturbations hématologiques soit en raison de leur maladie soit en raison d'une chimiothérapie myélosuppressive antérieure. Un effet cumulatif sur la myélosuppression peut se manifester. Bien que la myélosuppression induite par la chimiothérapie soit souvent réversible, l'administration de phosphate de fludarabine nécessite une surveillance hématologique étroite.
Surveillance de la formule sanguine pendant le traitement
La fludarabine est un agent antinéoplasique puissant pouvant induire des effets indésirables sévères. Les signes de toxicité hématologique ou non hématologique doivent être étroitement surveillés chez les patients en cours de traitement. Une surveillance régulière de la NFS est recommandée, pour détecter la survenue éventuelle d'une anémie, d'une neutropénie ou d'une thrombocytopénie.
Patient bénéficiant de collection de cellules souches
Comme avec d'autres cytotoxiques, des précautions doivent être prises lorsqu'un recueil des cellules souches hématopoïétiques est envisagé.
Transfusion sanguine
Une réaction post-transfusionnelle du greffon contre l'hôte (réaction des lymphocytes immunocompétents transfusés contre l'hôte) a été observée après transfusion de sang non irradié chez des patients traités par la fludarabine. Il a été rapporté de façon très fréquente que l'évolution de ce phénomène avait été fatale. C'est pourquoi, les patients traités ou ayant été traités par la fludarabine et nécessitant une transfusion doivent être transfusés uniquement avec des produits sanguins irradiés.
Risque de cancer cutané
Une aggravation réversible ou une poussée de lésions dermatologiques cancéreuses préexistantes a été rapportée chez certains patients pendant ou après le traitement par la fludarabine.
Masse tumorale importante
Un syndrome de lyse tumorale a été rapporté chez des patients atteints de LLC traités par la fludarabine, qui présentaient une importante masse tumorale. La fludarabine pouvant induire une réponse précoce dès la première semaine de traitement, des précautions devront être prises chez les patients ayant un risque de développer cette complication.
Risque de maladie auto-immune
Indépendamment de tout antécédent d'anémie hémolytique auto-immune et des résultats du test de Coombs, des phénomènes auto-immuns (par exemple, anémie hémolytique auto-immune, thrombocytopénie auto-immune, purpura thrombocytopénique, pemphigus, syndrome d'Evans) parfois fatals ou mettant en jeu le pronostic vital ont été rapportés pendant ou après le traitement avec la fludarabine. La majorité des patients ayant présenté une anémie hémolytique a développé à nouveau un processus hémolytique lors de la réadministration de la fludarabine. Les patients traités par la fludarabine doivent être étroitement surveillés quant à la survenue d'une hémolyse.
Risque d'anémie hémolytique
Les patients traités par la fludarabine doivent faire l'objet d'une attention particulière quant à la survenue d'une anémie hémolytique auto-immune (chute de l'hémoglobine associée à une hémolyse et à un test de Coombs positif). En cas d'hémolyse, l'interruption du traitement par la fludarabine est recommandée. Transfusions sanguines (sang irradié, voir ci-dessus) et corticoïdes constituent le traitement le plus courant de l'anémie hémolytique auto-immune.
Sujet de plus de 70 ans
- Les données cliniques étant limitées chez les patients âgés (> 75 ans), l'administration de la fludarabine doit se faire avec précaution chez ce type de patients.
- Il est nécessaire de mesurer la clairance de la créatinine si une insuffisance rénale est suspectée ou chez les patients de plus de 70 ans. Si la clairance de la créatinine sérique est comprise entre 30 et 70 ml/min, la posologie doit être réduite jusqu'à 50% et une surveillance hématologique étroite doit être instaurée pour évaluer la toxicité. Le traitement par la fludarabine est contre-indiqué si la clairance de la créatinine sérique est inférieure à 30 ml/min (cf Posologie).
Enfant de moins de 15 ans
Il n'existe pas de données concernant l'utilisation de la fludarabine chez l'enfant. Par conséquent, le traitement de l'enfant par la fludarabine est déconseillé.
Femme susceptible d'être enceinte
Chez les femmes en âge de procréer ou chez l'homme, des mesures contraceptives devront être prises pendant le traitement et au moins 6 mois après l'arrêt du traitement (cf Grossesse/Allaitement).
Homme en âge de procréer
Chez les femmes en âge de procréer ou chez l'homme, des mesures contraceptives devront être prises pendant le traitement et au moins 6 mois après l'arrêt du traitement (cf Grossesse/Allaitement).
Utiliser une contraception efficace pdt le traitement puis pdt 6 mois après l'arrêt du traitement
Chez les femmes en âge de procréer ou chez l'homme, des mesures contraceptives devront être prises pendant le traitement et au moins 6 mois après l'arrêt du traitement (cf Grossesse/Allaitement).
Vaccination
Pendant et après le traitement par la fludarabine, une vaccination avec des virus vivants doit être évitée.
Risque de résistance croisée au chlorambucil
Un cross-over d'un traitement initial avec la fludarabine au chlorambucil chez les patients ne répondant pas à la fludarabine doit être évité, car la majorité des patients résistants à la fludarabine ont montré une résistance au chlorambucil.
Traitement compatible avec un régime hyposodé
Ce médicament contient du sodium. Le taux de sodium est inférieur à 1 mmol (23 mg) par ml, c'est à dire "sans sodium".
Insuffisance rénale
La clairance totale du principal métabolite plasmatique 2F-ara-A est corrélée à celle de la créatinine sérique, ce qui démontre l'importance de l'excrétion rénale pour l'élimination du produit. Chez l'insuffisant rénal, une augmentation de l'exposition corporelle totale a été démontrée (ASC du 2F-ara-A). Peu de données cliniques sont disponibles chez l'insuffisant rénal (clairance de la créatine sérique < 70 ml/min). Il est donc nécessaire de mesurer la clairance de la créatinine si une insuffisance rénale est suspectée ou chez les patients de plus de 70 ans. Si la clairance de la créatinine sérique est comprise entre 30 et 70 ml/min, la posologie doit être réduite jusqu'à 50% et une surveillance hématologique étroite doit être instaurée pour évaluer la toxicité. Le traitement par la fludarabine est contre-indiqué si la clairance de la créatinine sérique est inférieure à 30 ml/min.
Incompatibilité avec tous les médicaments
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.
Compatibilité avec certains solvants
La dose nécessaire (calculée en fonction de la surface corporelle du patient) doit être prélevée dans une seringue.
Pour une injection intraveineuse en bolus, cette dose doit être ensuite diluée dans 10 ml de chlorure de sodium à 0,9%. Dans le cas d'une perfusion, la dose nécessaire doit être diluée dans 100 ml de chlorure de sodium à 0,9%, et perfusée pendant environ 30 minutes.
Dans les études cliniques, la fludarabine a été diluée dans 100 ml ou 125 ml de solution de dextrose à 5% ou de chlorure de sodium à 0,9%.