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BENEFIX 500 UI pdre/solv p sol inj

FORME

COMPOSITION

	par 1 ml
nonacog alfa	100 UI

Excipients : saccharose, glycine, L-histidine, polysorbate 80, eau ppi, protéines de hamster.

INDICATIONS

Traitement et prophylaxie des épisodes hémorragiques chez les patients atteints d'hémophilie B (déficit congénital en facteur IX).

POSOLOGIE et MODE D'ADMINISTRATION

POSOLOGIE :
Le traitement doit être initié sous la surveillance d'un médecin spécialiste de la prise en charge de l'hémophilie.
La posologie et la durée du traitement substitutif dépendent de la sévérité du déficit en facteur IX, de la localisation et de l'importance de l'hémorragie ainsi que de l'état clinique du patient. La posologie de BeneFIX peut être différente de celle des préparations de facteur IX dérivées du plasma.
Pour s'assurer que le taux de facteur IX souhaité est atteint, il est nécessaire de surveiller attentivement l'activité plasmatique du facteur IX. Les doses à administrer doivent être calculées et ajustées en fonction de cette activité en facteur IX, des paramètres pharmacocinétiques tels que demi-vie et récupération, ainsi que de l'état clinique du patient.
La dose et la fréquence d'administration doivent toujours être adaptées à chaque cas en fonction de l'efficacité clinique. Les préparations de facteur IX nécessitent rarement d'être administrées plus d'une fois par jour.
Le nombre d'unités de facteur IX administrées est exprimé en unités internationales (UI), calculées par rapport à l'étalon OMS pour le facteur IX. L'activité plasmatique du facteur IX est exprimée soit en pourcentage (par rapport à un plasma humain normal) soit en unités internationales (par rapport à un étalon international de facteur IX dans le plasma).
Une unité internationale (UI) d'activité facteur IX correspond à la quantité de facteur IX présente dans 1 ml de plasma humain normal.
Le calcul de la dose de BeneFIX nécessaire repose sur l'observation qu'une unité d'activité facteur IX par kg de poids corporel augmente le taux circulant de facteur IX de 0,8 UI/dl en moyenne (intervalle compris entre 0,4 UI/dl et 1,4 UI/dl) chez des patients adultes (>= 15 ans). Les posologies doivent être ajustées en fonction des paramètres pharmacocinétiques, qui doivent être évalués régulièrement chez chaque patient.
La dose nécessaire est déterminée à l'aide de la formule suivante :
Nombre d'UI de facteur IX nécessaire = Poids corporel (en kg) × Augmentation souhaitée en facteur IX (% ou UI/dl) × Inverse de la récupération observée.
Pour une récupération de 0,7 UI/dl (augmentation moyenne en facteur IX), la dose nécessaire est de :
Nombre d'UI de facteur IX nécessaire = Poids corporel (en kg) × Augmentation souhaitée en facteur IX (% ou UI/dl) × 1,4UI/kg.
En cas de survenue des épisodes hémorragiques suivants, l'activité facteur IX ne doit pas diminuer en deçà de niveaux d'activité plasmatique établis (en % d'un taux normal ou en UI/dl) et pendant une période correspondante.
Le tableau suivant peut servir de guide pour les posologies en cas d'accidents hémorragiques et en chirurgie.

Degré d'hémorragie/Type de chirurgie	Niveau de facteur IX nécessaire (%) ou (UI/dl)	Fréquence des injections (heures) et durée du traitement (jours)
Hémorragie
Hémarthrose précose, hémorragie musculaire ou de la cavité buccale	20-40	Répéter toutes les 24 heures, au moins pendant un jour, jusqu'à l'arrêt de l'épisode hémorragique révélé par la douleur ou jusqu'à la cicatrisation.
Hémarthrose plus importante, hémorragie musculaire ou hématome	30-60	Répéter l'injection toutes les 24 heures pendant 3 à 4 jours davantage jusqu'à disparition de la douleur et de la gêne aiguë.
Hémorragies menaçant le pronostic vital	60-100	Répéter l'injection toutes les 8 à 24 heures jusqu'à l'arrêt du risque hémorragique.
Chirurgie
Mineure, y compris extraction dentaire	30-60	Toutes les 24 heures, au moins pendant un jour, jusqu'à l'arrêt de l'hémorragie.
Majeure	80-100 (pré- et postopératoire)	Répéter l'injection toutes les 8 à 24 heures jusqu'à un niveau de cicatrisation suffisant puis continuer le traitement pendant au moins 7 jours afin de conserver une activité facteur IX de 30% à 60% (UI/dl).

Au cours du traitement, il est conseillé de réaliser une détermination appropriée des taux de facteur IX afin de déterminer la dose à administrer et la fréquence des injections. Il est indispensable d'effectuer une surveillance précise du traitement substitutif au moyen d'une mesure de l'activité coagulante (activité plasmatique du facteur IX), notamment dans le cas d'interventions chirurgicales majeures. La réponse de chaque patient au facteur IX peut varier, avec des niveaux différents de récupération in vivo et des demi-vies différentes.
BeneFIX peut être administré dans le cadre d'une prophylaxie à long terme visant à prévenir les épisodes hémorragiques chez les patients atteints d'hémophilie B. Au cours d'une étude clinique dans la prophylaxie secondaire, la dose moyenne pour les patients préalablement traités (PTP) était de 40 UI/kg (extrêmes : 13 à 78 UI/kg) deux à trois fois par semaine. Chez 4 des patients plus jeunes, des intervalles d'injection plus courts ou des doses plus élevées peuvent être nécessaires.Patients pédiatriques :
Il n'y a pas de données suffisantes en faveur d'une utilisation de BeneFIX chez les enfants de moins de 6 ans. Dans les études cliniques, 57 % des patients pédiatriques ont augmenté leurs doses soit à cause d'une récupération inférieure à celle attendue, soit pour obtenir une réponse thérapeutique suffisante, soit pour ces deux raisons. Quelques-uns de ces patients ont utilisé une dose moyenne > 50 UI/kg. De ce fait, une surveillance étroite de l'activité plasmatique en facteur IX et le calcul des paramètres pharmacocinétiques tels que récupération et demi-vie doivent être effectués en fonction de la réponse clinique, afin d'ajuster correctement les doses. Si des doses > 100 UI/kg ont dû être utilisées de manière répétée soit en prophylaxie, soit au cours du traitement à la demande, le passage à un autre facteur IX doit être envisagé.
L'apparition d'un inhibiteur du facteur IX doit être surveillée chez les patients traités par BeneFIX. Si les taux plasmatiques de facteur IX souhaités ne peuvent être atteints ou si le saignement n'est pas maîtrisé après administration d'une dose calculée selon la formule ci-dessus, il faut réaliser les tests biologiques spécifiques pour détecter la présence d'un inhibiteur.
Chez les patients avec un fort taux d'inhibiteur, le traitement par le facteur IX peut être inefficace et d'autres options thérapeutiques doivent être envisagées. La prise en charge de ces patients doit être réalisée par un spécialiste de l'hémophilie (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).Mode d'administration :
BeneFIX est administré par perfusion intraveineuse après reconstitution du lyophilisat avec l'eau stérile pour préparations injectables : cf Modalités de manipulation/Élimination.
BeneFIX doit être administré lentement. Dans la plupart des cas, un débit <= 4 ml/min a été utilisé. La vitesse d'administration doit être déterminée en fonction du niveau de confort du patient.
L'administration en perfusion continue n'a pas été approuvée et n'est donc pas recommandée (cf également Mises en garde/Précautions d'emploi, Effets indésirables, Modalités de manipulation/Élimination).MODALITES DE MANIPULATION :
Les instructions détaillées pour la préparation et l'administration sont données dans la notice d'utilisation fournie avec BeneFIX.
Reconstituer le lyophilisat de BeneFIX poudre pour solution injectable avec le solvant fourni (eau pour préparations injectables) à l'aide de la double-aiguille de transfert stérile.La solution doit être réalisée sur une surface plate telle qu'une table, pour garantir que l'aiguille est placée correctement sur le haut du flacon, insérée verticalement, c'est-à-dire perpendiculairement à la surface du bouchon. Tourner doucement par rotation le flacon jusqu'à dissolution complète de la poudre.
Après reconstitution, la solution est prélevée à travers le perforateur-filtre stérile (fourni) dans une seringue stérile à usage unique. La solution doit être limpide et incolore. Éliminer la solution en cas d'apparition de particules visibles ou d'une décoloration.
BeneFIX est administré par perfusion intraveineuse (IV) après reconstitution de la poudre injectable lyophilisée avec l'eau pour préparations injectables fournie.
Une fois reconstitué, BeneFIX contient du polysorbate-80 qui est connu pour augmenter le taux d'extraction de di-(2-éthylhéxyl)phthalate (DEHP) du chlorure de polyvinyle (PVC). Cet aspect doit être pris en considération lors de la préparation et de l'administration de BeneFIX. Il est important d'observer que les recommandations figurant en rubrique 4.2 soient suivies rigoureusement.
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
Le produit ne contient pas de conservateur et le produit reconstitué doit être utilisé immédiatement ou dans les 3 heures suivant la reconstitution.
Parce que l'utilisation de BeneFIX par perfusion continue n'a pas été évaluée, BeneFIX ne doit pas être mélangé avec des solutés pour perfusion ou donné dans un goutte-à-goutte.

CONTRE-INDICATIONS

Absolue(s) :

Hypersensibilité à l'un des composants
Hypersensibilité aux protéines de hamster

MISES EN GARDE et PRECAUTIONS D'EMPLOI

Débuter le traitement en milieu spécialisé
Le traitement doit être initié sous la surveillance d'un médecin spécialiste de la prise en charge de l'hémophilie.
Enfant de moins de 6 ans
- Il n'y a pas de données suffisantes en faveur d'une utilisation de BeneFIX chez les enfants de moins de 6 ans (cf Posologie & Pharmacodynamie).
- Des études supplémentaires de tolérance et d'efficacité sont en cours chez des patients pédiatriques préalablement traités, traités de façon minimale et non traités.
- En raison du risque potentiel de complications thrombotiques, une surveillance clinique des premiers signes de thrombose ou de coagulopathie de consommation et des tests biologiques appropriés doivent être effectués lors de l'administration de ce produit à des patients atteints de maladies hépatiques, en postopératoire, aux nouveau-nés ou à des patients à risque de thrombose ou de CIVD. Dans chacune de ces situations, le bénéfice potentiel du traitement par le facteur IX recombinant doit être évalué par rapport au risque de complications.
Risque de formation d'anticorps
L'apparition d'anticorps neutralisants (inhibiteurs) est rare chez les patients préalablement traités (PTP) par des préparations de facteur IX. Cependant, puisqu'un PTP a développé au cours du traitement par BeneFIX, lors des essais cliniques, un inhibiteur cliniquement significatif de faible titre, et que l'expérience de l'antigénicité du facteur IX recombinant est encore limitée, les patients traités par BeneFIX doivent être étroitement surveillés à la recherche de l'apparition d'inhibiteur du facteur IX, qui doit être mesuré en unités Bethesda par des tests biologiques appropriés.
Les données obtenues à partir des études cliniques en cours avec BeneFIX chez les patients non traités auparavant (PUPs), sont insuffisantes.
Surveillance de la présence d'anticorps anti-facteur IX pendant le traitement
L'apparition d'anticorps neutralisants (inhibiteurs) est rare chez les patients préalablement traités (PTP) par des préparations de facteur IX. Cependant, puisqu'un PTP a développé au cours du traitement par BeneFIX, lors des essais cliniques, un inhibiteur cliniquement significatif de faible titre, et que l'expérience de l'antigénicité du facteur IX recombinant est encore limitée, les patients traités par BeneFIX doivent être étroitement surveillés à la recherche de l'apparition d'inhibiteur du facteur IX, qui doit être mesuré en unités Bethesda par des tests biologiques appropriés.
Sujet âgé
Les études cliniques de BeneFix n'ont pas inclus suffisamment de patients âgés de 65 ans et plus pour établir s'ils répondent différemment des sujets jeunes. Comme pour tout patient recevant BeneFix, le choix de la posologie pour un patient âgé doit être individualisé.
Risque de réaction d'hypersensibilité
Comme avec tout médicament contenant des protéines, administré par voie intraveineuse, des réactions allergiques de type hypersensibilité peuvent apparaître. Ce médicament contient des traces de protéines de hamster. Des réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes pouvant menacer le pronostic vital sont survenues avec des facteurs IX, y compris BeneFIX. Les patients doivent être informés des signes précoces des réactions d'hypersensibilité : gêne respiratoire, dyspnée, oedème, urticaire, prurit, oppression thoracique, bronchospasme, laryngospasme, respiration asthmatiforme, hypotension, vision trouble et anaphylaxie.
Si des réactions allergiques ou anaphylactiques apparaissent, il faut interrompre immédiatement l'administration de BeneFIX et un traitement approprié doit être instauré. Dans certains cas, ces réactions ont pu évoluer vers une anaphylaxie sévère. En cas de choc, le traitement symptomatique de l'état de choc devra être instauré. En cas de réactions allergiques sévères, un traitement substitutif alternatif doit être envisagé.
Une corrélation entre l'apparition d'un inhibiteur du facteur IX et des réactions allergiques a été rapportée dans la littérature. Ainsi, la présence d'un inhibiteur doit être alors recherchée chez les patients présentant des réactions allergiques.
A noter que les patients avec inhibiteur du facteur IX peuvent présenter un risque plus élevé d'anaphylaxie lors d'expositions répétées au facteur IX. Les données préliminaires permettent de penser qu'il pourrait exister une relation entre la présence de mutations de délétion majeures sur le gène du facteur IX d'un patient et un risque accru de formation d'un inhibiteur et de réactions d'hypersensibilité aiguë. Les signes et symptômes de réactions d'hypersensibilité aiguë doivent être surveillés étroitement chez les patients présentant des mutations de délétion majeures du gène du facteur IX, notamment pendant les premières phases d'exposition au produit.
Information du patient
Les patients doivent être informés des signes précoces des réactions d'hypersensibilité : gêne respiratoire, dyspnée, oedème, urticaire, prurit, oppression thoracique, bronchospasme, laryngospasme, respiration asthmatiforme, hypotension et anaphylaxie.
Débuter le traitement en milieu hospitalier
En raison du risque de réactions allergiques pouvant survenir avec les préparations de facteur IX, les premières administrations doivent, selon avis médical, être réalisées en milieu hospitalier où un traitement des réactions allergiques peut être pris en charge.
Posologie à adapter pendant le traitement
La posologie doit être adaptée à la pharmacocinétique de chaque patient.
Risque d'accident thromboembolique
Bien que BeneFIX ne contienne que du facteur IX, il existe un risque potentiel de thrombose et de coagulation intravasculaire disséminée (CIVD). L'utilisation des concentrés de complexes facteur IX a été associée dans le passé à des complications thromboemboliques. Aussi, l'utilisation de produits contenant du facteur IX peut entraîner un risque potentiel chez les patients présentant des signes de fibrinolyse ou de coagulation intravasculaire disséminée (CIVD). En raison du risque potentiel de complications thrombotiques, une surveillance clinique des premiers signes de thrombose ou de coagulopathie de consommation et des tests biologiques appropriés doivent être effectués lors de l'administration de ce produit à des patients atteints de maladies hépatiques, en postopératoire, aux nouveau-nés ou à des patients à risque de thrombose ou de CIVD. Dans chacune de ces situations, le bénéfice potentiel du traitement par le facteur IX recombinant doit être évalué par rapport au risque de complications.
Risque de coagulation intravasculaire disséminée
Bien que BeneFIX ne contienne que du facteur IX, il existe un risque potentiel de thrombose et de coagulation intravasculaire disséminée (CIVD). L'utilisation des concentrés de complexes facteur IX a été associée dans le passé à des complications thromboemboliques. Aussi, l'utilisation de produits contenant du facteur IX peut entraîner un risque potentiel chez les patients présentant des signes de fibrinolyse ou de coagulation intravasculaire disséminée (CIVD).
Fibrinolyse
Bien que BeneFIX ne contienne que du facteur IX, il existe un risque potentiel de thrombose et de coagulation intravasculaire disséminée (CIVD). L'utilisation des concentrés de complexes facteur IX a été associée dans le passé à des complications thromboemboliques. Aussi, l'utilisation de produits contenant du facteur IX peut entraîner un risque potentiel chez les patients présentant des signes de fibrinolyse ou de coagulation intravasculaire disséminée (CIVD). En raison du risque potentiel de complications thrombotiques, une surveillance clinique des premiers signes de thrombose ou de coagulopathie de consommation et des tests biologiques appropriés doivent être effectués lors de l'administration de ce produit à des patients atteints de maladies hépatiques, en postopératoire, aux nouveau-nés ou à des patients à risque de thrombose ou de CIVD. Dans chacune de ces situations, le bénéfice potentiel du traitement par le facteur IX recombinant doit être évalué par rapport au risque de complications.
Coagulation intravasculaire disséminée
Bien que BeneFIX ne contienne que du facteur IX, il existe un risque potentiel de thrombose et de coagulation intravasculaire disséminée (CIVD). L'utilisation des concentrés de complexes facteur IX a été associée dans le passé à des complications thromboemboliques. Aussi, l'utilisation de produits contenant du facteur IX peut entraîner un risque potentiel chez les patients présentant des signes de fibrinolyse ou de coagulation intravasculaire disséminée (CIVD). En raison du risque potentiel de complications thrombotiques, une surveillance clinique des premiers signes de thrombose ou de coagulopathie de consommation et des tests biologiques appropriés doivent être effectués lors de l'administration de ce produit à des patients atteints de maladies hépatiques, en postopératoire, aux nouveau-nés ou à des patients à risque de thrombose ou de CIVD. Dans chacune de ces situations, le bénéfice potentiel du traitement par le facteur IX recombinant doit être évalué par rapport au risque de complications.
Hépatopathie
En raison du risque potentiel de complications thrombotiques, une surveillance clinique des premiers signes de thrombose ou de coagulopathie de consommation et des tests biologiques appropriés doivent être effectués lors de l'administration de ce produit à des patients atteints de maladies hépatiques, en postopératoire, aux nouveau-nés ou à des patients à risque de thrombose ou de CIVD. Dans chacune de ces situations, le bénéfice potentiel du traitement par le facteur IX recombinant doit être évalué par rapport au risque de complications.
Période post-opératoire
En raison du risque potentiel de complications thrombotiques, une surveillance clinique des premiers signes de thrombose ou de coagulopathie de consommation et des tests biologiques appropriés doivent être effectués lors de l'administration de ce produit à des patients atteints de maladies hépatiques, en postopératoire, aux nouveau-nés ou à des patients à risque de thrombose ou de CIVD. Dans chacune de ces situations, le bénéfice potentiel du traitement par le facteur IX recombinant doit être évalué par rapport au risque de complications.
Nouveau-né de moins de 1 mois
Bien que BeneFIX ne contienne que du facteur IX, il existe un risque potentiel de thrombose et de coagulation intravasculaire disséminée (CIVD). L'utilisation des concentrés de complexes facteur IX a été associée dans le passé à des complications thromboemboliques. Aussi, l'utilisation de produits contenant du facteur IX peut entraîner un risque potentiel chez les patients présentant des signes de fibrinolyse ou de coagulation intravasculaire disséminée (CIVD). En raison du risque potentiel de complications thrombotiques, une surveillance clinique des premiers signes de thrombose ou de coagulopathie de consommation et des tests biologiques appropriés doivent être effectués lors de l'administration de ce produit à des patients atteints de maladies hépatiques, en postopératoire, aux nouveau-nés ou à des patients à risque de thrombose ou de CIVD. Dans chacune de ces situations, le bénéfice potentiel du traitement par le facteur IX recombinant doit être évalué par rapport au risque de complications.
Sujet à risque d'accident thromboembolique
En raison du risque potentiel de complications thrombotiques, une surveillance clinique des premiers signes de thrombose ou de coagulopathie de consommation et des tests biologiques appropriés doivent être effectués lors de l'administration de ce produit à des patients atteints de maladies hépatiques, en postopératoire, aux nouveau-nés ou à des patients à risque de thrombose ou de CIVD. Dans chacune de ces situations, le bénéfice potentiel du traitement par le facteur IX recombinant doit être évalué par rapport au risque de complications.
Sujet à risque de coagulation intravasculaire disséminée
En raison du risque potentiel de complications thrombotiques, une surveillance clinique des premiers signes de thrombose ou de coagulopathie de consommation et des tests biologiques appropriés doivent être effectués lors de l'administration de ce produit à des patients atteints de maladies hépatiques, en postopératoire, aux nouveau-nés ou à des patients à risque de thrombose ou de CIVD. Dans chacune de ces situations, le bénéfice potentiel du traitement par le facteur IX recombinant doit être évalué par rapport au risque de complications.
Ne pas administrer en perfusion continue
La tolérance et l'efficacité d'une administration de BeneFIX en perfusion continue n'ont pas été établies (cf aussi Posologie/Mode d'administration, Effets indésirables). Lors du suivi post-commercialisation, des cas d'évènements thrombotiques, incluant un syndrome de la veine cave supérieure (VCS) mettant en jeu le pronostic vital chez des nouveau-nés gravement malades recevant BeneFIX en perfusion continue avec un cathéter, ont été rapportés (voir aussi Effets indésirables).
Respecter les conditions d'utilisation du médicament
Des cas d'agglutination des globules rouges dans la tubulure ou la seringue lors de l'administration de BeneFIX ont été rapportés, sans séquelle clinique à ce jour. Pour minimiser la possibilité d'agglutination, il est important de limiter le volume de sang entrant dans la tubulure. Le sang ne doit pas entrer dans la seringue. Si ce phénomène survient, jeter tout ce matériel (tubulure, seringue, solution de BeneFIX) et reprendre l'administration à l'aide d'un nouveau kit.
Hémophilie avec présence d'anticorps inhibiteur
L'apparition d'un syndrome néphrotique après induction d'une tolérance immune avec de fortes doses de facteur IX plasmatique humain a été rapportée chez des patients atteints d'hémophilie B avec inhibiteurs du facteur IX et des antécédents de réactions allergiques. La sécurité et l'efficacité de l'utilisation de BeneFIX pour l'induction d'une tolérance immune n'a pas été établie.
Traçabilité recommandée
Dans l'intérêt des patients, il est recommandé, chaque fois que cela est possible, d'enregistrer le nom et le numéro de lot de BeneFix pour toute administration.
Incompatibilité : à n'utiliser qu'avec le solvant fourni
BeneFIX est administré par perfusion intraveineuse (IV) après reconstitution de la poudre injectable lyophilisée avec l'eau pour préparations injectables fournie.
Incompatibilité avec tous les médicaments
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.
Parce que l'utilisation de BeneFIX par perfusion continue n'a pas été évaluée, BeneFIX ne doit pas être mélangé avec des solutés pour perfusion ou donné dans un goutte-à-goutte.
Incompatibilité : à n'utiliser qu'avec le nécessaire d'administration fourni
Seul le nécessaire de perfusion fourni doit être utilisé. Des échecs de traitement peuvent survenir suite à l'adsorption de facteur IX de coagulation humain au niveau des surfaces internes de certains nécessaires de perfusion.
Parce que l'utilisation de BeneFIX par perfusion continue n'a pas été évaluée, BeneFIX ne doit pas être mélangé avec des solutés pour perfusion ou donné dans un goutte-à-goutte.
Risque d'échec du traitement
Une réponse thérapeutique inadéquate et une récupération en facteur IX inadéquate ont été rapportées lors du suivi postmarketing de BeneFIX (cf aussi Posologie/Mode d'administration).