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PACLITAXEL MYLAN PHARMA 6 mg/ml sol diluer p perf

FORME

COMPOSITION

	par 1 ml
paclitaxel	6 mg

Excipients : ricinoléate de macrogolglycérol (huile de ricin polyoxyéthylénée, Cremophor EL), acide citrique anhydre, éthanol anhydre.

INDICATIONS

Carcinome de l'ovaire :
En traitement de première intention du cancer de l'ovaire, le paclitaxel est indiqué chez les patientes présentant une maladie avancée ou résiduelle (> 1 cm) après laparotomie initiale, en association avec le cisplatine ;
En traitement de deuxième intention du cancer de l'ovaire, le paclitaxel est indiqué chez les patientes présentant un carcinome métastatique de l'ovaire après échec du traitement classique à base de sels de platine.
Carcinome du sein :
En traitement adjuvant, le paclitaxel est indiqué dans le traitement du carcinome du sein avec envahissement ganglionnaire après un traitement par anthracycline et cyclophosphamide (AC).
Le traitement adjuvant par le paclitaxel doit être considéré comme une alternative à une prolongation du traitement par AC.
Le paclitaxel est indiqué dans le traitement initial du cancer du sein localement avancé ou métastatique soit en association avec une anthracycline chez les patientes auxquelles un traitement par anthracycline convient, soit en association avec le trastuzumab chez les patientes avec une surexpression HER-2 classée 3+ par l'immunohistochimie et auxquelles une anthracycline ne convient pas (voir Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).
Administré seul, le paclitaxel est aussi indiqué pour le traitement des carcinomes métastatiques du sein pour les patientes en échec, ou non candidates, au traitement classique à base d'anthracycline.
Cancer bronchique non à petites cellules avancé :
Le paclitaxel, en association avec le cisplatine est indiqué pour le traitement du cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) chez les patients qui ne sont pas candidats à une chirurgie potentiellement curative et/ou une radiothérapie.
Sarcome de Kaposi lié au SIDA :
Le paclitaxel est indiqué dans le traitement des patients en stade avancé du sarcome de Kaposi lié au SIDA et après échec d'un traitement antérieur par des anthracyclines liposomales.
Des données limitées d'efficacité soutiennent cette indication, un résumé des études significatives est décrit en Propriétés pharmacodynamiques.

POSOLOGIE et MODE D'ADMINISTRATION

Tous les patients doivent être prémédiqués avec une association de corticoïdes, des antihistaminiques et des antagonistes des récepteurs H2, avant administration de paclitaxel :

Médicament	Posologie	Administration avant paclitaxel
dexaméthasone	20 mg par voie orale* ou IV	Par voie orale : environ 12 et 6 heures Par voie IV : 30 à 60 min.
diphénhydramine**	50 mg IV	30 à 60 min
cimétidine	300 mg IV	30 à 60 min
ranitidine	50 mg IV	30 à 60 min

* 8 à 20 mg pour les patients atteints de SK.
** ou antihistaminique équivalent (ex : chlorphéniramine).
PACLITAXEL MYLAN PHARMA doit être perfusé à l'aide d'une tubulure munie d'une membrane filtrante à micropores de diamètre < 0,22 µm (voir Modalités de manipulation).Traitement de première intention du carcinome de l'ovaire :Bien que d'autres schémas posologiques soient en cours d'évaluation, un schéma associant paclitaxel et cisplatine est recommandé. En fonction des durées de perfusion, deux posologies de paclitaxel sont recommandées : paclitaxel 175 mg/m² en administration intraveineuse de 3 heures, suivi d'une administration de cisplatine 75 mg/m² toutes les 3 semaines ou paclitaxel 135 mg/m² en perfusion de 24 heures, suivi d'une administration de cisplatine 75 mg/ m², avec un intervalle de 3 semaines entre chaque cure (voir Propriétés pharmacodynamiques).Traitement de deuxième intention du carcinome de l'ovaire :La posologie recommandée de paclitaxel est de 175 mg/m² administré sur une période de 3 heures, avec un intervalle de 3 semaines entre chaque cure.Traitement adjuvant du carcinome du sein :La posologie recommandée de paclitaxel est de 175 mg/m² administré sur une période de 3 heures toutes les 3 semaines pour quatre cures, après un traitement par AC.Traitement de première intention du carcinome du sein :Lors d'une association avec doxorubicine (50mg/m²), le paclitaxel doit être administré 24 heures après doxorubicine. La posologie recommandée de paclitaxel est de 220 mg/m2 en administration IV sur 3 heures, avec un intervalle de 3 semaines entre chaque cure (voir Propriétés pharmacodynamiques).
Lors d'une association avec le trastuzumab (Herceptin), la posologie recommandée de paclitaxel est de 175 mg/m² en administration I.V.sur 3 heures, avec un intervalle de 3 semaines entre chaque cure (voir Propriétés pharmacodynamiques). La perfusion de paclitaxel peut commencer le jour suivant la première administration du trastuzumab ou immédiatement après les administrations suivantes du trastuzumab si la dose précédente du trastuzumab a été bien tolérée (pour les détails de la posologie du trastuzumab voir le résumé des caractéristiques du produit de Herceptin).Traitement de deuxième intention du carcinome du sein :La posologie recommandée de paclitaxel est de 175 mg/m² administrée sur une période de 3 heures, avec un intervalle de 3 semaines entre chaque cure.Traitement du cancer bronchique non à petites cellules :La dose recommandée de paclitaxel est de 175 mg/m² administrée sur une période de 3 heures, suivi de cisplatine à une posologie de 80 mg/m², avec un intervalle de 3 semaines entre chaque cure.Traitement du sarcome de Kaposi lié au SIDA :La dose recommandée de paclitaxel est de 100 mg/m² administrée en perfusion intraveineuse de 3 heures toutes les deux semaines.
Lors des cures suivantes, la dose de paclitaxel doit être ajustée en fonction de la tolérance individuelle des patients.PACLITAXEL MYLAN PHARMA ne doit pas être réadministré tant que le nombre de neutrophiles n'est pas supérieur ou égal à 1.500/mm3 (> ou = à 1.000/mm3 pour les patients atteints du sarcome de Kaposi) et le nombre de plaquettes > ou = à 100.000/mm3 (> ou = à 75.000/mm3 pour les patients atteints du sarcome de Kaposi). Pour les patients présentant une neutropénie sévère (nombre de neutrophiles < 500/mm3 pendant 7 jours ou plus) ou une neuropathie périphérique sévère, les doses doivent être réduites de 20% lors de cures suivantes (25 % pour les patients atteints du sarcome de Kaposi) (voir Mises en garde et précautions d'emploi).Insuffisance hépatique :
Les données disponibles sont insuffisantes pour recommander des ajustements posologiques chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (voir Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques). Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ne doivent pas être traités par le paclitaxel.Mode d'administration :
Précautions particulières d'élimination et de manipulation
Manipulation
Comme tout antinéoplasique, paclitaxel doit être manipulé avec prudence. Ce produit doit être dilué dans des conditions garantissant l'asepsie par un personnel expérimenté, dans un endroit désigné à cet effet. Il convient de porter des gants protecteurs adéquats et de prendre les précautions nécessaires pour éviter tout contact avec la peau ou les muqueuses. En cas de contact avec la peau, laver à l'eau et au savon. Suite à une exposition topique, des picotements, des rougeurs et des brûlures ont pu être observés et soulagés en rinçant abondamment à l'eau. En cas de contact avec les muqueuses, rincer abondamment à l'eau. Des cas d'inhalation avec dyspnée, douleur thoracique, brûlure de la gorge et nausées, ont été rapportés.
En cas de stockage au réfrigérateur (avant ouverture des flacons), un précipité peut apparaître. Celui-ci doit normalement se dissoudre à température ambiante avec ou sans agitation. La qualité du produit n'est pas affectée. Si la solution demeure trouble ou si un précipité insoluble est observé, il conviendra d'éliminer le flacon.
Suite à des multiples prélèvements à l'aiguille de produit, le flacon conserve une stabilité microbiologique, chimique et physique jusqu'à 28 jours à 25°C. Toute autre durée et condition de conservation lors de l'utilisation sont sous la responsabilité de l'utilisateur.
Des stylos de chimio dispensation ou des systèmes analogues munis de pointes ne devront pas être utilisés étant donné qu'ils peuvent provoquer une dépression au niveau du bouchon du flacon, d'où une perte du caractère stérile.
Préparation pour l'administration intraveineuse
Le paclitaxel doit être dilué avant d'être perfusé, selon des techniques garantissant l'asepsie. Comme diluant, on peut utiliser les solutés pour perfusion suivants :
- chlorure de sodium à 0,9 %,
- glucose à 5 %,
- mélange glucose à 5% et chlorure de sodium à 0,9 %,
- mélange glucose à 5% et solution de Ringer.
Le diluant doit être ajouté en quantité suffisante pour obtenir une concentration finale de paclitaxel de 0,3 à 1,2 mg/ml.
La stabilité chimique et physique de la solution lors de l'utilisation a été démontrée à 5°C et à 25°C pendant 72 heures.
D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S'il n'est pas utilisé immédiatement, la durée de conservation et les conditions avant utilisation sont sous la responsabilité de l'utilisateur.
Lors de la préparation, les solutions peuvent présenter une certaine turbidité attribuée à l'excipient du produit.
Cette turbidité n'est pas éliminée lors de la filtration. Le paclitaxel doit être perfusé à l'aide d'une tubulure munie d'une membrane filtrante à micropores de diamètre ? 0,22 µm. Aucune perte notable d'activité n'a été constatée lors des études de perfusion simulée à l'aide d'une tubulure équipée d'un filtre.
On a rapporté dans de rares cas la présence d'un précipité au cours des perfusions de paclitaxel, habituellement à la fin d'une période de perfusion de 24 heures. Bien que la cause de ce phénomène physique n'ait pas été élucidée, celui-ci est probablement lié à la sursaturation de la solution diluée. En vue de réduire le risque d'apparition d'un précipité, le paclitaxel doit être utilisé aussitôt que possible après la dilution et, toute agitation, vibration ou secousse devra être évitée.
Les nécessaires à perfusion devront être rincés abondamment avant emploi. Au cours de la perfusion, l'aspect de la solution devra être régulièrement contrôlé et la perfusion devra être arrêtée, s'il se produit un précipité.
Les poches et tubulures pour perfusion plastifiées au PVC peuvent libérer du di-(2-éthylhexyl) phtalate (DEHP) au contact du paclitaxel. Afin de minimiser l'exposition du patient au DEHP, il est donc conseillé de conserver les solutions de paclitaxel diluées dans des bouteilles (de verre ou de polypropylène) ou des poches de plastique (en polypropylène ou polyoléfine) et de les administrer grâce à des systèmes de perfusion revêtus de polyéthylène. Le raccordement d'un filtre (par exemple, IVEX-2) plastifié au PVC à l'entrée ou la sortie des tubulures pour perfusion n'a pas provoqué une libération notable de DEHP.
Elimination des déchets :
Tous les objets entrés en contact avec le paclitaxel (ceux ayant servi à le reconstituer, à l'administrer et les autres) doivent être détruits conformément aux procédures hospitalières de traitement des déchets cytotoxiques.

CONTRE-INDICATIONS

Absolue(s) :

Hypersensibilité à l'un des composants
Hypersensibilité à l'huile de ricin et à ses dérivés
Grossesse
Allaitement
Neutropénie < 1500 neutrophiles/mm3
Neutropénie < 1000 neutrophiles/mm3 dans le sarcome de Kaposi lié au SIDA
Infection sévère non contrôlée

MISES EN GARDE et PRECAUTIONS D'EMPLOI

Surveillance médicale avec disponibilité de matériel de réanimation pendant le traitement
Le paclitaxel doit être administré sous le contrôle d'un médecin ayant l'expérience des chimiothérapies anticancéreuses. Etant donné la possibilité de réactions d'hypersensibilité sévère, un équipement approprié pour y pallier doit être disponible.
Administrer une prémédication
Les patients doivent recevoir une prémédication à base de corticoïdes, d'antihistaminiques et d'antagonistes des récepteurs H2 (voir Posologie et mode d'administration).
Risque de réaction d'hypersensibilité
Des réactions d'hypersensibilité sévères, caractérisées par une dyspnée et une hypotension, nécessitant un traitement, un angio-œdème et une urticaire généralisée ont été observées chez moins de 1 % des patients traitées par paclitaxel après l'administration d'une prémédication adéquate. Il s'agit probablement de réactions liées à une libération d'histamine. En cas de survenue d'une réaction d'hypersensibilité sévère, il convient d'arrêter immédiatement la perfusion de paclitaxel, d'instaurer un traitement symptomatique et de ne pas réadministrer ce produit au patient.
Risque d'aplasie médullaire
La myélodépression (essentiellement la neutropénie) est un effet toxique dose-limitant.
Surveillance de la formule sanguine pendant le traitement
La myelodepression (essentiellement la neutropenie) est un effet toxique dose-limitant. De frequents controles de la numeration de la formule sanguine doivent donc etre effectues durant le traitement par paclitaxel. Une nouvelle cure de paclitaxel ne doit pas etre initiee tant que le nombre de neutrophiles n'est pas revenu a une valeur > ou = à 1.500/mm3 (> ou = à 1.000/mm3 pour les patients atteints du sarcome de Kaposi) et le nombre de plaquettes a une valeur > ou = à 100.000/mm3 (> ou = à 75.000/mm3 pour les patients atteints du sarcome de Kaposi).
Dans une etude clinique du sarcome de Kaposi, la majorite des patients recevaient du G-CSF (facteur de croissance de la lignee granulocytaire).
Risque de trouble de la conduction cardiaque
Des troubles sévères de la conduction cardiaque ont été rarement observés avec le paclitaxel administré seul. Si un trouble important de la conduction apparaît durant l'administration de paclitaxel il faut instituer un traitement approprié et placer le patient sous monitoring cardiaque continu durant les cures suivantes de paclitaxel. Hypotension, hypertension, bradycardie ont été observées durant l'administration de paclitaxel sans que ceci ne se traduise par l'apparition de symptômes et ne requière un traitement spécifique. Une surveillance fréquente des fonctions vitales est, notamment pendant la première heure, préconisée durant la perfusion de paclitaxel. Des troubles sévères de la conduction cardiaque ont été observés plus fréquemment chez les patients ayant un cancer bronchique non à petites cellules que dans le carcinome du sein ou de l'ovaire. Un seul cas d'insuffisance cardiaque lié au paclitaxel a été observé dans une étude clinique du sarcome de Kaposi lié au SIDA.
Cancer du sein métastasé
Quand le paclitaxel est administré en association avec doxorubicine ou trastuzumab pour le traitement de première intention du carcinome métastatique du sein, une surveillance cardiaque s'impose. Les patientes susceptibles d'être traitées par paclitaxel dans ces associations doivent bénéficier d'une évaluation cardiaque initiale comportant : anamnèse et examen clinique, ECG, échocardiogramme et/ou scintigraphie cardiaque (MUGA). La surveillance de la fonction cardiaque doit être réévaluée pendant le traitement (par exemple, tous les trois mois). La surveillance peut permettre d'identifier les patientes développant un dysfonctionnement cardiaque et le médecin doit soigneusement évaluer la dose cumulative (mg/m²) d'anthracycline administrée afin de déterminer la fréquence des contrôles de la fonction ventriculaire. En cas de détérioration de la fonction cardiaque, même asymptomatique, le médecin doit évaluer avec précaution le bénéfice clinique d'une poursuite du traitement, face au risque potentiel de provoquer une atteinte cardiaque potentiellement irréversible. Si le traitement est poursuivi, la surveillance de la fonction cardiaque doit être plus fréquente (par exemple, tous les 1 à 2 cycles). Pour plus d'informations, consulter le résumé des caractéristiques du produit de Herceptin ou de la doxorubicine).
Risque de neuropathie périphérique
Bien que la neuropathie périphérique soit un effet indésirable fréquent, elle n'entraîne habituellement que des symptômes mineurs. En cas d'apparition de symptômes sévères, il est recommandé de réduire la dose de 20% (25 % pour les patients atteints du sarcome de Kaposi) lors de toutes les cures suivantes de paclitaxel. Pour les patients présentant un cancer bronchique non à petites cellules et pour les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire et recevant un traitement de première ligne, le paclitaxel administré en perfusion de 3 heures associé au cisplatine a pour résultat une plus grande incidence de la neurotoxicité sévère que le paclitaxel en monothérapie et le cyclophosphamide suivi du cisplatine.
Neuropathie périphérique
En cas d'apparition de symptômes sévères, il est recommandé de réduire la dose de 20 % (25 % pour les patients atteints du sarcome de Kaposi) lors de toutes les cures suivantes de paclitaxel.
Insuffisance hépatique
Les patients présentant une insuffisance hépatique peuvent être exposés à un risque accru d'effets indésirables, en particulier une myélodépression de grade III-IV. Chez des patients présentant un dysfonctionnement hépatique léger, il n'a pas été montré que la toxicité de paclitaxel était augmentée lorsque celui-ci est administré en perfusion de 3 heures. Lorsque paclitaxel est administré en perfusion plus longue chez des patients ayant une insuffisance hépatique modérée ou sévère, une augmentation de la myélodépression peut être observée. Les patients doivent être soumis à une étroite surveillance pour déceler la survenue d'une myélodépression profonde (voir Posologie et mode d'administration).
Les données disponibles sont insuffisantes pour recommander des ajustements posologiques chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (voir Propriétés pharmacvocinétiques).
Cholestase sévère
Aucune donnée n'est disponible chez les patients présentant une cholestase sévère.
Insuffisance hépatique sévère
Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ne doivent pas être traités par le paclitaxel.
Risque de réaction d'hypersensibilité à l'huile de ricin
PACLITAXEL MYLAN PHARMA contient du ricinoléate de macrogolglycérol qui peut provoquer des réactions allergiques sévères.
Tenir compte de la teneur en alcool
Dans la mesure où PACLITAXEL MYLAN PHARMA contient 395 mg/ml d'éthanol, de possibles effets centraux et autres effets devront être envisagés.
Ne pas administrer par voie intra-artérielle
Des précautions spéciales doivent être prises afin d'éviter une administration intra-artérielle de PACLITAXEL MYLAN PHARMA. En effet, de sévères réactions tissulaires ont été observées chez l'animal lors d'administrations intra-artérielles, au cours d'études de tolérance locale.
Risque de colite pseudomembraneuse
De rares cas de colites pseudomembraneuses ont été rapportés, dont certains chez des patients n'ayant pas reçu de traitement antibiotique concomitant. Cette réaction doit être prise en compte dans le diagnostic différentiel des cas de diarrhée sévère ou persistante, survenant pendant ou peu après le traitement au paclitaxel.
Radiothérapie pulmonaire
L'association de paclitaxel avec une radiothérapie pulmonaire, quel que soit leur ordre chronologique, peut contribuer au développement d'une pneumopathie interstitielle.
Sarcome de Kaposi
Les cas de mucosite sévère sont rares chez les patients atteints du SK. En cas de réaction sévère, la dose de paclitaxel doit être diminuée de 25 %.
Homme en âge de procréer
Les hommes et les femmes en âge de procréer doivent utiliser un moyen de contraception efficace pendant le traitement et les mois qui suivent.
Femme susceptible d'être enceinte
Les hommes et les femmes en âge de procréer doivent utiliser un moyen de contraception efficace pendant le traitement et les mois qui suivent.
Utiliser une contraception efficace pdt le traitement puis pdt 6 mois après l'arrêt du traitement
Les hommes et les femmes en âge de procréer doivent utiliser un moyen de contraception efficace pendant le traitement et les mois qui suivent.
Exposition au soleil ou aux rayonnements UV
Les patients sous traitement doivent protéger leurs pieds et leurs mains avec une protection solaire.
Information du patient
Les patients sous traitement doivent protéger leurs pieds et leurs mains avec une protection solaire.
Compatibilité avec certains solvants
Le paclitaxel doit être dilué avant d'être perfusé, selon des techniques garantissant l'asepsie. Comme diluant, on peut utiliser les solutés pour perfusion suivants :
- chlorure de sodium à 0,9 %,
- glucose à 5 %,
- mélange glucose à 5% et chlorure de sodium à 0,9 %,
- mélange glucose à 5% et solution de Ringer.
Le diluant doit être ajouté en quantité suffisante pour obtenir une concentration finale de paclitaxel de 0,3 à 1,2 mg/ml.
Compatibilité avec certains matériaux
Les nécessaires à perfusion devront être rincés abondamment avant emploi. Au cours de la perfusion, l'aspect de la solution devra être régulièrement contrôlé et la perfusion devra être arrêtée, s'il se produit un précipité.
Les poches et tubulures pour perfusion plastifiées au PVC peuvent libérer du di-(2-éthylhexyl) phtalate (DEHP) au contact du paclitaxel. Afin de minimiser l'exposition du patient au DEHP, il est donc conseillé de conserver les solutions de paclitaxel diluées dans des bouteilles (de verre ou de polypropylène) ou des poches de plastique (en polypropylène ou polyoléfine) et de les administrer grâce à des systèmes de perfusion revêtus de polyéthylène. Le raccordement d'un filtre (par exemple, IVEX-2) plastifié au PVC à l'entrée ou la sortie des tubulures pour perfusion n'a pas provoqué une libération notable de DEHP.
Incompatibilité avec certains matériaux
Les nécessaires à perfusion devront être rincés abondamment avant emploi. Au cours de la perfusion, l'aspect de la solution devra être régulièrement contrôlé et la perfusion devra être arrêtée, s'il se produit un précipité.
Les poches et tubulures pour perfusion plastifiées au PVC peuvent libérer du di-(2-éthylhexyl) phtalate (DEHP) au contact du paclitaxel. Afin de minimiser l'exposition du patient au DEHP, il est donc conseillé de conserver les solutions de paclitaxel diluées dans des bouteilles (de verre ou de polypropylène) ou des poches de plastique (en polypropylène ou polyoléfine) et de les administrer grâce à des systèmes de perfusion revêtus de polyéthylène. Le raccordement d'un filtre (par exemple, IVEX-2) plastifié au PVC à l'entrée ou la sortie des tubulures pour perfusion n'a pas provoqué une libération notable de DEHP.
Dans des récipients en chlorure de polyvinyle (PVC), l'huile de ricin polyoxyéthylénée entrant dans la composition de paclitaxel peut provoquer la libération de DEHP [di-(2-ethylhexyl) phtalate] par le PVC, en quantité croissante avec le temps et la concentration. Par conséquent, le paclitaxel ne doit pas être dilué, conservé ni administré dans des récipients plastifiés type PVC.