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MABCAMPATH 30mg/ml sol diluer p perf

FORME

COMPOSITION

	par 1 ml
alemtuzumab	30 mg

Excipients : acide édétique sel disodique, polysorbate 80, potassium chlorure, potassium dihydrogénophosphate, sodium chlorure, sodium phosphate dibasique, eau ppi.

INDICATIONS

MabCampath est indiqué dans le traitement de la leucémie lymphoïde chronique à cellules B (LLC-B) pour laquelle la chimiothérapie en association comportant de la fludarabine n'est pas appropriée.

POSOLOGIE et MODE D'ADMINISTRATION

MabCampath doit être administré uniquement sous la surveillance d'un médecin familiarisé avec l'usage des traitements anticancéreux.
La solution de MabCampath doit être préparée conformément aux instructions fournies à la rubrique Modalités de manipulation. Toutes les doses doivent être administrées en perfusion intraveineuse sur une période de 2 heures environ.
Les patients doivent recevoir une prémédication avec des stéroïdes oraux ou intraveineux, un antihistaminique approprié et un antalgique, 30-60 minutes avant chaque perfusion de MabCampath, pendant la phase d'augmentation progressive de dose et lorsque cela est cliniquement indiqué (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).
Il convient d'administrer systématiquement à tous les patients des antibiotiques et des antiviraux, pendant et après le traitement (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).
Durant la première semaine de traitement, MabCampath doit être administré à des doses croissantes : 3 mg au jour 1 ; 10 mg au jour 2 ; 30 mg au jour 3 (en présumant que chaque dose est bien tolérée). Par la suite, la dose recommandée est de 30 mg par jour, administrée 3 fois par semaine un jour sur deux sur une période de 12 semaines au maximum.
Chez la plupart des patients, l'augmentation par escalade de dose jusqu'à 30 mg peut être effectuée en 3 à 7 jours. Toutefois, si des réactions indésirables aiguës, de type modéré à sévère, telles qu'hypotension, sensations de froid, fièvre, essoufflement, frissons, éruptions cutanées transitoires et bronchospasme (dont certaines peuvent être dues à la libération de cytokines) se développent aux doses de 3 mg ou 10 mg, l'administration de ces doses doit être répétée quotidiennement jusqu'à ce que la tolérance soit satisfaisante avant de tenter d'augmenter davantage la dose (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).
La durée médiane du traitement était de 11,7 semaines pour les patients en première ligne et 9,0 semaines chez les patients précédemment traités.
Le traitement par MabCampath doit être suspendu et le patient surveillé après que tous les critères cliniques et tous les paramètres de laboratoire qui définissent une réponse complète ont été atteints. Si une amélioration est décelée (c'est-à-dire si une réponse partielle ou une stabilisation de l'état pathologique est mise en évidence chez le patient), suivie par un plateau sans effet favorable additionnel pendant 4 semaines ou plus, le traitement par MabCampath doit être suspendu et le patient surveillé. Le traitement doit être interrompu si des signes évocateurs d'une progression de l'état pathologique sont identifiés.
Si une infection grave ou des effets toxiques hématologiques sérieux se développent, le traitement par MabCampath doit être interrompu jusqu'à ce que l'événement soit résolu. Il est recommandé d'interrompre MabCampath chez les patients dont la numération plaquettaire est < 25 000/µl ou le taux absolu de polynucléaires neutrophiles (TAPN) diminue à < 250/µl. Il est possible de le réintroduire une fois l'infection ou l'effet toxique dissipé. Le traitement par MabCampath doit être définitivement arrêté si une anémie ou une thrombocytopénie auto-immune apparaît. Le tableau ci-dessous résume la procédure qu'il est recommandé d'adopter si un effet toxique hématologique se développe durant le traitement :
- Valeurs hématologiques
. TAPN < 250/µl et/ou plaquettes < ou = 25 000/µl

	Modification de la dose*
Pour la première survenue	Suspendre le traitement par MabCampath. Reprendre MabCampath à 30 mg quand TAPN > ou = 500/µl et plaquettes > ou = 50 000/µl
Pour la seconde survenue	Suspendre le traitement par MabCampath. Reprendre MabCampath à 10 mg quand TAPN > ou = 500/µl et plaquettes > ou = 50 000/µl
Pour la troisième survenue	Arrêter le traitement par MabCampath

. Pour une baisse > ou = 50% de la valeur initiale, chez les patients commençant le traitement avec une valeur initiale du TAPN < ou = 250/µL et/ou un taux initial de plaquettes < ou = 25 000/µl.

	Modification de la dose*
Pour la première survenue	Suspendre le traitement par MabCampath. Reprendre MabCampath à 30 mg dès le retour aux valeur(s) de départ
Pour la seconde survenue	Suspendre le traitement par MabCampath. Reprendre MabCampath à 10 mg dès le retour aux valeur(s) de départ
Pour la troisième survenue	Arrêter le traitement par MabCampath

*Si le délai entre deux numérations est > ou = 7 jours, commencer le traitement par MabCampath à 3 mg et augmenter progressivement la dose à 10 mg puis à 30 mg en fonction de la tolérance.
Aucune modification de dose n'est recommandée en cas de lymphopénie sévère, compte tenu du mécanisme d'action de MabCampath.
- Enfant et adolescent (âgé de moins de 17 ans) :
Aucune étude n'a été menée dans cette population de patients. MabCampath n'est pas recommandé chez les patients d'âge pédiatrique.
- Personnes âgées (de plus de 65 ans) :
Les recommandations posologiques sont les mêmes que celles figurant ci-dessus pour l'adulte. Une surveillance étroite des patients s'impose (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).
- Insuffisant rénal ou hépatique :
Aucune étude n'a été menée dans cette population de patients.Modalités de manipulation :
Avant l'administration, le contenu du flacon doit être inspecté pour vérifier que le produit est exempt de particules et que sa couleur est normale. Si des particules sont présentes ou si la coloration de la solution à diluer est anormale, le flacon ne doit pas être utilisé.MabCampath ne contient pas de conservateurs antimicrobiens, c'est la raison pour laquelle il est recommandé de préparer la solution pour perfusion IV de MabCampath en appliquant des techniques aseptiques, de perfuser la solution diluée dans les 8 heures qui suivent sa reconstitution et de la protéger de la lumière. La quantité requise du contenu du flacon doit être ajoutée à 100 ml d'une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) ou d'une solution pour perfusion de glucose à 5%. La poche doit être retournée délicatement pour mélanger la solution. Prendre des précautions particulières afin de s'assurer de la stérilité de la solution car elle ne contient pas de conservateurs antimicrobiens.Aucun médicament ne doit être ajouté à la solution pour perfusion de MabCampath, ou administré simultanément dans la même tubulure de perfusion.La prudence s'impose durant la manipulation et la préparation de la solution de MabCampath. Il est recommandé de porter des gants en latex et des lunettes de protection afin d'éviter toute exposition en cas de cassure du flacon ou de tout autre déversement accidentel.Les femmes enceintes ou celles qui essayent de le devenir ne doivent pas manipuler MabCampath.Il convient de respecter les procédures correctes de manipulation et d'élimination. Tout excédent ou déchet doit être incinéré.

CONTRE-INDICATIONS

Absolue(s) :

Hypersensibilité à l'un des composants
Hypersensibilité aux protéines murines
Infection aiguë évolutive
Infection par le virus de l'immunodéficience humaine
Cancer métastatique
Grossesse

MISES EN GARDE et PRECAUTIONS D'EMPLOI

Surveillance par un médecin spécialisé pendant le traitement
MabCampath doit être administré uniquement sous la surveillance d'un médecin familiarisé avec l'usage des traitements anticancéreux.
Risque de syndrome de libération de cytokines
- Les réactions indésirables aiguës qui peuvent se développer durant la phase d'escalade de dose et dont certaines peuvent être dues à la libération de cytokines incluent hypotension, sensation de froid/frissons, fièvre, essoufflement et éruptions cutanées transitoires. D'autres réactions telles que nausées, urticaire, vomissement, fatigue, dyspnée, céphalée, prurit, diarrhée et bronchospasmes peuvent survenir. La fréquence des réactions secondaires à la perfusion était plus élevée lors de la première semaine de traitement, et diminuait durant la seconde ou troisième semaine de traitement, chez les patients traités par MabCampath en première ligne de traitement comme chez ceux précédemment traités.
- Si ces événements sont d'une sévérité modérée à élevée, le traitement doit être poursuivi au même dosage, avec la prémédication appropriée, jusqu'à ce que la dose soit bien tolérée. Si le traitement est interrompu pendant plus de 7 jours, MabCampath doit être réintroduit en appliquant une escalade de dose.
Posologie à réinstaurer progressivement en cas d'interruption du traitement
Si le traitement est interrompue pendant plus de 7 jours, MabCampath doit être réintroduit en appliquant une escalade de dose.
Risque d'hypotension artérielle
Une hypotension transitoire a été décrite chez des patients exposés à MabCampath.
Insuffisance coronarienne
Une hypotension transitoire a été décrite chez des patients exposés à MabCampath. La prudence s'impose durant le traitement chez des patients présentant une cardiopathie ischémique ou un angor, et/ou chez ceux qui reçoivent un médicament antihypertenseur. MabCampath administré en perfusion a été associé à la survenue d'infarctus du myocarde et d'arrêt cardiaque dans cette population de patients.
Angor
Une hypotension transitoire a été décrite chez des patients exposés à MabCampath. La prudence s'impose durant le traitement chez des patients présentant une cardiopathie ischémique ou un angor, et/ou chez ceux qui reçoivent un médicament antihypertenseur. MabCampath administré en perfusion a été associé à la survenue d'infarctus du myocarde et d'arrêt cardiaque dans cette population de patients.
Hypertension artérielle
Une hypotension transitoire a été décrite chez des patients exposés à MabCampath. La prudence s'impose durant le traitement chez des patients présentant une cardiopathie ischémique ou un angor, et/ou chez ceux qui reçoivent un médicament antihypertenseur. MabCampath administré en perfusion a été associé à la survenue d'infarctus du myocarde et d'arrêt cardiaque dans cette population de patients.
Chimiothérapie cardiotoxique, antécédent
Une évaluation et une surveillance continue de la fonction cardiaque (par exemple, échocardiographie, fréquence cardiaque et poids corporel) doivent être envisagées chez les patients précédemment traités avec des agents potentiellement cardiotoxiques.
Administrer une prémédication
Il est recommandé de soumettre les patients à une prémédication par des stéroïdes oraux ou intraveineux 30 à 60 minutes avant chaque perfusion de MabCampath pendant la phase d'augmentation progressive de doses et lorsque cela est cliniquement indiqué. Les stéroïdes peuvent éventuellement être arrêtés, si approprié, une fois la phase d'escalade de dose terminée. Un antihistaminique oral (par exemple diphenhydramine à 50 mg) et un analgésique (par exemple paracétamol à 500 mg) peuvent également être administrés. Si des réactions aiguës liées à la perfusion persistent, la durée de perfusion peut être prolongée jusqu'à 8 heures au maximum à compter de l'heure à laquelle la reconstitution de MabCampath en solution pour perfusion a été effectuée.
Risque d'infection opportuniste
- Une déplétion lymphocytaire profonde, effet pharmacologique attendu de MabCampath, est inévitablement observée et peut être prolongée. Le taux des lymphocytes CD4 et CD8 commence à augmenter à partir des semaines 8 à 12 de traitement et se rétablit pendant plusieurs mois après l'interruption du traitement. Chez les patients traités par MabCampath en première ligne, le temps médian pour atteindre un taux de CD4+ >= 200 cellules/µl était de 6 mois après le traitement, cependant, 2 mois après le traitement, le taux médian était à 183 cellules/µl. Chez les patients ayant reçu MabCampath après un autre traitement, le temps médian pour atteindre un taux de 200 cellules/µl était de 2 mois après la dernière perfusion de MabCampath, mais plus de 12 mois étaient parfois nécessaires pour retrouver des valeurs proches de celles mesurées initialement. Ceci risque de prédisposer les patients aux infections
Il est fortement recommandé de mettre en place une prophylaxie anti-infectieuse (par exemple l'association triméthoprime/sulfaméthoxazole à raison de 1 comprimé 2 fois par jour et 3 fois par semaine, ou un autre traitement préventif de la pneumonie à Pneumocystis jiroveci (PPC) plus un antiherpétique oral efficace comme le famciclovir à 250 mg 2 fois par jour) pendant le traitement, et pendant au moins deux mois après l'arrêt du traitement par MabCampath ou jusqu'à ce que le taux des CD4+ atteigne au moins 200 cellules/µl, selon le cas.
- La virémie asymptomatique positive au Cytomégalovirus (CMV) ne doit pas nécessairement être considérée comme une infection grave nécessitant l'interruption du traitement. Une surveillance clinique régulière doit être effectuée à la recherche d'infection symptomatique à CMV durant le traitement par MabCampath et pendant au moins 2 mois après la fin du traitement.
Traitement à n'administrer qu'en association
Il est fortement recommandé de mettre en place une prophylaxie anti-infectieuse (par exemple l'association triméthoprime/sulfaméthoxazole à raison de 1 comprimé 2 fois par jour et 3 fois par semaine, ou un autre traitement préventif de la pneumonie à Pneumocystis jiroveci (PPC) plus un antiherpétique oral efficace comme le famciclovir à 250 mg 2 fois par jour) pendant le traitement, et pendant au moins deux mois après l'arrêt du traitement par MabCampath ou jusqu'à ce que le taux des CD4+ atteigne au moins 200 cellules/µl, selon le cas.
Lymphopénie
Compte tenu du risque de développement d'une maladie du greffon contre l'hôte associée à la transfusion (Transfusion Associated Graft Versus Host Disease : TAGVHD) chez les patients fortement lymphopéniques, il est recommendé que les patients ayant été traités par Mabcampath reçoivent des produits sanguins irradiés.
Risque de neutropénie
Une neutropénie transitoire de grade 3 ou 4 est habituellement décrite 5 à 8 semaines après la mise en oeuvre du traitement.
Risque de thrombopénie
Une thrombocytopénie transitoire de grade 3 ou 4 est également décelée habituellement durant les 2 premières semaines de traitement, et une amélioration est observée par la suite chez la plupart des patients.
Surveillance de la formule sanguine pendant le traitement
Une neutropénie transitoire de grade 3 ou 4 est habituellement décrite 5 à 8 semaines après la mise en oeuvre du traitement. Une thrombocytopénie transitoire de grade 3 ou 4 est également décelée habituellement durant les 2 premières semaines de traitement, et une amélioration est observée par la suite chez la plupart des patients. Une surveillance des paramètres hématologiques est donc indiquée chez tous les malades. Si un effet toxique hématologique grave se développe, le traitement par MabCampath doit être interrompu jusqu'à la résolution de l'événement en question. Le traitement par MabCampath peut ensuite être réintroduit (cf Posologie/Mode d'administration). Le traitement au MabCampath doit être définitivement arrêté s'il apparaît une anémie ou une thrombocytopénie auto-immune.
Il convient de vérifier régulièrement les numérations globulaire et plaquettaire durant le traitement par MabCampath, et plus fréquemment chez les patients qui développent une cytopénie.
Cytopénie
Il convient de vérifier régulièrement les numérations globulaire et plaquettaire durant le traitement par MabCampath, et plus fréquemment chez les patients qui développent une cytopénie.
Traitement répété
Il n'est pas proposé d'inclure une surveillance régulière et systématique de l'expression de l'antigène CD52 en routine dans la pratique clinique. Néanmoins, si une répétition du traitement est envisagée, il peut être prudent de confirmer la présence de l'antigène CD52. Des résultats chez les patients traités avec MabCampath en première ligne montrent qu'une perte de l'expression de CD52 n'est pas observée au moment de la progression de la maladie ou de la mort.
Risque de réaction d'hypersensibilité
Les patients peuvent éventuellement présenter des réactions allergiques ou une hypersensibilité à MabCampath et aux anticorps monoclonaux murins ou chimériques.
Surveillance médicale avec disponibilité de matériel de réanimation pendant le traitement
Il est nécessaire de prévoir un traitement des réactions allergiques ainsi que des mesures hospitalières d'urgence en cas de réaction pendant l'administration (cf Posologie/Mode d'administration).
Utiliser une contraception efficace pdt le traitement puis pdt 6 mois après l'arrêt du traitement
Les hommes et les femmes en âge de procréer doivent employer des mesures de contraception efficaces durant le traitement par MabCampath et dans les 6 mois qui suivent (cf Grossesse/Allaitement, Sécurité préclinique).
Homme en âge de procréer
Les hommes et les femmes en âge de procréer doivent employer des mesures de contraception efficaces durant le traitement par MabCampath et dans les 6 mois qui suivent (cf Grossesse/Allaitement, Sécurité préclinique).
Femme susceptible d'être enceinte
Les hommes et les femmes en âge de procréer doivent employer des mesures de contraception efficaces durant le traitement par MabCampath et dans les 6 mois qui suivent (cf Grossesse/Allaitement, Sécurité préclinique).
Les femmes enceintes ou celles qui essayent de le devenir ne doivent pas manipuler MabCampath.
Sujet âgé
Aucune étude qui se soit spécifiquement intéressée à l'effet de l'âge sur la distribution et la toxicité de MabCampath n'a été menée. En général, la tolérance des patients plus âgés (âgés de plus de 65 ans) à une thérapie cytotoxique est moins bonne qu'elle ne l'est chez des sujets plus jeunes. Comme la LLC est observée habituellement chez les patients plus âgés, ceux-ci doivent faire l'objet d'une surveillance étroite (cf Posologie/Mode d'administration). Dans les études en première ligne et également chez les patients précédemment traités, on n'a pas observé de différences substantielles dans la sécurité et l'efficacité en rapport avec l' âge ; cependant les tailles des bases de données étaient limitées.
Sujet de moins de 17 ans
Enfant et adolescent (âgé de moins de 17 ans) : Aucune étude n'a été menée dans cette population de patients. MabCampath n'est pas recommandé chez les patients d'âge pédiatrique.
Insuffisance rénale
Aucune étude n'a été menée dans cette population de patients.
Insuffisance hépatique
Aucune étude n'a été menée dans cette population de patients.
Vaccination
Bien que ces aspects n'aient pas fait l'objet d'études, il est recommandé de ne pas administrer des vaccins vivants atténués sur la période de 12 mois au moins qui suit un traitement par MabCampath. L'aptitude à générer une réponse humorale primaire ou anamnestique à un vaccin quel qu'il soit n'a pas été examinée.
Compatibilité avec certains solvants
La quantité requise du contenu du flacon doit être ajoutée à 100 ml d'une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) ou d'une solution de glucose à 5 %. La poche doit être retournée délicatement pour mélanger la solution.
Incompatibilité avec tous les médicaments
- Aucun médicament ne doit être ajouté à la solution pour perfusion de MabCampath ou administré simultanément dans la même tubulure de perfusion.
- Ce médicament ne doit pas être mélangé à des médicaments autres que ceux mentionnés dans la rubrique Modalités de manipulation.
Il n'existe pas d'incompatibilités connues avec d'autres médicaments. Cependant, d'autres médicaments ne doivent pas être ajoutés à la perfusion de MabCampath ou perfusés simultanément dans la même voie intraveineuse.