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FABRAZYME 35mg pdre p sol diluer p perf

FORME

poudre pour solution à diluer p perfusion

COMPOSITION

	par flacon(s) de poudre
agalsidase bêta	35 mg

Excipients : mannitol, phosphate monosodique monohydrate, phosphate disodique heptahydrate, sodium.

INDICATIONS

Fabrazyme est indiqué en tant que traitement enzymatique substitutif à long terme chez les patients présentant un diagnostic confirmé de la maladie de Fabry (déficit d'alpha-galactosidase A).

POSOLOGIE et MODE D'ADMINISTRATION

Le traitement par Fabrazyme doit être supervisé par un médecin ayant l'expérience de la prise en charge des patients atteints par la maladie de Fabry ou une autre maladie métabolique héréditaire.
La dose recommandée de Fabrazyme est de 1 mg/kg de poids corporel, administrée une fois toutes les 2 semaines par perfusion intraveineuse.
Des schémas posologiques alternatifs ont été utilisés dans des études cliniques. Dans l'une d'entre elles, après une dose initiale de 1,0 mg/kg toutes les 2 semaines pendant 6 mois, une dose de 0,3 mg/kg toutes les 2 semaines peut maintenir l'élimination du GL-3 dans certains types de cellules chez certains patients. Néanmoins, la pertinence clinique à long terme de ces résultats n'a pas été établie (cf. section Propriétés pharmacodynamiques).
La vitesse de perfusion initiale ne doit pas dépasser 0,25 mg/min (15 mg/heure) afin de minimiser l'éventuelle survenue de réactions liées à la perfusion. Une fois la tolérance du patient établie, la vitesse de perfusion peut être augmentée progressivement pour les perfusions suivantes.Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale.Aucune étude n'a été réalisée chez les patients présentant une insuffisance hépatique.La tolérance et l'efficacité de Fabrazyme chez les patients de plus de 65 ans n'ont pas été établies et aucun schéma posologique ne peut être actuellement recommandé chez ces patients.Patients pédiatriques
Aucune étude n'a été conduite chez des enfants de 0 à 7 ans et aucune posologie ne peut actuellement être recommandée chez les patients de cette tranche d'âge puisque la tolérance et l'efficacité n'ont pas encore été établies. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les enfants de 8 à 16 ans.Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination :
La poudre pour solution à diluer pour perfusion doit être reconstituée avec de l'eau pour préparations injectables, diluée dans une solution intraveineuse de chlorure de sodium à 0,9%, puis administrée par perfusion intraveineuse. Utiliser une technique aseptique.
1. Déterminer le nombre de flacons à reconstituer sur la base du poids du patient et prélever le nombre de flacons nécessaire du réfrigérateur afin de les laisser revenir à température ambiante (approximativement 30 minutes). Chaque flacon de Fabrazyme est exclusivement à usage unique.
- Reconstitution
2. Reconstituer chaque flacon de Fabrazyme 35 mg avec 7,2 ml d'eau pour préparations injectables.
Eviter tout impact puissant de l'eau pour préparations injectables sur la poudre et la formation de mousse. On y parvient par un lent ajout goutte à goutte d'eau pour préparations injectables le long de la paroi intérieure du flacon et non directement sur l'agglomérat lyophilisé. Rouler et incliner doucement chaque flacon. Ne pas retourner, faire tourner, ni secouer le flacon.
3. La solution reconstituée contient 5 mg d'agalsidase bêta par ml et apparaît comme une solution transparente et incolore. Le pH de la solution reconstituée est d'environ 7,0. Avant toute dilution supplémentaire, inspecter visuellement la solution reconstituée dans chaque flacon pour mettre en évidence la présence de particule ou coloration anormale. Ne pas utiliser une solution présentant des particules ou une coloration anormale.
4. Après reconstitution, il est recommandé de diluer rapidement les flacons pour minimiser la formation de particules protéiniques dans le temps.
5. Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
- Dilution
6. Avant d'ajouter le volume reconstitué de Fabrazyme nécessaire pour la posologie du patient, il est recommandé de retirer un volume égal de solution intraveineuse de chlorure de sodium à 0,9 % de la poche de perfusion.
7. Eliminer l'air de la poche de perfusion pour minimiser l'interface air/liquide.
8. Prélever lentement 7,0 ml (équivalent à 35 mg) de solution reconstituée de chaque flacon jusqu'au volume total requis pour la dose du patient. Ne pas utiliser d'aiguille à filtre pour éviter la mousse.
9. Injecter ensuite lentement la solution reconstituée directement dans la solution intraveineuse de chlorure de sodium à 0,9% (et non dans une éventuelle poche d'air restante) jusqu'à une concentration finale comprise entre 0.05 mg/ml et 0,7 mg/ml. Etablir le volume total de la solution de chlorure de sodium à 0,9 % pour la perfusion (entre 50 et 500 ml) en fonction de la dose individuelle. Pour des doses inférieures à 35 mg, utiliser au minimum 50 ml ; pour des doses de 35 à 70 mg, utiliser au minimum 100 ml ; pour des doses de 70 à 100 mg, utiliser au minimum 250 ml et pour les doses supérieures à 100 mg, n'utiliser que 500 ml. Retourner doucement ou masser légèrement la poche de perfusion pour mélanger la solution diluée. Ne pas secouer ni agiter de façon excessive la poche de perfusion.
- Administration
10. Il est recommandé d'administrer la solution diluée avec un filtre en ligne de 0,2 µm à faible fixation protéinique pour retenir les particules protéiniques, ce qui n'entraînera pas de perte d'activité de l'agalsidase bêta. La vitesse de perfusion initiale ne doit pas dépasser 0,25 mg/min (15 mg/heure) afin de minimiser l'éventuelle survenue de réactions liées à la perfusion.
Une fois la tolérance du patient établie, la vitesse de perfusion peut être augmentée progressivement pour les perfusions suivantes.

CONTRE-INDICATIONS

Absolue(s) :

Hypersensibilité à l'un des composants
Hypersensibilité aux protéines de hamster

MISES EN GARDE et PRECAUTIONS D'EMPLOI

Risque de formation d'anticorps
L'agalsidase bêta (r-halphaGAL) étant une protéine recombinante, le développement d'anticorps IgG est attendu chez les patients avec peu, voire pas d'activité enzymatique résiduelle. La majorité des patients a développé des anticorps IgG contre la r-halphaGAL, généralement dans les trois mois suivant la première perfusion de Fabrazyme. Au cours du temps, la majorité des patients séropositifs dans les essais cliniques a montré soit (chez 40% des patients) une tendance à la baisse du titre des anticorps (basée sur une réduction du titre supérieure ou égale à 4 fois entre le pic et la dernière mesure), soit (chez 14 % des patients) une tolérance (aucun anticorps détectable confirmé par 2 dosages consécutifs par radioimmunoprécipitation (RIP)) ou (chez 35 % des patients) a présenté un plateau.
Les patients ayant des anticorps contre la r-alphaGAL présentent un plus grand risque de présenter des réactions associées à la perfusion (RAP), définies comme tout événement indésirable associé intervenant le jour de la perfusion. Ces patients doivent être traités avec précaution lors d'une nouvelle administration d'agalsidase bêta (voir rubrique Effets indésirables).
Le statut des anticorps doit être régulièrement surveillé.
Risque de réaction d'intolérance liée à la perfusion
Au cours des essais cliniques, soixante sept pour cent (67 %) des patients ont présenté au moins une réaction associée à la perfusion (voir rubrique Effets indésirables). La fréquence des RAP a diminué au cours du temps. Les patients ayant eu des réactions associées à la perfusion légères ou modérées lors du traitement à l'agalsidase bêta pendant les essais cliniques, ont continué le traitement après une réduction du débit de perfusion (~0,15 mg/min ; 10 mg/h) et/ou un prétraitement avec des antihistaminiques, du paracétamol, de l'ibuprofène et/ou des corticostéroïdes.
Risque de réaction d'hypersensibilité
Comme pour tout produit protéinique administré par voie intraveineuse, des réactions d'hypersensibilité de type allergique sont possibles.
Un nombre limité de patients a connu des réactions semblant indiquer une hypersensibilité immédiate (Type I). Si des réactions sévères de type allergique ou anaphylactique se produisent, l'interruption immédiate de l'administration de Fabrazyme doit être envisagée et un traitement approprié initié. Les normes médicales actuelles de traitement d'urgence doivent être appliquées. Fabrazyme a été réadministré sous surveillance attentive chez les 6 patients qui ont été testés positifs aux anticorps IgE ou qui ont eu un test cutané positif à Fabrazyme lors d'un essai clinique. Dans cet essai, la réadministration initiale du médicament était à faible dose et à un débit de perfusion plus lent (la moitié de la dose thérapeutique et à 1/25 du débit standard initial recommandé). Une fois qu'un patient tolère la perfusion, la posologie peut être augmentée jusqu'à atteindre la dose thérapeutique de 1 mg/kg et le débit de perfusion peut être lentement augmenté selon un titrage croissant en fonction de la tolérance.
Insuffisance rénale sévère
L'effet du traitement par Fabrazyme sur le rein peut être limité chez les patients atteints d'une
insuffisance rénale avancée.
Insuffisance hépatique
Aucune étude n'a été réalisée chez les patients présentant une insuffisance hépatique.
Enfant de moins de 7 ans
Aucune étude n'a été conduite chez des enfants de 0 à 7 ans et aucune posologie ne peut actuellement être recommandée chez les patients de cette tranche d'âge puisque la tolérance et l'efficacité n'ont pas encore été établies.
Sujet âgé
La tolérance et l'efficacité de Fabrazyme chez les patients de plus de 65 ans n'ont pas été établies et aucun schéma posologique ne peut être actuellement recommandé chez ces patients.
Compatibilité avec certains solvants
La poudre pour solution à diluer pour perfusion doit être reconstituée avec de l'eau pour préparations injectables, diluée dans une solution intraveineuse de chlorure de sodium à 0,9%, puis administrée par perfusion intraveineuse.
Incompatibilité avec tous les médicaments
En l'absence d'études de compatibilité, Fabrazyme ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments, dans la même perfusion.