VALPROATE DE SODIUM ARROW L.P. 500mg cp pellic séc LP

FORME

COMPOSITION

INDICATIONS

- Adulte et enfant :
En monothérapie ou en association à un autre traitement antiépileptique :
. Traitement des épilepsies généralisées : crises cloniques, toniques, tonicocloniques, absences, crises myocloniques, atoniques ; syndrome de Lennox-Gastaut.
. Traitement des épilepsies partielles : crises partielles, avec ou sans généralisation secondaire.

POSOLOGIE et MODE D'ADMINISTRATION

Valproate de sodium Arrow L.P. 500 mg est une formulation à libération prolongée qui réduit les pics de concentration plasmatique et assure des concentrations plasmatiques plus régulières dans le nycthémère.
Compte tenu du dosage, ce médicament est réservé à l'adulte et l'enfant de plus de 17 kg.
Cette forme n'est pas adaptée à l'enfant de moins de 6 ans (risque de fausse-route).
Posologie
La posologie quotidienne initiale est habituellement de 10-15 mg/kg, puis les doses sont augmentées jusqu'à la posologie optimale (voir " Mise en route du traitement ").
La posologie moyenne est de 20 à 30 mg/kg par jour. Cependant, quand le contrôle des crises n'est pas obtenu à cette posologie, la dose peut être augmentée et les patients doivent être étroitement suivis.
Chez l'enfant, la posologie usuelle est de 30 mg/kg par jour.
Chez l'adulte, la posologie usuelle est de 20 à 30 mg/kg par jour.
Chez la personne âgée, la posologie doit être déterminée en fonction du contrôle des crises.
La posologie quotidienne doit être établie en fonction de l'âge et du poids corporel ; cependant, la large sensibilité individuelle au valproate doit être prise en compte.
Il n'a pas été établi une bonne corrélation entre la dose journalière, les concentrations sériques et l'effet thérapeutique : la posologie doit être déterminée essentiellement en fonction de la réponse clinique. La détermination des taux plasmatiques d'acide valproïque peut être considérée en plus du suivi clinique quand le contrôle des crises n'est pas obtenu ou quand des effets indésirables sont suspectés. La fourchette d'efficacité thérapeutique est habituellement comprise entre 40 et 100 mg/l (300 à 700 µmol/l).Mode d'administration
Voie orale.
La dose quotidienne est à administrer en 1 ou 2 prises, de préférence au cours des repas.
L'administration en une prise unique est possible dans le cas d'épilepsie bien équilibrée.
Le comprimé est à avaler sans l'écraser ni le croquer.
Mise en route du traitement :
Chez les patients pour lesquels un contrôle adapté a été obtenu avec les formes à libération immédiate, en cas de substitution par Valproate de sodium Arrow L.P. 500 mg, la dose journalière doit être maintenue.
S'il s'agit d'un malade déjà en traitement et recevant d'autres antiépileptiques, introduire progressivement Valproate de sodium Arrow L.P. 500 mg pour atteindre la dose optimale en deux semaines environ, puis réduire éventuellement les thérapeutiques associées en fonction du contrôle obtenu.
S'il s'agit d'un malade ne recevant pas d'autres antiépileptiques, l'augmentation de la posologie s'effectue de préférence par paliers successifs tous les 2 ou 3 jours de façon à atteindre la dose optimale en une semaine environ.
En cas de nécessité, l'association d'autres antiépileptiques doit être réalisée de manière progressive (cf interactions médicamenteuses).

CONTRE-INDICATIONS

• Hypersensibilité à l'un des composants
• Hépatite aiguë
• Hépatite chronique
• Hépatite sévère, antécédent (d')
• Hépatite sévère, antécédent familial (d')
• Porphyrie hépatique

MISES EN GARDE et PRECAUTIONS D'EMPLOI

• Risque d'hépatopathie
  - Conditions de survenue :
  Des atteintes hépatiques d'évolution sévère parfois mortelle ont été rapportées exceptionnellement : les nourrissons et les jeunes enfants de moins de 3 ans présentant une épilepsie sévère et notamment une épilepsie associée à des lésions cérébrales, un retard psychique et/ou une maladie métabolique ou dégénérative d'origine génétique, sont les plus exposés à ce risque. Au-delà de l'âge de 3 ans, l'incidence de survenue diminue de façon significative et décroît progressivement avec l'âge.
  Dans la grande majorité des cas, ces atteintes hépatiques ont été observées pendant les 6 premiers mois de traitement, le plus souvent entre la 2e et la 12e semaine et, généralement au cours de polythérapie antiépileptique.
  - Signes évocateurs :
  Le diagnostic précoce reste avant tout basé sur la clinique. En particulier, il convient de prendre en considération notamment chez les patients à risque, 2 types de manifestations qui peuvent précéder l'ictère :
  . d'une part des signes généraux non spécifiques, généralement d'apparition soudaine tels que asthénie, anorexie, abattement, somnolence, accompagnés parfois de vomissements répétés et de douleurs abdominales,
  . d'autre part, une réapparition des crises épileptiques alors que le traitement est correctement suivi.
  Il est recommandé d'informer le patient ou sa famille, s'il s'agit d'un enfant, que l'apparition d'un tel tableau doit motiver aussitôt une consultation. Celle-ci comportera, outre l'examen clinique, la pratique immédiate d'un contrôle biologique des fonctions hépatiques.
  - Détection :
  Pendant les six premiers mois de traitement, une surveillance des fonctions hépatiques doit être périodiquement pratiquée.
  Parmi les examens classiques, les tests reflétant la synthèse protéique et notamment le TP (taux de prothrombine) sont les plus pertinents. La confirmation d'un taux de prothrombine anormalement bas, surtout s'il s'accompagne d'autres anomalies biologiques (diminution significative du fibrinogène et des facteurs de coagulation, augmentation de la bilirubine, élévation des transaminases) doit conduire à arrêter le traitement par le valproate de sodium (ainsi que par prudence et s'ils sont co-prescrits, les dérivés salicylés, puisqu'ils utilisent la même voie métabolique).
• Information du patient
  - Conditions de survenue :
  Des atteintes hépatiques d'évolution sévère parfois mortelle ont été rapportées exceptionnellement : les nourrissons et les jeunes enfants de moins de 3 ans présentant une épilepsie sévère et notamment une épilepsie associée à des lésions cérébrales, un retard psychique et/ou une maladie métabolique ou dégénérative d'origine génétique, sont les plus exposés à ce risque. Au-delà de l'âge de 3 ans, l'incidence de survenue diminue de façon significative et décroît progressivement avec l'âge.
  Dans la grande majorité des cas, ces atteintes hépatiques ont été observées pendant les 6 premiers mois de traitement, le plus souvent entre la 2e et la 12e semaine et, généralement au cours de polythérapie antiépileptique.
  - Signes évocateurs :
  Le diagnostic précoce reste avant tout basé sur la clinique. En particulier, il convient de prendre en considération notamment chez les patients à risque, 2 types de manifestations qui peuvent précéder l'ictère :
  . d'une part des signes généraux non spécifiques, généralement d'apparition soudaine tels que asthénie, anorexie, abattement, somnolence, accompagnés parfois de vomissements répétés et de douleurs abdominales,
  . d'autre part, une réapparition des crises épileptiques alors que le traitement est correctement suivi.
  Il est recommandé d'informer le patient ou sa famille, s'il s'agit d'un enfant, que l'apparition d'un tel tableau doit motiver aussitôt une consultation. Celle-ci comportera, outre l'examen clinique, la pratique immédiate d'un contrôle biologique des fonctions hépatiques.
  
• Risque de pancréatite
  Des cas de pancréatites dont l'évolution est parfois mortelle ont été exceptionnellement rapportés. Ils peuvent s'observer quel que soit l'âge et quelle que soit l'ancienneté du traitement, les jeunes enfants paraissant particulièrement exposés à ce risque.
  Les pancréatites d'évolution défavorable sont généralement observées chez le jeune enfant ou chez les patients présentant une épilepsie sévère, des lésions cérébrales ou une polythérapie antiépileptique.
  Une insuffisance hépatique associée à la pancréatite augmente le risque d'évolution mortelle.
  - En cas de syndrome douloureux abdominal aigu, comme en cas de manifestations digestives à type de nausées, vomissements et/ou anorexie, il faut savoir évoquer le diagnostic de pancréatite et, en cas d'élévations des enzymes pancréatiques, interrompre le traitement en mettant en place les mesures thérapeutiques alternatives qui s'imposent.
• Risque suicidaire
  Des idées et des comportements suicidaires ont été rapportés chez des patients traités par des AEs dans plusieurs indications. Une méta-analyse d'essais randomisés, contrôlés versus placebo portant sur des AEs a également montré une légère augmentation du risque d'idées et de comportements suicidaires. les causes de ce risque ne sont pas connues et les données disponibles n'excluent pas la possibilité d'une augmentation de ce risque pour le valproate de sodium.
  Par conséquent les patients doivent être étroitement surveillés pour tout signe d'idées et de comportements suicidaires et un traitement approprié doit être envisagé. Il doit être recommandé aux patients ( et leur personnel soignant ) de demander un avis médical en cas de survenue de signes d'idées et e comportements suicidaires.
• Surveillance de l'état psychique pendant le traitement
  Des idées et des comportements suicidaires ont été rapportés chez des patients traités par des AEs dans plusieurs indications. Une méta-analyse d'essais randomisés, contrôlés versus placebo portant sur des AEs a également montré une légère augmentation du risque d'idées et de comportements suicidaires. les causes de ce risque ne sont pas connues et les données disponibles n'excluent pas la possibilité d'une augmentation de ce risque pour le valproate de sodium.
  Par conséquent les patients doivent être étroitement surveillés pour tout signe d'idées et de comportements suicidaires et un traitement approprié doit être envisagé. Il doit être recommandé aux patients ( et leur personnel soignant ) de demander un avis médical en cas de survenue de signes d'idées et e comportements suicidaires.
• Risque d'aggravation de l'épilepsie
  L'introduction d'un médicament antiépileptique peut, rarement, être suivie d'une recrudescence des crises ou l'apparition d'un nouveau type de crise chez le patient, et ce indépendamment des fluctuations spontanées observées dans certaines maladies épileptiques. En ce qui concerne le valproate, il s'agit essentiellement d'une modification du traitement antiépileptique concomitant ou d'une interaction pharmacocinétique, d'une toxicité (hépatopathie ou encéphalopathie) ou d'un surdosage.
• Surveillance de la fonction hépatique avant la mise en route du traitement
  Pratiquer un contrôle biologique des fonctions hépatiques avant le début du traitement et une surveillance périodique pendant les six premiers mois, tout spécialement chez les patients à risque.
  Il est à souligner que, comme la plupart des antiépileptiques, on peut observer, notamment en début de traitement, une augmentation modérée, isolée et transitoire des transaminases, en l'absence de tout signe clinique.
  Dans ce cas, il est conseillé de pratiquer un bilan biologique plus complet (en particulier taux de prothrombine), de reconsidérer éventuellement la posologie et de réitérer les contrôles en fonction de l'évolution des paramètres.
  
• Surveillance de la fonction hépatique pendant les 6 premiers mois du traitement
  Pratiquer un contrôle biologique des fonctions hépatiques avant le début du traitement et une surveillance périodique pendant les six premiers mois, tout spécialement chez les patients à risque.
  Il est à souligner que, comme la plupart des antiépileptiques, on peut observer, notamment en début de traitement, une augmentation modérée, isolée et transitoire des transaminases, en l'absence de tout signe clinique.
  Dans ce cas, il est conseillé de pratiquer un bilan biologique plus complet (en particulier taux de prothrombine), de reconsidérer éventuellement la posologie et de réitérer les contrôles en fonction de l'évolution des paramètres.
  
• Enfant de moins de 3 ans
  Chez l'enfant de moins de 3 ans, il est conseillé de n'utiliser le valproate de sodium qu'en monothérapie, après avoir évalué l'intérêt thérapeutique par rapport au risque d'hépatopathie et de pancréatite chez les patients de cette classe d'âge.
  Chez l'enfant, éviter la prescription simultanée de dérivés salicylés, compte tenu du risque d'hépatotoxicité et du risque hémorragique.
• Surveillance de l'hémostase avant la mise en route du traitement
  Il est à souligner que, comme la plupart des antiépileptiques, on peut observer, notamment en début de traitement, une augmentation modérée, isolée et transitoire des transaminases, en l'absence de tout signe clinique.
  Dans ce cas, il est conseillé de pratiquer un bilan biologique plus complet (en particulier taux de prothrombine), de reconsidérer éventuellement la posologie et de réitérer les contrôles en fonction de l'évolution des paramètres.
  Un examen hématologique (NFS incluant les plaquettes, temps de saignement et bilan de coagulation) est recommandé préalablement au traitement, ainsi qu'avant une intervention chirurgicale et en cas d'hématomes ou de saignements spontanés.
• Surveillance de la formule sanguine avant la mise en route du traitement
  Un examen hématologique (NFS incluant les plaquettes, temps de saignement et bilan de coagulation) est recommandé préalablement au traitement, ainsi qu'avant une intervention chirurgicale et en cas d'hématomes ou de saignements spontanés.
• Enfant de moins de 15 ans
  Chez l'enfant, éviter la prescription simultanée de dérivés salicylés, compte tenu du risque d'hépatotoxicité et du risque hémorragique.
  Chez les enfants présentant des antécédents hépatodigestifs inexpliqués ( anorexie, vomissemnts, accès de cytolyse), accès de léthargie ou coma, retard mental ou en cas d'antécédents familiaux de décès néonatals ou dans l'enfance, des explorations métaboliques et notamment une ammoniémie à jeun et post-prandiale doivent être effectuées avant tout traitement par le divalproate.
• Insuffisance rénale
  Il convient de tenir compte de l'augmentation des concentrations sériques de la forme libre d'acide valproique et de diminuer la posologie en conséquence.
• Déficit enzymatique
  Ce médicament est déconseillé chez les patients porteurs d'un déficit enzymatique du cycle de l'urée. Quelques cas d'hyperammoniémie associés à un état stuporeux ou à un coma ont été décrits chez ces patients.Chez les enfants présentant des antécédents hépatodigestifs inexpliqués (anorexie, vomissements, accès de cytolyse), accès de léthargie ou coma, retard mental ou en cas d'antécédents familiaux de décès néonatals ou dans l'enfance, des explorations métaboliques et notamment une ammoniémie à jeun et post-prandiale doivent être effectuées avant tout traitement par le valproate de sodium.
• Lupus érythémateux aigu disséminé
  Bien que ce médicament soit reconnu comme n'entraînant qu'exceptionnellement des manifestations d'ordre immunologique, son utilisation chez un sujet présentant un lupus érythémateux disséminé devra être pesée en fonction du rapport bénéfice/risque.
• Risque de prise de poids
  A l'instauration du traitement, les patients doivent être informés du risque de prise de poids et des mesures appropriées, essentiellement diététiques, qui doivent être adoptées pour minimiser celle-ci.
• Femme susceptible d'être enceinte
  A l'instauration du traitement, on s'assurera que la femme en âge de procréer n'est pas enceinte et on instaurera une méthode de contraception efficace avant la mise sous traitement (cf Grossesse/Allaitement).
• Sujet sous régime hyposodé ou désodé
  Ce médicament contient 46,2 mg de sodium par comprimé, en tenir compte chez les personnes suivant un régime hyposodé strict.
• Administrer pendant le repas
  
• Respecter les conditions d'utilisation du médicament
  Le comprimé est à avaler sans l'écraser ni le croquer
• Enfant de moins de 6 ans
  Compte tenu du dosage, ce médicament est réservé à l'adulte et à l'enfant de plus de 17 Kg. cette forme n'est pas adaptée à l'enfant de moins de 6 ans (risque de fausse route).
• Interaction phytothérapique : millepertuis
  - Niveau de gravité :
  Contre-indication
  - Nature du risque :
  Risque de diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de l'anticonvulsivant.
• Ne pas associer à un traitement contenant la même substance
  Ce médicament se transformant dans l'organisme en acide valproïque, il convient de ne pas l'associer à d'autres médicaments subissant cette même transformation afin d'éviter un surdosage en acide valproïque (par exemple : divalproate, valpromide).
  
• Utiliser chez la femme une contraception efficace avant la mise en route du traitement
  A l'instauration du traitement on s'assurera que la femme en âge de procréer n'est pas enceinte et on instaurera une méthode de contraception efficace avant la mise sous traitement.

IAM : INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES

Voir banque Interactions Médicamenteuses

GROSSESSE ET ALLAITEMENT

 Grossesse :

* Risque lié à l'épilepsie et aux antiépileptiques :
Tous antiépileptiques confondus, il a été montré que, dans la descendance des femmes épileptiques traitées, le taux global de malformations est de 2 à 3 fois supérieur à celui (3 % environ) de la population générale ; bien que l'on constate une augmentation du nombre d'enfants malformés avec la polythérapie, la part respective des traitements et de la maladie n'a pas été réellement établie.
Les malformations le plus souvent rencontrées sont des fentes labiales et des malformations cardiovasculaires.
Cependant, l'interruption brutale du traitement antiépileptique doit être évitée car elle expose la patiente à la survenue de crises qui pourraient avoir des conséquences préjudiciables tant pour la mère que pour le foetus.* Risque malformatif lié au valproate de sodium :
. Chez l'animal : l'expérimentation met en évidence un effet tératogène chez la souris, le rat, le lapin.
. Dans l'espèce humaine : le valproate de sodium semble induire préférentiellement des anomalies de fermeture du tube neural : myéloméningocèle, spina bifida, etc., malformations dont le diagnostic anténatal est possible.
La fréquence de cet effet est de l'ordre de 1à 2 %.
Quelques cas de dysmorphies faciales et d'anomalies des membres (en particulier réductionnelles) ont été rapportés.
La fréquence de ces effets n'est pas clairement établie à l'heure actuelle.
En conséquence :
- Chez une femme épileptique traitée par le valproate de sodium, il ne semble pas légitime de déconseiller une conception ;
Si une grossesse est envisagée, c'est l'occasion de peser à nouveau l'indication du traitement antiépileptique ;
- Pendant la grossesse, un traitement antiépileptique efficace par le valproate de sodium ne doit pas être interrompu ; la monothérapie est souhaitable ; il convient d'administrer la dose journalière minimale efficace et de la répartir en plusieurs prises.
- La prévention par l'acide folique des anomalies du tube neural, chez les femmes épileptiques enceintes traitées par le valproate, n'est pas étayée à ce jour. Pour cette raison, la surveillance anténatale du tube neural en cas d'exposition au cours du premier mois de grossesse doit être effectuée de même façon, que la patiente ait reçu, ou non, de l' acide folique.* Chez le nouveau-né :
Ce médicament peut provoquer un syndrome hémorragique chez le nouveau-né. Ce syndrome hémorragique, dans le cas du valproate, n'est probablement pas lié à un déficit en vitamine K.
Pratiquer un bilan de coagulation comprenant notamment une numération plaquettaire, un dosage du fibrinogène et un temps de coagulation (temps de céphaline activée : TCA) avant l'accouchement chez la mère. Des résultats normaux chez la mère ne permettent pas d'éliminer des anomalies de l'hémostase chez le nouveau-né, aussi à la naissance un bilan comprenant au minimum une numération plaquettaire, un dosage du fibrinogène, un temps de coagulation (TCA) doivent être pratiqués.
Un accouchement traumatique peut majorer le risque hémorragique.

 Allaitement :

Le valproate passe faiblement dans le lait maternel. A ce jour, un seul cas de thrombopénie régressive à l'arrêt de l'allaitement est décrit chez un nourrisson de 3 mois. Par ailleurs, la littérature sur de faibles effectifs et l'expérience clinique ne relèvent pas d'autres effets indésirables chez les enfants allaités. En conséquence, l'allaitement peut être envisagé sous ce médicament en monothérapie en tenant compte de son profil d'effets indésirables (troubles hématologiques et hépatiques en particulier).

CONDUITE ET UTILISATION DE MACHINES

L'attention est attirée, notamment chez les conducteurs de véhicules et les utilisateurs de machines, sur les risques de somnolence, particulièrement en cas de polythérapie anticonvulsivante ou d'association à d'autres médicaments pouvant majorer la somnolence.

EFFETS INDESIRABLES

• Pancréatite (Exceptionnel)
  
• Hépatopathie
  
• Tératogénicité
  
• Syndrome parkinsonien (Rare)
  
• Trouble cognitif (Très rare)
  
• Confusion mentale
  
• Epilepsie (aggravation)
  
• Nausée
  

  Debut de traitement.
  

• Vomissement
  

  Debut de traitement.
  

• Douleur épigastrique
  

  Debut de traitement.
  

• Diarrhée
  

  Debut de traitement.
  

• Hyperammoniémie
  
• Alopécie
  
• Tremblement
  
• Somnolence
  
• Céphalée
  
• Thrombopénie
  

  Dose-dependante.
  

• Hypofibrinogénémie
  

  Doses elevees.
  

• Allongement du temps de saignement
  

  Doses elevees.
  

• Anémie (Rare)
  
• Macrocytose (Rare)
  
• Leucopénie (Rare)
  
• Pancytopénie (Exceptionnel)
  
• Eruption cutanée
  
• Syndrome de Lyell (Exceptionnel)
  
• Syndrome de Stevens-Johnson (Exceptionnel)
  
• Erythème polymorphe (Exceptionnel)
  
• Néphropathie (Exceptionnel)
  
• Surdité (Exceptionnel)
  
• Oedème périphérique (Très rare)
  
• Poids (augmentation)
  
• Aménorrhée
  
• Irrégularité menstruelle
  

PHARMACODYNAMIE

• Classement ATC : 
      N03AG01 / VALPROÏQUE ACIDE

• Classement Vidal : 
      Antiépileptique \ Neurologie (Acide valproïque : voie orale)
  

PRESENTATIONS

• CIP : 3715745 (VALPROATE DE SODIUM ARROW L.P. 500mg cp pellic séc LP : Pilul/30).
  Disponibilité : officines
  Remboursé à 65 %, Agréé aux collectivités

• CIP : 5678988 (VALPROATE DE SODIUM ARROW L.P. 500mg cp pellic séc LP : Plq/40).
  Disponibilité : hôpitaux
  Agréé aux collectivités

Liste Des Sections Les Plus Importantes :