VALPROATE DE SODIUM AGUETTANT 400mg/4ml sol inj

FORME

COMPOSITION

INDICATIONS

Traitement temporaire des épilepsies de l'adulte et de l'enfant, en relais de la forme orale lorsque celle-ci est temporairement inutilisable.

POSOLOGIE et MODE D'ADMINISTRATION

Dans une situation de relais simple (par exemple en prévision d'une intervention chirurgicale) : entre 4 et 6 heures après la dernière prise orale, administration intraveineuse de valproate de sodium dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 pour mille,
. soit en perfusion continue sur 24 heures,
. soit de manière fractionnée en 4 perfusions d'une heure par jour, à la posologie antérieure (posologie habituelle moyenne de 20 à 30 mg/kg/jour).
Dans une situation qui nécessite d'atteindre rapidement et de maintenir une concentration plasmatique efficace : injection intraveineuse en 5 minutes d'un bolus de 15 mg/kg ; pratiquer ensuite un relais par une perfusion continue, avec un débit de 1 mg/kg/heure à adapter progressivement pour atteindre un taux sanguin d'acide valproïque autour de 75 mg/l. Ajuster ensuite le débit en fonction de l'évolution de la situation clinique.
Dés l'arrêt de la perfusion, la reprise du traitement par la forme orale permettra d'assurer une compensation immédiate des quantités éliminées. Elle sera faite soit à la posologie antérieure soit après ajustement posologique.

CONTRE-INDICATIONS

• Hypersensibilité à l'un des composants
• Hépatite aiguë
• Hépatite chronique
• Hépatite sévère, antécédent (d')
• Hépatite sévère, antécédent familial (d')
• Porphyrie hépatique

MISES EN GARDE et PRECAUTIONS D'EMPLOI

• Incompatibilité avec certains médicaments
  Ce médicament se transformant dans l'organisme en acide valproique, il convient de ne pas l'associer à d'autres médicaments subissant cette même transformationafin d'éviter un surdosage en acide valproique ( par exemple : divalprote, valpromide)
• Respecter la dose cumulative maximale
  Ce médicament se transformant dans l'organisme en acide valproïque, il convient de ne pas l'associer à d'autres médicaments subissant cette même transformation afin d'éviter un surdosage en acide valproïque (par exemple : divalproate, valpromide).
• Ne pas administrer par voie intramusculaire
  
• Administrer par voie intraveineuse stricte
  
• Risque de nécrose au point d'injection
  risque de nécrose tissulaire locale.
• Risque d'hépatopathie
  - Conditions de survenue :
  Des atteintes hépatiques d'évolution sévère parfois mortelle ont été rapportées exceptionnellement : les nourrissons et les jeunes enfants de moins de 3 ans présentant une épilepsie sévère et notamment une épilepsie associée à des lésions cérébrales, un retard psychique et/ou une maladie métabolique ou dégénérative d'origine génétique, sont les plus exposés à ce risque. Au-delà de l'âge de 3 ans, l'incidence de survenue diminue de façon significative et décroît progressivement avec l'âge.
  Dans la grande majorité des cas, ces atteintes hépatiques ont été observées pendant les 6 premiers mois de traitement, le plus souvent entre la 2e et la 12e semaine et, généralement au cours de polythérapie antiépileptique.
  - Signes évocateurs :
  Le diagnostic précoce reste avant tout basé sur la clinique. En particulier, il convient de prendre en considération notamment chez les patients à risque, 2 types de manifestations qui peuvent précéder l'ictère :
  . d'une part des signes généraux non spécifiques, généralement d'apparition soudaine tels que asthénie, anorexie, abattement, somnolence, accompagnés parfois de vomissements répétés et de douleurs abdominales,
  . d'autre part, une réapparition des crises épileptiques alors que le traitement est correctement suivi.
  Il est recommandé d'informer le patient ou sa famille, s'il s'agit d'un enfant, que l'apparition d'un tel tableau doit motiver aussitôt une consultation. Celle-ci comportera, outre l'examen clinique, la pratique immédiate d'un contrôle biologique des fonctions hépatiques.
  - Détection :
  Pendant les six premiers mois de traitement, une surveillance des fonctions hépatiques doit être périodiquement pratiquée.
  Parmi les examens classiques, les tests reflétant la synthèse protéique et notamment le TP (taux de prothrombine) sont les plus pertinents. La confirmation d'un taux de prothrombine anormalement bas, surtout s'il s'accompagne d'autres anomalies biologiques (diminution significative du fibrinogène et des facteurs de coagulation, augmentation de la bilirubine, élévation des transaminases) doit conduire à arrêter le traitement par le valproate de sodium (ainsi que par prudence et s'ils sont co-prescrits, les dérivés salicylés, puisqu'ils utilisent la même voie métabolique).
• Information du patient
  Des atteintes hépatiques d'évolution sévère parfois mortelle ont été rapportées exceptionnellement : les nourrissons et les jeunes enfants de moins de 3 ans présentant une épilepsie sévère et notamment une épilepsie associée à des lésions cérébrales, un retard psychique et/ou une maladie métabolique ou dégénérative d'origine génétique, sont les plus exposés à ce risque. Au-delà de l'âge de 3 ans, l'incidence de survenue diminue de façon significative et décroît progressivement avec l'âge.
  Dans la grande majorité des cas, ces atteintes hépatiques ont été observées pendant les 6 premiers mois de traitement, le plus souvent entre la 2e et la 12e semaine et, généralement au cours de polythérapie antiépileptique.
  - Signes évocateurs :
  Le diagnostic précoce reste avant tout basé sur la clinique. En particulier, il convient de prendre en considération notamment chez les patients à risque, 2 types de manifestations qui peuvent précéder l'ictère :
  . d'une part des signes généraux non spécifiques, généralement d'apparition soudaine tels que asthénie, anorexie, abattement, somnolence, accompagnés parfois de vomissements répétés et de douleurs abdominales,
  . d'autre part, une réapparition des crises épileptiques alors que le traitement est correctement suivi.
  Il est recommandé d'informer le patient ou sa famille, s'il s'agit d'un enfant, que l'apparition d'un tel tableau doit motiver aussitôt une consultation. Celle-ci comportera, outre l'examen clinique, la pratique immédiate d'un contrôle biologique des fonctions hépatiques.
• Risque de pancréatite
  Des cas de pancréatites dont l'évolution est parfois mortelle ont été exceptionnellement rapportés. Ils peuvent s'observer quel que soit l'âge et quelle que soit l'ancienneté du traitement, les jeunes enfants paraissant particulièrement exposés à ce risque.
  Les pancréatites d'évolution défavorable sont généralement observées chez le jeune enfant ou chez les patients présentant une épilepsie sévère, des lésions cérébrales ou une polythérapie antiépileptique.
  Une insuffisance hépatique associée à la pancréatite augmente le risque d'évolution mortelle.
  En cas de syndrome douloureux abdominal aigu comme en cas de manifestations digestives à type de nausées, vomissements et/ou anorexie, il faut savoir évoquer le diagnostic de pancréatite et en cas d'élévations des enzymes pancréatiques, interrompre le traitement en mettant en place les mesures thérapeutiques alternatives qui s'imposent.
• Risque suicidaire
  Des idées et des comportements suicidaires ont été rapportés chez des patients traités par des AEs dans plusieurs indications. Une méta-analyse d'essais randomisés, contrôlés versus placebo portant sur des AEs a également montré une légère augmentation du risque d'idées et de comportements suicidaires. les causes de ce risque ne sont pas connues et les données disponibles n'excluent pas la possibilité d'une augmentation de ce risque pour le valproate de sodium.
  Par conséquent les patients doivent être étroitement surveillés pour tout signe d'idées et de comportements suicidaires et un traitement approprié doit être envisagé. Il doit être recommandé aux patients ( et leur personnel soignant ) de demander un avis médical en cas de survenue de signes d'idées et e comportements suicidaires.
• Surveillance de l'état psychique pendant le traitement
  Des idées et des comportements suicidaires ont été rapportés chez des patients traités par des AEs dans plusieurs indications. Une méta-analyse d'essais randomisés, contrôlés versus placebo portant sur des AEs a également montré une légère augmentation du risque d'idées et de comportements suicidaires. les causes de ce risque ne sont pas connues et les données disponibles n'excluent pas la possibilité d'une augmentation de ce risque pour le valproate de sodium.
  Par conséquent les patients doivent être étroitement surveillés pour tout signe d'idées et de comportements suicidaires et un traitement approprié doit être envisagé. Il doit être recommandé aux patients ( et leur personnel soignant ) de demander un avis médical en cas de survenue de signes d'idées et e comportements suicidaires.
• Risque d'aggravation de l'épilepsie
  L'introduction d'un médicament antiépileptique peut, rarement, être suivie d'une recrudescence des crises ou l'apparition d'un nouveau type de crise chez le patient, et ce indépendamment des fluctuations spontanées observées dans certaines maladies épileptiques. En ce qui concerne le valproate, il s'agit essentiellement d'une modification du traitement antiépileptique concomitant ou d'une interaction pharmacocinétique, d'une toxicité (hépatopathie ou encéphalopathie) ou d'un surdosage.
• Surveillance de la fonction hépatique avant la mise en route du traitement
  Pratiquer un contrôle biologique des fonctions hépatiques avant le début du traitement et une surveillance périodique pendant les six premiers mois, tout spécialement chez les patients à risque.
  Il est à souligner que, comme avec la plupart des antiépileptiques, on peut observer, notamment en début de traitement, une augmentation modérée, isolée et transitoire des transaminases, en l'absence de tout signe clinique.
  Dans ce cas, il est conseillé de pratiquer un bilan biologique plus complet (en particulier taux de prothrombine), de reconsidérer éventuellement la posologie et de réitérer les contrôles en fonction de l'évolution des paramètres.
  
• Surveillance de la fonction hépatique pendant les 6 premiers mois du traitement
  Pratiquer un contrôle biologique des fonctions hépatiques avant le début du traitement et une surveillance périodique pendant les six premiers mois, tout spécialement chez les patients à risque.
  Il est à souligner que, comme avec la plupart des antiépileptiques, on peut observer, notamment en début de traitement, une augmentation modérée, isolée et transitoire des transaminases, en l'absence de tout signe clinique.
  Dans ce cas, il est conseillé de pratiquer un bilan biologique plus complet (en particulier taux de prothrombine), de reconsidérer éventuellement la posologie et de réitérer les contrôles en fonction de l'évolution des paramètres.
  
• Enfant de moins de 3 ans
  Chez l'enfant de moins de 3 ans, il est conseillé de n'utiliser le valproate de sodium qu'en monothérapie, après avoir évalué l'intérêt thérapeutique par rapport au risque d'hépatopathie et de pancréatite chez les patients de cette classe d'âge.
  Chez l'enfant, éviter la prescription simultanée de dérivés salicylés, compte tenu du risque d'hépatotoxicité et du risque hémorragique.
• Surveillance de la formule sanguine avant la mise en route du traitement
  Un examen hématologique (NFS incluant les plaquettes, temps de saignement et bilan de coagulation) est recommandé préalablement au traitement, ainsi qu'avant une intervention chirurgicale et en cas d'hématomes ou de saignements spontanés.
• Surveillance de l'hémostase avant la mise en route du traitement
  Un examen hématologique (NFS incluant les plaquettes, temps de saignement et bilan de coagulation) est recommandé préalablement au traitement, ainsi qu'avant une intervention chirurgicale et en cas d'hématomes ou de saignements spontanés.
• Intervention chirurgicale
  Un examen hématologique (NFS incluant les plaquettes, temps de saignement et bilan de coagulation) est recommandé préalablement au traitement, ainsi qu'avant une intervention chirurgicale et en cas d'hématomes ou de saignements spontanés.
• Enfant de moins de 15 ans
  Chez l'enfant, éviter la prescription simultanée de dérivés salicylés, compte tenu du risque d'hépatotoxicité et du risque hémorragique.
  Chez les enfants présentant des antécédents hépatodigestifs inexpliqués ( anorexie, vomissements, accès de cytolyse), accès de léthargie ou coma, retard mental ou en cas d'antécédents familiaux de décès néonatals ou dans l'enfance, des explorations métaboliques et notamment une ammoniémie à jeun et post-prandiale doivent être effectuées avant tout traitement par le divalproate.
• Insuffisance rénale
  Il convient de tenir compte de l'augmentation des concentrations sériques libres en acide valproique et de diminuer la posologie en conséquence.
• Déficit enzymatique
  Le valproate de sodium est déconseillé chez les patients porteurs d'un déficit enzymatique du cycle de l'urée. Quelques cas d'hyperammoniémie associés à un état stuporeux ou à un coma ont été décrits chez ces patients.Chez les enfants présentant des antécédents hépatodigestifs inexpliqués (anorexie, vomissements, accès de cytolyse), accès de léthargie ou coma, retard mental ou en cas d'antécédents familiaux de décès néonatal ou dans l'enfance, des explorations métaboliques et notamment une ammoniémie à jeun et post-prandiale doivent être effectuées avant tout traitement par le valproate de sodium.
• Lupus érythémateux aigu disséminé
  Bien que ce médicament soit reconnu comme n'entraînant qu'exceptionnellement des manifestations d'ordre immunologique, son utilisation chez un sujet présentant un lupus érythémateux disséminé devra être pesée en fonction du rapport bénéfice/risque.
• Risque de prise de poids
  A l'instauration du traitement, les patients doivent être informés du risque de prise de poids et des mesures appropriées, essentiellement diététiques, qui doivent être adoptées pour minimiser celle-ci.
• Femme susceptible d'être enceinte
  A l'instauration du traitement, on s'assurera que la femme en âge de procréer n'est pas enceinte et on instaurera une méthode de contraception efficace avant la mise sous traitement (cf Grossesse/Allaitement).
• Utiliser une contraception efficace avant la mise en route du traitement
  A l'instauration du traitement, on s'assurera que la femme en âge de procréer n'est pas enceinte et on instaurera une méthode de contraception efficace avant la mise sous traitement (cf Grossesse/Allaitement).
• Interaction phytothérapique : millepertuis
  - Niveau de gravité :
  Contre-indication
  - Nature du risque :
  Risque de diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de l'anticonvulsivant.

IAM : INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES

Voir banque Interactions Médicamenteuses

GROSSESSE ET ALLAITEMENT

 Grossesse :

Compte tenu des données disponibles, l'utilisation de valproate de sodium est déconseillée tout au long de la grossesse et chez les femmes en âge de procréer sans contraception efficace. Dans l'espèce humaine, le valproate de sodium entraîne un risque de malformations 3 à 4 fois supérieur à celui de la population générale qui est de 3 %. Les malformations le plus souvent rencontrées sont des anomalies de fermeture du tube neural (de l'ordre de 2 à 3 %), des dysmorphies faciales, des fentes faciales, des craniosténoses, des malformations cardiaques, des malformations rénales et urogénitales et des malformations de membres. Des posologies supérieures à 1000 mg/j et l'association avec d'autres anticonvulsivants sont des facteurs de risque importants dans l'apparition de ces malformations.
Les données épidémiologiques actuelles n'ont pas mis en évidence de diminution du quotient intellectuel global chez les enfants exposés in utero au valproate de sodium. Cependant, une légère diminution des capacités verbales et/ou une augmentation de la fréquence du recours à l'orthophonie ou au soutien scolaire ont été décrites chez ces enfants. Par ailleurs, quelques cas isolés d'autisme et de troubles apparentés ont été rapportés chez les enfants exposés in utero au valproate de sodium. Des études complémentaires sont nécessaires pour confirmer ou infirmer l'ensemble de ces résultats.Si une grossesse est envisagée :
Toutes les mesures seront mises en oeuvre pour envisager le recours à d'autres thérapeutiques en vue de cette grossesse.Si le valproate de sodium devait absolument être maintenu (absence d'alternative) :
II convient d'administrer la dose journalière minimale efficace et de privilégier des formes à libération prolongée, ou à défaut de la répartir en plusieurs prises afin d'éviter les pics plasmatiques d'acide valproïque.
L'efficacité d'une supplémentation en acide folique n'est pas étayée à ce jour chez les femmes exposées au valproate de sodium en cours de grossesse. Toutefois, compte tenu de son effet bénéfique dans d'autres situations, celle-ci peut être proposée à la posologie de 5 mg/j, 1 mois avant et 2 mois après la conception. Le dépistage des malformations sera identique, que la patiente ait reçu ou non de l'acide folique.- Pendant la grossesse :
Si un traitement par le valproate de sodium devait absolument être maintenu (absence d'alternative), il conviendrait d'administrer la posologie minimale efficace en évitant si possible les posologies supérieures à 1000 mg/j.
Le dépistage des malformations sera identique, que la patiente ait reçu ou non de l'acide folique.- Avant l'accouchement :
Pratiquer un bilan de coagulation comprenant notamment une numération plaquettaire, un dosage de fibrinogène et un temps de coagulation (temps de céphaline activée : TCA) chez la mère avant l'accouchement.- Chez le nouveau né :
Ce médicament peut provoquer un syndrome hémorragique qui n'est pas lié à un déficit en vitamine K.
Un bilan d'hémostase normal chez la mère ne permet pas d'éliminer des anomalies de l'hémostase chez le nouveau-né. Aussi, à la naissance, un bilan comprenant au minimum une numération plaquettaire, un dosage du fibrinogène et un temps de coagulation (TCA) sera pratiqué chez le nouveau-né.
Par ailleurs, des hypoglycémies ont été signalées dans la première semaine de vie.

 Allaitement :

Le valproate de sodium passe faiblement dans le lait maternel. Cependant, compte tenu des interrogations soulevées par les données concernant la diminution des capacités verbales chez les enfants exposés in utero (cf ci-dessus), il est préférable de déconseiller l'allaitement.

CONDUITE ET UTILISATION DE MACHINES

L'attention est attirée, notamment chez les conducteurs de véhicules et les utilisateurs de machines, sur les risques de somnolence, particulièrement en cas de polythérapie anticonvulsivante ou d'association à d'autres médicaments pouvant majorer la somnolence.

EFFETS INDESIRABLES

• Nausée
  

  Debut de traitement.
  

• Vertige
  

  Debut de traitement.
  

• Nécrose au point d'injection
  

  Injections repetees.
  

• Pancréatite (Exceptionnel)
  
• Hépatopathie (Exceptionnel)
  

  Debut de traitement, Enfant de moins de 3 ans, Polymedication.
  

• Tératogénicité
  
• Syndrome parkinsonien (Rare)
  
• Trouble cognitif (Très rare)
  
• Confusion mentale
  
• Epilepsie (aggravation)
  
• Vomissement
  

  Debut de traitement.
  

• Douleur épigastrique
  

  Debut de traitement.
  

• Diarrhée
  

  Debut de traitement.
  

• Hyperammoniémie (Fréquent)
  
• Hyponatrémie (Très rare)
  
• Alopécie
  
• Tremblement
  
• Somnolence
  
• Céphalée
  
• Ataxie (Peu fréquent)
  
• Thrombopénie
  

  Dose-dependante.
  

• Hypofibrinogénémie
  

  Doses elevees.
  

• Allongement du temps de saignement
  

  Doses elevees.
  

• Anémie (Rare)
  
• Macrocytose (Rare)
  
• Leucopénie (Rare)
  
• Pancytopénie (Exceptionnel)
  
• Eruption cutanée
  
• Syndrome de Lyell (Exceptionnel)
  
• Syndrome de Stevens-Johnson (Exceptionnel)
  
• Erythème polymorphe (Exceptionnel)
  
• Néphropathie (Exceptionnel)
  
• Enurésie (Très rare)
  
• Incontinence urinaire (Très rare)
  
• Surdité (Exceptionnel)
  
• Oedème périphérique (Très rare)
  
• Poids (augmentation)
  
• Aménorrhée
  
• Irrégularité menstruelle
  

PHARMACODYNAMIE

• Classement ATC : 
      N03AG01 / VALPROÏQUE ACIDE

• Classement Vidal : 
      Antiépileptique \ Neurologie (Acide valproïque : voie injectable)
  

PRESENTATIONS

• CIP : 3785757 (VALPROATE DE SODIUM AGUETTANT 400mg/4ml sol inj : 10Amp/4ml).
  Disponibilité : hôpitaux
  Agréé aux collectivités

Liste Des Sections Les Plus Importantes :