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GEMCITABINE HOSPIRA 1 g pdre p sol p perf

FORME

COMPOSITION

	par flacon(s)
gemcitabine chlorhydrate
Exprimé en gemcitabine	1 g

Excipients : mannitol, sodium acétate trihydrate, acide chlorhydrique qs pH 2,7 - 3,3, sodium hydroxyde qs pH 2,7 - 3,3, sodium.

INDICATIONS

Cancer de la vessie :
Cancer de la vessie localement avancé ou métastatique en association avec le cisplatine.
Cancer du pancréas :
Adénocarcinome du pancréas localement avancé ou métastatique.
Cancer bronchique non à petites cellules :
Traitement en première ligne des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules localement avancé ou métastatique, en association avec le cisplatine. Un traitement par gemcitabine en monothérapie peut être envisagé chez les patients âgés ou chez ceux ayant un indice de performance de 2.
Cancer de l'ovaire :
Carcinome épithélial de l'ovaire localement avancé ou métastatique, en association avec le carboplatine, chez les patientes en rechute suite à un intervalle sans récidive d'au moins 6 mois après un traitement en première ligne à base de sels de platine.
Cancer du sein :
Cancer du sein inopérable, localement récidivant ou métastatique, en association avec le paclitaxel, chez les patientes en rechute après une chimiothérapie adjuvante/néoadjuvante. La chimiothérapie antérieure doit avoir comporté une anthracycline sauf si celle-ci est cliniquement contre-indiquée.

POSOLOGIE et MODE D'ADMINISTRATION

La gemcitabine ne peut être prescrite que par un médecin qualifié dans l'utilisation d'un traitement anti-cancéreux.Cancer de la vessie (en association) :
Chez l'adulte : La dose recommandée de gemcitabine est de 1 000 mg/m², administrée en perfusion de 30 minutes, les jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 28 jours en association avec du cisplatine. Le cisplatine est administré, à la dose recommandée de 70 mg/m², à J1, à la suite de la gemcitabine ou à J2 de chaque cycle de 28 jours. Ce cycle de 4 semaines sera ensuite renouvelé. Une réduction de dose pourra être envisagée à chaque cycle ou au cours d'un cycle donné, en fonction du grade de toxicité présenté par le patient.Cancer du pancréas :
Chez l'adulte : La dose recommandée de gemcitabine est de 1 000 mg/m², administrée en perfusion intraveineuse de 30 minutes. L'administration doit être répétée une fois par semaine pendant 7 semaines consécutives suivies d'une semaine de repos. A partir du cycle suivant, l'administration devra être répétée une fois par semaine pendant 3 semaines consécutives toutes les 4 semaines. Une réduction de la dose à chaque cycle ou au cours d'un cycle pourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présenté par le patient.Cancer du poumon non à petites cellules (en monothérapie) :
Chez l'adulte : La dose recommandée de gemcitabine est de 1 000 mg/m² administrée en perfusion intraveineuse de 30 minutes. L'administration devra être répétée une fois par semaine pendant 3 semaines, suivie d'une semaine de repos thérapeutique. Ce cycle de 4 semaines sera ensuite renouvelé. Une réduction de dose pourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présenté par le patient.Cancer du poumon non à petites cellules (en association) :
Chez l'adulte : La dose recommandée de gemcitabine est de 1 250 mg/m² de surface corporelle administrée en perfusion intraveineuse de 30 minutes, les jours 1 et 8 du cycle de traitement (cycle de 21 jours). Une réduction de la dose à chaque cycle ou au cours d'un cycle pourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présenté par le patient.
Le cisplatine a été administré à des doses comprises entre 75-100 mg/m² une fois toutes les 3 semaines.Cancer de l'ovaire (en association) :
La dose recommandée de gemcitabine, en association avec le carboplatine, est de 1 000 mg/m² en perfusion intraveineuse de 30 minutes aux jours 1 et 8 de chaque cycle de 21 jours. Le carboplatine sera administré après la gemcitabine au jour 1 à la posologie permettant d'atteindre une AUC cible de 4,0 mg/ml/min. Une réduction de dose à chaque cycle ou au cours d'un cycle pourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présenté par la patiente.Cancer du sein (en association) :
Chez l'adulte : Il est recommandé d'utiliser la gemcitabine en association avec le paclitaxel en suivant la procédure suivante :
Le paclitaxel (175 mg/m²) doit être administré en perfusion intraveineuse de 3 heures le 1er jour, suivi de la gemcitabine (1 250 mg/m²) en perfusion de 30 minutes aux jours 1 et 8 de chaque cycle de traitement de 21 jours. Une réduction de dose pourra être envisagée à chaque cycle ou au cours d'un cycle donné, en fonction du grade de toxicité présenté par la patiente. Le nombre absolu de granulocytes devra être au moins égal à 1,5 x 109/l avant d'entreprendre le traitement associant gemcitabine et paclitaxel.Surveillance de la toxicité et modification des doses en raison d'une toxicité
Modification des doses en raison d'une toxicité non hématologique
Un examen clinique et des contrôles périodiques des fonctions hépatique et rénale devront être réalisés afin de détecter une toxicité non-hématologique. Une réduction de dose à chaque cycle ou au cours d'un cycle pourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présenté par le patient. En général, en cas de toxicité non hématologique sévère (Grade 3 ou 4), excepté les nausées / vomissements, le traitement par la gemcitabine devra être réduit ou suspendu suivant l'avis du médecin. Le traitement pourra être différé, suivant l'avis du médecin, jusqu'à résolution de la toxicité.
Pour l'ajustement des doses du cisplatine, du carboplatine et du paclitaxel en association, se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit correspondant.Modification des doses en raison d'une toxicité hématologique
Initiation d'un cycle
Quelle que soit l'indication, les patients doivent être soumis, avant chaque administration, à une surveillance hématologique : nombre de plaquettes et nombre absolu de granulocytes. Avant l'instauration d'un cycle, les patients doivent avoir un nombre absolu de granulocytes d'au moins 1 500 (x 106/l) et un nombre de plaquettes d'au moins 100 000 (x 106/l).
Au cours d'un cycle
Des modifications de doses de gemcitabine au cours d'un cycle devront être adaptées comme indiqué dans les tableaux ci-dessous :
Modification de doses de gemcitabine, administrée en monothérapie ou en association avec le cisplatine au cours d'un cycle dans le cancer de la vessie, dans le CBNPC et dans le cancer du pancréas

Nbre absolu de polynucléaires (x1000/mm3)		Nbre de plaquettes (x1000/mm3)	% de la dose totale
> 1	et	>100	100
0,5 - 1	ou	50 - 100	75
< 0,5	ou	< 50	Aucune dose *

* En cas d'absence de traitement, celui-ci ne sera pas réinstauré au cours d'un cycle avant que le nombre absolu de granulocytes n'atteigne au moins 500/mm3) et que le nombre de plaquettes n'atteigne au moins 50 000/mm3).
Modification de doses de gemcitabine en association avec le carboplatine au cours d'un cycle dans le cancer de l'ovaire

Nbre absolu de polynucléaires (x1000/mm3)		Nbre de plaquettes (x1000/mm3)	% de la dose totale
> 1,5	et	>100	100
1 - 1,5	ou	75 - 100	75
< 1	ou	< 75	Aucune dose *

Nbre absolu de neutrophiles (x1000/mm3)		Nbre de plaquettes (x1000/ml)	% de la dose totale
> ou = 1,2	et	>75	100
1 - < 1,2	ou	50 - 75	75
0,7 - < 1	et	> ou = 50	50
< 0,7	ou	< 50	Aucune dose *

* En cas d'absence de traitement, celui-ci ne sera pas réinstauré au cours d'un cycle. Le traitement débutera au jour 1 du prochain cycle une fois que le nombre absolu de granulocytes aura atteint au moins 1500/mm3) et que le nombre de plaquettes aura atteint 100 000/mm3).Modification des doses, dans les cycles suivants, en raison d'une toxicité hématologique, pour toutes les indications
La dose de gemcitabine doit être réduite à 75% de la dose initiale du premier cycle, dans les cas où les toxicités hématologiques suivantes seraient observées :
- Nombre absolu de granulocytes < 500 /mm3 pendant plus de 5 jours
- Nombre absolu de granulocytes < 100 /mm3 pendant plus de 3 jours
- Neutropénie fébrile
- Plaquettes < 25 000/mm3
- Report de cycle de plus d'une semaine en raison d'une toxicité.Populations particulièresInsuffisants rénaux ou insuffisants hépatiques
La gemcitabine devra être administrée avec précaution chez les patients atteints d'insuffisance hépatique ou rénale car les données issues des essais cliniques sont insuffisantes pour établir des recommandations claires sur les doses à administrer pour ces populations de patients (voir Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).Patients âgés (> 65 ans)
La gemcitabine a été bien tolérée par les patients âgés de plus de 65 ans. En dehors des doses recommandées pour l'ensemble des patients, il n'existe pas de données justifiant une adaptation posologique chez les patients âgés (voir Propriétés pharmacocinétiques).Enfants (< 18 ans)
La gemcitabine n'est pas recommandée chez l'enfant de moins de 18 ans en raison de l'absence de données suffisantes de sécurité et d'efficacité.Méthodes d'administration
Après reconstitution, administration par perfusion intraveineuse. Après reconstitution, la solution est incolore ou légèrement jaune.
La gemcitabine est bien tolérée au cours de la perfusion et peut être administrée en ambulatoire. En cas d'extravasation, la perfusion devra généralement être interrompue immédiatement et ré-administrée dans une autre veine. Une surveillance particulière du patient devra être effectuée après l'administration.Précautions particulières d'élimination et de manipulation
Reconstitution :
Solution à usage unique exclusivement.
La compatibilité de ce médicament n'a été démontrée qu'avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%). En conséquence, seul ce diluant peut être utilisé pour la reconstitution de la solution. La compatibilité de ce médicament n'ayant pas été étudiée avec d'autres substances actives, il est recommandé de ne pas le mélanger avec d'autres substances lors de la reconstitution.
On devra éviter de reconstituer la solution à des concentrations supérieures à 38 mg/ml car la dissolution risque d'être incomplète.
Pour la reconstitution, ajouter lentement le volume approprié de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) (suivant les indications figurant dans le tableau ci-dessous) et agiter pour obtenir la dissolution complète.

Présentation	Volume de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) à ajouter	Volume de déplacement	Concentration finale
1 g	25 ml	1,3 ml	38 mg/ml

La quantité appropriée de médicament peut être de nouveau diluée dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%).
Les produits utilisés par voie parentérale devront être visuellement inspectés, avant leur administration, pour y détecter toute particule en suspension ou coloration anormale, dans la mesure où la solution et son contenant le permettent.
Toute solution non utilisée devra être éliminée en suivant les instructions suivantes.
Recommandations relatives à la manipulation des médicaments cytotoxiques :
Les directives locales concernant la préparation et la manipulation sans danger de médicaments cytotoxiques doivent être suivies. Les préparations cytotoxiques ne devront pas être manipulées par des femmes enceintes.
La préparation des solutions injectables d'agents cytotoxiques doit être confiée à un personnel spécialisé et entraîné, ayant une bonne connaissance des médicaments utilisés. Elle doit s'effectuer dans des locaux conçus à cet effet. Le plan de travail doit être recouvert d'un papier absorbant doublé de plastique jetable.
Le port de protections oculaires, gants jetables, masque facial et tablier jetable est requis. Toutes les précautions doivent être prises pour éviter tout contact accidentel du médicament avec les yeux. Si cela devait se produire, l'œil contaminé devra être immédiatement et abondamment lavé à l'eau.
Les seringues et dispositifs de perfusion devront être assemblés avec soin afin d'éviter toute fuite (l'utilisation des éléments Luer Lock est recommandée). Il est recommandé d'utiliser des aiguilles de gros calibre afin de minimiser la pression et la formation éventuelle d'aérosols, laquelle peut également être réduite en utilisant une aiguille à ponction.
Le port de gants prémunit contre tout débordement ou fuite de médicament. Les excrétas et vomissures doivent être manipulés avec précaution.
Elimination :
Des précautions appropriées doivent être prises lors de l'élimination du matériel utilisé pour la reconstitution du médicament. Tout produit en poudre non utilisé ou matériel contaminé doit être placé dans un sac poubelle pour produits dangereux. Les objets blessants (aiguilles, seringues, flacons ou autres) doivent être disposés dans un récipient rigide approprié. Le personnel chargé du recueil et de l'élimination de ces déchets doit être informé des risques encourus. Tous les déchets devront être incinérés. Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

CONTRE-INDICATIONS

Absolue(s) :

Hypersensibilité à l'un des composants
Allaitement

MISES EN GARDE et PRECAUTIONS D'EMPLOI

Respecter le schéma posologique
Une toxicité accrue a été observée en cas d'allongement du temps de perfusion et d'augmentation de la fréquence des doses administrées.
Risque d'aplasie médullaire
La gemcitabine peut induire une myélosuppression qui se traduit par une leucopénie, une thrombocytopénie et une anémie.
Une suspension ou une modification du traitement devra être envisagée chaque fois qu'une toxicité médullaire induite par le médicament est décelée (voir Posologie et mode d'administration). Toutefois, la myélosuppression est de courte durée et ne nécessite habituellement pas de réduction de dose et rarement l'arrêt du traitement.
Comme avec d'autres traitements cytotoxiques, le risque de myélosuppression cumulée doit être pris en considération, en cas de chimiothérapie combinée ou séquentielle.
Surveillance des plaquettes avant chaque cure
Les patients recevant de la gemcitabine devront faire l'objet, avant chaque administration, d'un suivi avec numération des plaquettes. Une suspension ou une modification du traitement devra être envisagée chaque fois qu'une toxicité médullaire induite par le médicament est décelée (voir Posologie et mode d'administration).
Surveillance de la formule sanguine avant chaque cure
Les patients recevant de la gemcitabine devront faire l'objet, avant chaque administration, d'un suivi avec numération des leucocytes et des granulocytes.
Insuffisance médullaire
Les numérations globulaires peuvent continuer à diminuer après l'arrêt de traitement par gemcitabine. Le traitement devra être instauré avec prudence chez les patients dont la fonction médullaire est déficiente.
Métastase hépatique
L'administration de gemcitabine aux patients présentant des métastases hépatiques peut entraîner une aggravation de l'insuffisance hépatique sous-jacente.
Antécédent d'hépatite
L'administration de gemcitabine aux patients présentant des antécédents d'hépatite peut entraîner une aggravation de l'insuffisance hépatique sous-jacente.
Antécédent d'alcoolisme
L'administration de gemcitabine aux patients présentant des antécédents d'alcoolisme peut entraîner une aggravation de l'insuffisance hépatique sous-jacente.
Antécédent de cirrhose hépatique
L'administration de gemcitabine aux patients présentant des antécédents de cirrhose du foie, peut entraîner une aggravation de l'insuffisance hépatique sous-jacente.
Surveillance de la fonction rénale pendant le traitement
Un contrôle de la fonction rénale devra être effectué périodiquement.
Surveillance de la fonction hépatique pendant le traitement
Un contrôle de la fonction hépatique (comprenant des tests virologiques) devra être effectué périodiquement.
Insuffisance hépatique
La gemcitabine devra être utilisée avec prudence chez les insuffisants hépatiques en l'absence de données d'études cliniques suffisantes pour établir des recommandations claires sur les doses à administrer pour cette population de patients (voir Posologie et mode d'administration).
Insuffisance rénale
La gemcitabine devra être utilisée avec prudence chez les insuffisants rénaux en l'absence de données d'études cliniques suffisantes pour établir des recommandations claires sur les doses à administrer pour cette population de patients (voir Posologie et mode d'administration).
Radiothérapie
Radiothérapie concomitante (administrée simultanément ou < ou = à 7 jours d'intervalle) : une toxicité a été rapportée.
La toxicité associée à cette thérapie multimodale dépend de nombreux facteurs différents, notamment la dose de gemcitabine, sa fréquence d'administration, la dose d'irradiation, la technique de planification de la radiothérapie, le tissu cible, et le volume cible. Des études précliniques et cliniques ont montré une activité radio sensibilisante de la gemcitabine. Dans un essai clinique chez des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules, où la gemcitabine a été administrée à la dose de 1 000 mg/m² de façon concomitante avec une radiothérapie thoracique et pour une durée allant jusqu'à 6 semaines consécutives, une toxicité significative sous forme de mucite sévère et mettant potentiellement en jeu le pronostic vital, notamment œsophagite, et une pneumonathie a été observée, en particulier chez les patients ayant reçu de gros volumes de radiothérapie [médiane de volume du traitement : 4 795 cm3]. Les études réalisées ultérieurement ont suggéré la faisabilité d'administrer la gemcitabine avec la radiothérapie à des doses plus faibles avec une toxicité prévisible, comme dans le cas d'une étude de phase II dans le cancer bronchique non à petites cellules, où les doses de radiothérapie thoracique de 66 Gy ont été administrées de façon concomitante avec la gemcitabine (600 mg/m², quatre fois) et le cisplatine (80 mg/m² deux fois) pendant 6 semaines. Le schéma optimal pour une administration sécurisée de la gemcitabine avec la radiothérapie à doses thérapeutiques n'a pas encore été déterminé dans tous les types de tumeurs.
Risque d'insuffisance rénale
Des cas rares d'insuffisance rénale, et notamment de syndrome hémolytique et urémique, ont été rapportés. Le traitement doit être interrompu si l'on constate des signes d'anémie hémolytique microangiopathique tels que : une chute rapide des taux d'hémoglobine associée à une thrombocytopénie ou une élévation de la
bilirubinémie, de la créatininémie, de l'azote uréique du sang ou de la lactate déshydrogénase. L'insuffisance rénale peut être irréversible même après l'arrêt du traitement par la gemcitabine et peut nécessiter la mise sous dialyse.
Antécédent de cardiopathie
En raison du risque d'atteintes cardiaques et/ou vasculaires sous gemcitabine, une attention particulière devra être portée aux patients ayant des antécédents d'évènements cardiovasculaires.
Risque d'oedème pulmonaire
Des effets pulmonaires, parfois sévères (tels qu'œdème pulmonaire) ont été rapportés en association avec le traitement par gemcitabine. L'étiologie de ces effets n'est pas connue. Si de tels effets se développent, l'arrêt du traitement par gemcitabine devra être considéré. La mise en place précoce des soins de support peut aider à améliorer l'état des patients.
Risque de pneumopathie interstitielle
Des effets pulmonaires, parfois sévères (tels que pneumopathie interstitielle) ont été rapportés en association avec le traitement par gemcitabine. L'étiologie de ces effets n'est pas connue. Si de tels effets se développent, l'arrêt du traitement par gemcitabine devra être considéré. La mise en place précoce des soins de support peut aider à améliorer l'état des patients.
Risque de syndrome de détresse respiratoire aiguë
Des effets pulmonaires, parfois sévères (tels qu'un syndrome de détresse respiratoire de l'adulte (SDRA) ont été rapportés en association avec le traitement par gemcitabine. L'étiologie de ces effets n'est pas connue. Si de tels effets se développent, l'arrêt du traitement par gemcitabine devra être considéré. La mise en place précoce des soins de support peut aider à améliorer l'état des patients.
Risque de syndrome hémolytique et urémique
Des manifestations cliniques compatibles avec un syndrome hémolytique et urémique (SHU) ont été rarement rapportées chez des patients recevant de la gemcitabine (voir Effets indésirables). La gemcitabine devra être arrêtée dès les premiers signes avérant l'existence d'une anémie hémolytique microangiopathique, tels qu'une chute brutale de l'hémoglobine avec une thrombopénie concomitante, une élévation des taux sériques de la bilirubine, de la créatinine, de l'urée ou de la lactate déshydrogénase (LDH). L'insuffisance rénale pourrait ne pas être réversible avec l'arrêt du traitement et une dialyse pourrait être nécessaire.
Utiliser une contraception efficace pdt le traitement puis pdt 6 mois après l'arrêt du traitement
Dans des études de fertilité, la gemcitabine a entraîné une hypospermatogenèse chez les souris mâles (voir Données de sécurité préclinique). Il est donc conseillé aux hommes traités par gemcitabine de ne pas engendrer d'enfant pendant et dans les 6 mois qui suivent le traitement, et de demander des informations complémentaires concernant la cryoconservation de sperme avant de débuter le traitement en raison de la possibilité d'infertilité liée à la gemcitabine (voir Grossesse et allaitement).
Sujet sous régime hyposodé ou désodé
Ce médicament contient du sodium. GEMCITABINE HOSPIRA 1 g, poudre pour solution pour perfusion contient 17,5 mg (0,75 mmol) de sodium par flacon. A prendre en compte chez les patients suivant un régime hyposodé strict.
En cas d'extravasation arrêter la perfusion et recommencer dans une autre veine
En cas d'extravasation, la perfusion devra généralement être interrompue immédiatement et ré-administrée dans une autre veine. Une surveillance particulière du patient devra être effectuée après l'administration.
Traitement à administrer en service spécialisé
La gemcitabine ne peut être prescrite que par un médecin qualifié dans l'utilisation d'un traitement anticancéreux.
Femme susceptible d'être enceinte
Les patientes doivent être informées de ne pas être enceintes pendant le traitement par gemcitabine et d'avertir leur médecin traitant immédiatement si cela se produit.
Vaccination
Le vaccin anti-amaril (fièvre jaune) et les vaccins vivants atténués ne sont pas recommandés du fait du risque d'atteinte systémique potentiellement fatale, et notamment chez les patients immunodéprimés.
Compatibilité avec certains solvants
La compatibilité de ce médicament n'a été démontrée qu'avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%).
Incompatibilité avec tous les médicaments