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FLUDARA 10mg cp pellic

FORME

COMPOSITION

	par 1 comprimé
fludarabine phosphate	10 mg

Excipients : cellulose microcristalline, lactose monohydrate, silice colloïdale anhydre, croscarmellose sel de Na, magnésium stéarate, hypromellose, talc, titane dioxyde, fer jaune oxyde, fer rouge oxyde.

INDICATIONS

Traitement de la leucémie lymphoïde chronique (LLC) à cellules B, chez les patients ayant des réserves médullaires suffisantes.
Le traitement en première ligne avec Fludara 10 mg doit uniquement être initié chez les patients en stade avancé de la maladie, Raï stade III/IV (Binet stade C) ou Raï stade I/II (Binet stade A/B), lorsque le patient présente des symptômes associés à la maladie ou une maladie en progression.

POSOLOGIE et MODE D'ADMINISTRATION

Fludara 10 mg doit être prescrit par un médecin spécialisé ayant l'expérience de l'utilisation des chimiothérapies cytotoxiques.
Adulte :
La posologie recommandée est de 40 mg/m2/j de surface corporelle administré par voie orale en cure de 5 jours consécutifs tous les 28 jours. Cette posologie équivaut à 1,6 fois la dose recommandée pour l'administration IV de phosphate de fludarabine (25 mg/m2/j).
Le tableau ci-dessous indique le nombre de comprimés de Fludara 10 mg à utiliser :

Surface corporelle (m2)	Dose quotidienne calculée en fonction de la surface corporelle (arrondie au nombre supérieur ou inférieur) (mg/j)	Nombre de comprimés par jour (dose journalière)
0,75 - 0,88	30 - 35	3 (30 mg)
0,89 - 1,13	36 - 45	4 (40 mg)
1,14 - 1,38	46 - 55	5 (50 mg)
1,39 - 1,63	56 - 65	6 (60 mg)
1,64 - 1,88	66 - 75	7 (70 mg)
1,89 - 2,13	76 - 85	8 (80 mg)
2,14 - 2,38	86 - 95	9 (90 mg)
2,39 - 2,50	96 - 100	10 (100 mg)

Fludara 10 mg peut être pris à jeun ou au cours du repas. Les comprimés entiers doivent être avalés avec de l'eau, sans les mâcher ni les casser.
Durée du traitement :
La durée du traitement dépend de la réponse et de la tolérance. Fludara 10mg doit être administré jusqu'à l'obtention d'une réponse optimale (rémission complète ou partielle, en général après 6 cures), puis arrêté.
Adaptation de la posologie :
La réponse au traitement et la toxicité doivent être attentivement surveillées, et la dose devra être adaptée à chaque patient en fonction de la toxicité hématologique.
Il n'est pas recommandé d'adapter la dose pour la première cure de traitement avec Fludara (sauf chez les patients insuffisants rénaux : cf ci-dessous).
Avant la cure, si les taux de polynucléaires neutrophiles et de plaquettes sont trop bas pour permettre l'administration de la dose recommandée et en cas de myélosuppression liée au traitement, la cure envisagée doit être reportée jusqu'à ce que le nombre de polynucléaires neutrophiles soit supérieur à 1000/mm3 et celui des plaquettes supérieur à 100 000/mm3. Le traitement ne doit pas être reporté plus de deux semaines.
Au-delà de deux semaines, si les taux de polynucléaires neutrophiles et de plaquettes ne sont pas revenus à ces valeurs, la dose devra être réduite, conformément au tableau ci-dessous :

Polynucléaires neutrophiles (/mm3)	Plaquettes (/mm3)	Dose de fludarabine
500 à 1000	50000 à 100000	30 mg/m2/j
< 500	< 50000	20mg/m2/j

La dose ne doit pas être réduite si la thrombocytopénie est liée à la maladie. Si le patient ne répond pas au traitement après deux cures et ne montre pas ou peu de signe de toxicité hématologique, la dose pourra être augmentée avec prudence les cures suivantes.Patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale :
La dose doit être adaptée chez les patients insuffisants rénaux. Si la clairance de la créatinine est comprise entre 30 et 70 ml/min, la dose doit être diminuée de moitié et un suivi hématologique doit être instauré afin d'évaluer la toxicité. Pour plus d'informations, cf Interactions.
Le traitement par Fludara 10 mg est contre-indiqué si la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/min (cf Contre-indications).
Il n'existe pas de données disponibles concernant l'utilisation de Fludara chez les patients insuffisants hépatiques. Chez ces patients, Fludara doit être utilisé avec prudence et administré si le bénéfice escompté dépasse les risques potentiels (cf Interactions).Enfants :
La tolérance et l'efficacité de Fludara 10 mg chez l'enfant n'ont pas été établies.Sujets âgés :
Les données limitées de l'utilisation de Fludara chez les sujets âgés ( >75 ans) incitent à être prudent lors de l'administration de Fludara à ces patients.
Pour les patients de plus de 70 ans, la clairance à la créatinine doit être mesurée. Si les valeurs sont comprises entre 30 et 70 ml/min, la dose peut être diminuée de 50 % et une surveillance hématologique étroite doit être instaurée afin d'évaluer la toxicité (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).Modalités de manipulation :
Fludara ne doit pas être manipulé par des femmes enceintes.
Les procédures de manipulation et de destruction appropriées doivent être respectées. Elles doivent se conformer aux recommandations en vigueur pour les médicaments cytotoxiques. Toute fraction de produit non utilisé doit être incinérée.

CONTRE-INDICATIONS

Absolue(s) :

Hypersensibilité à l'un des composants
Insuffisance rénale sévère : clairance de la créatinine < 30 ml/min
Anémie hémolytique décompensée
Allaitement
Intolérance génétique au galactose
Déficit en lactase
Malabsorption du glucose et du galactose, syndrome (de)

MISES EN GARDE et PRECAUTIONS D'EMPLOI

Risque d'aplasie médullaire
Des myélosuppressions sévères ont été rapportées, en particulier une anémie, une thrombocytopénie et une neutropénie, chez des patients traités par phosphate de fludarabine. Au cours d'une étude de phase I, en administration intraveineuse, chez des patients adultes atteints de tumeurs solides, le délai moyen pour atteindre le nadir était de 13 jours (de 3 à 25 jours) pour les polynucléaires neutrophiles et de 16 jours (de 2 à 32 jours) pour les plaquettes. La plupart des patients avaient préalablement présenté des perturbations hématologiques, soit en raison de leur maladie soit en raison d'une chimiothérapie myélosuppressive antérieure.
Un effet cumulatif sur la myélosuppression peut se manifester. Bien que la myélosuppression induite par la chimiothérapie soit souvent réversible, l'administration de phosphate de fludarabine nécessite une surveillance hématologique étroite.
Le phosphate de fludarabine est un agent antinéoplasique puissant pouvant induire des effets indésirables sévères. Les signes de toxicité hématologique ou non hématologique doivent être étroitement surveillés chez les patients en cours de traitement. Une surveillance régulière de la NFS est recommandée pour détecter la survenue éventuelle d'une anémie, d'une neutropénie ou d'une thrombocytopénie.
Plusieurs cas d'hyplopasie ou d'aplasie médullaire portant sur 3 lignées ayant entraîné une pancytopénie, et parfois le décès, ont été rapportés chez des patients adultes. Pour les cas signalés, la durée des cytopénies cliniquement significatives a varié entre 2 mois et environ 1 an. Ces épisodes ont été observés à la fois chez les patients ayant bénéficié d'un traitement antérieur et chez les sujets non traités.
Surveillance de la formule sanguine pendant le traitement
Un effet cumulatif sur la myélosuppression peut se manifester. Bien que la myélosuppression induite par la chimiothérapie soit souvent réversible, l'administration de phosphate de fludarabine nécessite une surveillance hématologique étroite.
Le phosphate de fludarabine est un agent antinéoplasique puissant pouvant induire des effets indésirables sévères. Les signes de toxicité hématologique ou non hématologique doivent être étroitement surveillés chez les patients en cours de traitement. Une surveillance régulière de la NFS est recommandée pour détecter la survenue éventuelle d'une anémie, d'une neutropénie ou d'une thrombocytopénie.
Patient bénéficiant de collection de cellules souches
Comme avec d'autres cytotoxiques, des précautions doivent être prises lorsqu'un recueil des cellules souches hématopoïétiques est envisagé.
Risque de maladie auto-immune
Indépendamment de tout antécédent d'affections auto-immunes et des résultats du test de Coombs, des troubles auto-immuns (cf Effets indésirables), parfois fatals ou mettant en jeu le pronostic vital, ont été rapportés pendant et après le traitement avec le phosphate de fludarabine. La majorité des patients ayant présenté une anémie hémolytique a développé à nouveau un processus hémolytique lors de la ré-administration de Fludara.
Les patients traités par Fludara doivent être étroitement surveillés quant à la survenue de signes d'hémolyse.
En cas d'hémolyse, l'interruption du traitement par Fludara est recommandée. Transfusions sanguines (sang irradié ; cf. ci-dessous) et corticoïdes constituent le traitement le plus usuel de l'anémie hémolytique autoimmune.
Risque d'anémie hémolytique
Indépendamment de tout antécédent d'affections auto-immunes et des résultats du test de Coombs, des troubles auto-immuns (cf Effets indésirables), parfois fatals ou mettant en jeu le pronostic vital, ont été rapportés pendant et après le traitement avec le phosphate de fludarabine. La majorité des patients ayant présenté une anémie hémolytique a développé à nouveau un processus hémolytique lors de la ré-administration de Fludara.
Les patients traités par Fludara doivent être étroitement surveillés quant à la survenue de signes d'hémolyse.
En cas d'hémolyse, l'interruption du traitement par Fludara est recommandée. Transfusions sanguines (sang irradié ; cf. ci-dessous) et corticoïdes constituent le traitement le plus usuel de l'anémie hémolytique autoimmune.
Recommandations en cas de réintroduction du traitement
La majorité des patients ayant présenté une anémie hémolytique a développé à nouveau un processus hémolytique lors de la ré-administration de Fludara.
Risque de trouble neurologique
Les effets sur le système nerveux central d'une administration chronique de Fludara ne sont pas connus. Il faut noter cependant que des patients ont toléré la dose recommandée dans des études à long terme (jusqu'à 26 cures).
Les patients doivent faire l'objet d'une étroite surveillance à la recherche d'éventuels effets neurologiques.
Au cours des études de recherche de dose à doses élevées, chez des patients souffrant de leucémies aiguës, des effets indésirables neurologiques sévères ont été constatés avec Fludara IV, tels que cécité, coma et décès. Les symptômes sont apparus entre 21 et 60 jours après administration de la dernière dose. Cette toxicité sévère sur le système nerveux central est apparue chez 36 % des patients traités par voie intraveineuse avec des doses approximativement 4 fois plus élevées (96 mg/m2/j pendant 5 à 7 jours) que la dose recommandée dans les leucémies lymphoïdes chroniques. Chez les patient atteints de LLC traités aux doses recommandées, une toxicité neurologique sévère a été décrite rarement (coma, crises convulsives et agitation) et de façon peu fréquente (confusion mentale).
L'expérience recueillie depuis la mise sur le marché montre une neurotoxicité plus précoce ou plus tardive par rapport à celle constatée lors des essais cliniques.
Surveillance neurologique pendant le traitement
Les effets sur le système nerveux central d'une administration chronique de Fludara ne sont pas connus. Il faut noter cependant que des patients ont toléré la dose recommandée dans des études à long terme (jusqu'à 26 cures).
Les patients doivent faire l'objet d'une étroite surveillance à la recherche d'éventuels effets neurologiques.
Au cours des études de recherche de dose à doses élevées, chez des patients souffrant de leucémies aiguës, des effets indésirables neurologiques sévères ont été constatés avec Fludara IV, tels que cécité, coma et décès. Les symptômes sont apparus entre 21 et 60 jours après administration de la dernière dose. Cette toxicité sévère sur le système nerveux central est apparue chez 36 % des patients traités par voie intraveineuse avec des doses approximativement 4 fois plus élevées (96 mg/m2/j pendant 5 à 7 jours) que la dose recommandée dans les leucémies lymphoïdes chroniques. Chez les patient atteints de LLC traités aux doses recommandées, une toxicité neurologique sévère a été décrite rarement (coma, crises convulsives et agitation) et de façon peu fréquente (confusion mentale).
L'expérience recueillie depuis la mise sur le marché montre une neurotoxicité plus précoce ou plus tardive par rapport à celle constatée lors des essais cliniques.
Risque de syndrome de lyse tumorale
Un syndrome de lyse tumorale a été rapporté chez des patients atteints de LLC qui présentaient une importante masse tumorale. Fludara pouvant induire une réponse précoce dès la première semaine de traitement, des précautions devront être prises chez les patients ayant un risque de développer cette complication.
Masse tumorale importante
Un syndrome de lyse tumorale a été rapporté chez des patients atteints de LLC qui présentaient une importante masse tumorale. Fludara pouvant induire une réponse précoce dès la première semaine de traitement, des précautions devront être prises chez les patients ayant un risque de développer cette complication.
Transfusion sanguine
Une réaction post-transfusionnelle du greffon contre l'hôte (GVH) (réaction de lymphocytes immunocompétents transfusés contre l'hôte) a été observée après transfusion de sang non irradié chez des patients traités par Fludara. Il a été rapporté de façon très fréquente que l'évolution de ce phénomène avait été fatale. C'est pourquoi, pour minimiser le risque de réaction post-transfusionnelle du greffon contre l'hôte, les patients traités ou ayant été traités par Fludara et nécessitant une transfusion doivent être transfusés uniquement avec des produits sanguins irradiés.
Risque de cancer cutané
Une aggravation ou une poussée de lésions dermatologiques cancéreuses préexistantes, ou encore l'apparition de nouvelles lésions dermatologiques cancéreuses a été rapportée pendant ou après le traitement par Fludara.
Altération de l'état général
Chez les patients présentant un mauvais état général, Fludara doit être administré avec précaution et après avoir pris en compte le rapport bénéfice/risque. Ceci s'applique particulièrement aux patients ayant un déficit sévère de l'hématopoïèse (thrombocytopénie, anémie et/ou granulocytopénie), une immunodéficience ou des antécédents d'infection opportuniste.
Déficit immunitaire
Chez les patients présentant un mauvais état général, Fludara doit être administré avec précaution et après avoir pris en compte le rapport bénéfice/risque. Ceci s'applique particulièrement aux patients ayant un déficit sévère de l'hématopoïèse (thrombocytopénie, anémie et/ou granulocytopénie), une immunodéficience ou des antécédents d'infection opportuniste.
Trouble de l'hématopoïèse
Chez les patients présentant un mauvais état général, Fludara doit être administré avec précaution et après avoir pris en compte le rapport bénéfice/risque. Ceci s'applique particulièrement aux patients ayant un déficit sévère de l'hématopoïèse (thrombocytopénie, anémie et/ou granulocytopénie), une immunodéficience ou des antécédents d'infection opportuniste.
Infection opportuniste, antécédent
Chez les patients présentant un mauvais état général, Fludara doit être administré avec précaution et après avoir pris en compte le rapport bénéfice/risque. Ceci s'applique particulièrement aux patients ayant un déficit sévère de l'hématopoïèse (thrombocytopénie, anémie et/ou granulocytopénie), une immunodéficience ou des antécédents d'infection opportuniste.
Insuffisance rénale
Il existe une corrélation entre la clairance corporelle totale du principal métabolite plasmatique (2-F-ara-A) et la clairance de la créatinine, ce qui démontre l'importance de l'excrétion rénale pour l'élimination du produit. Chez des patients présentant une insuffisance rénale, on a observé une augmentation de l'exposition corporelle totale (ASC du 2F-ara-A).
Il n'existe que peu de données cliniques concernant les patients insuffisants rénaux (clairance de la créatinine inférieure à 70 ml/min).
L'administration de Fludara doit se faire avec précaution chez les patients insuffisants rénaux. Chez un patient présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 70 ml/min), la dose doit être réduite jusqu'à 50 % et le patient doit faire l'objet d'une surveillance étroite (cf Posologie et Mode d'administration). Le traitement par Fludara est contre-indiqué si la clairance de la créatinine sérique est inférieure à 30 ml/min (cf Contre-indications).
Sujet de plus de 70 ans
Pour les patients de plus de 70 ans, la clairance à la créatinine doit être mesurée. Si les valeurs sont comprises entre 30 et 70 ml/min, la dose peut être diminuée de 50 % et une surveillance hématologique étroite doit être instaurée afin d'évaluer la toxicité.
Sujet de plus de 75 ans
Les données cliniques étant limitées chez les patients âgés ( >75 ans), l'administration de Fludara doit se faire avec précaution chez ce type de patients (cf Posologie et Mode d'administration).
Surveillance par un médecin spécialisé pendant le traitement
Fludara 10 mg doit être prescrit par un médecin spécialisé ayant l'expérience de l'utilisation des chimiothérapies cytotoxiques.
Grossesse
Fludara ne doit pas être administré pendant la grossesse à moins que cela ne soit clairement nécessaire (par ex., situations mettant en danger le pronostic vital, absence d'alternatives thérapeutiques plus sûres sans compromettre le bénéfice clinique, traitement ne pouvant être évité).
Les femmes doivent éviter toute grossesse durant leur traitement par Fludara. Fludara peut être néfaste pour le foetus (cf Grossesse et Allaitement, Sécurité préclinique).
Les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque potentiel pour le foetus.
Les médecins ne pourront envisager l'utilisation de Fludara que si les bénéfices attendus justifient les risques potentiels pour le foetus.
Utiliser une contraception efficace pdt le traitement puis pdt 6 mois après l'arrêt du traitement
Chez les femmes en âge de procréer ou chez l'homme fertile, des mesures contraceptives devront être prises pendant le traitement et au moins 6 mois après l'arrêt du traitement.
Femme susceptible d'être enceinte
Chez les femmes en âge de procréer, des mesures contraceptives devront être prises pendant le traitement et au moins 6 mois après l'arrêt du traitement.
Homme en âge de procréer
Chez l'homme fertile, des mesures contraceptives devront être prises pendant le traitement et au moins 6 mois après l'arrêt du traitement.
Vaccination
Pendant et après le traitement par Fludara, une vaccination avec des virus vivants doit être évitée.
Risque de résistance croisée au chlorambucil
Les patients qui n'ont pas répondu initialement à un traitement par Fludara ne doivent pas être traités ultérieurement par le chlorambucil car la majorité des patients résistants à Fludara a montré une résistance au chlorambucil.
Administrer indépendamment de la prise des repas
Fludara peut être pris à jeun ou au cours du repas.
Administrer entier
Les comprimés entiers doivent être avalés avec de l'eau, sans les mâcher ni les casser.
Insuffisance hépatique
Il n'existe pas de données disponibles concernant l'utilisation de Fludara chez les patients insuffisants hépatiques. Chez ces patients, Fludara doit être utilisé avec prudence et administré si le bénéfice escompté dépasse les risques potentiels (cf Interactions).
Enfant de moins de 15 ans
La tolérance et l'efficacité de Fludara chez l'enfant n'ont pas été établies.