TOBRAMYCINE MYLAN 25 mg/2,5 ml sol inj IM/IV en flacon

FORME

COMPOSITION

INDICATIONS

Elles procèdent de l'activité antibactérienne et des caractéristiques pharmacocinétiques de la tobramycine. Elles tiennent compte à la fois des études cliniques auxquelles a donné lieu ce médicament et de sa place dans l'éventail des produits antibactériens actuellement disponibles.
Elles sont limitées aux infections à bacilles Gram négatif définis comme sensibles, notamment dans leurs manifestations rénales et urologiques.
L'association de la tobramycine avec un autre antibiotique pourra être justifiée dans certaines infections à germes sensibles en se basant sur les données bactériologiques en particulier dans leurs manifestations :
- rénales, urologiques et génitales,
- septicémiques et endocarditiques,
- méningées (en y adjoignant un traitement local),
- respiratoires,
- cutanées (staphylococcie maligne de la face),
- articulaires.
Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

POSOLOGIE et MODE D'ADMINISTRATION

* Chez le malade à fonction rénale normale:
La tobramycine peut être administrée par voie I.M. et par voie I.V.
o adultes: la dose de tobramycine recommandée est de 3 mg/kg/jour en trois injections également réparties.
o enfants: 3 mg/kg/jour en trois injections I.M. également réparties.
o nourrissons: 3 mg/kg/jour en trois injections I.M. sous contrôle des taux sériques de l'antibiotique.
o nouveau-nés (à terme ou prématuré): on peut administrer une posologie atteignant jusqu'à 3 à 4 mg/kg/jour en deux injections I.V. également réparties sous contrôle des taux sériques de l'antibiotique.
Dans les infections mettant en jeu le pronostic vital, on peut administrer jusqu'à 5 mg/kg/jour en trois ou quatre injections également réparties.
Cette posologie doit être réduite à 4 mg/kg/jour aussitôt que l'état clinique le permet.
Pour prévenir la possibilité de toxicité accrue liée à des taux sériques trop élevés, la posologie ne doit pas dépasser 5 mg/kg/jour, sauf si les taux sanguins sont contrôlés.
Depuis la mise à disposition des aminosides, il a été montré qu'il était possible, par la même posologie quotidienne de réduire le nombre d'administrations. Classiquement, le nombre d'injection était de 3 par jour.
L'expérience acquise indique qu'en général le nombre d'injection est de 2 voire une seule par jour:
o La dose quotidienne peut être administrée en une injection quotidienne (IM ou perfusion courte):
o chez les patients de moins de 65 ans
o à fonction rénale normale
o lorsque le traitement n'excède pas 10 jours
o en l'absence de neutropénie
o à l'exclusion des infections à germes Gram positif
o pour des infections à germes Gram négatif, à l'exclusion des Pseudomonas et des Serratia.
Dans ces circonstances, une efficacité au moins identique et une tolérance parfois meilleure ont été démontrées avec une injection quotidienne par rapport aux modalités classiques (q. 8 heures).
o dans les autres cas, l'administration bi-quotidienne de la dose usuelle est le plus souvent recommandée, en dehors de l'insuffisance rénale qui implique le maintien des mesures habituelles.
Les dosages plasmatiques sont utiles lorsque le traitement doit dépasser 7 à 10 jours; une concentration résiduelle inférieure à 2 mcg/ml indique que le rythme d'administration choisi est adapté aux capacités d'épuration du patient.
* Chez l'insuffisant rénal:
Après administration d'une dose de charge de 1 mg/kg, il convient d'adapter la posologie soit en diminuant les doses réparties toutes les huit heures, soit en augmentant l'intervalle séparant deux doses normales (se reporter aux tableaux ci-après). Quelle que soit la méthode adoptée, une telle adaptation doit reposer sur la connaissance du taux de l'urée sanguine ou des valeurs de la créatinine du malade, puisqu'il existe une corrélation entre ces données et la demi-vie de la tobramycine. Aucun de ces schémas n'est valable lorsque le malade est sous dialyse.
o Schéma I: diminution des doses, sans modification de la périodicité (toutes les huit heures)
On trouvera dans le tableau ci-après, les tranches posologiques convenablement ajustées et utilisables chez tout malade dont on connaît le taux de l'urée sanguine ou les valeurs de la clairance de la créatinine ou de la créatinine sérique. Le choix de la dose à l'intérieur de la tranche sélectionnée sera guidé par la sévérité de l'infection, la sensibilité du germe et les considérations particulières à chaque malade, tout spécialement la valeur fonctionnelle rénale. Un autre guide assez grossier est de diviser la posologie normalement recommandée par la créatinine sérique du malade, dans la mesure ou celle-ci reste stable.
o Schéma II: augmentation de l'intervalle entre les doses sans modification de celles-ci.
Pour calculer l'intervalle en heures devant séparer deux injections successives, il suffit de multiplier le taux de la créatinine sérique du malade par 0,6.
Traitement d'entretien après une dose de charge de 1mg/kg*Schema 1
Doses administrées à intervalles de 8 h :

Fonction rénale **			Poids
Urée sanguine g/l	Créatinine sérique mg/l	Clcr ml/min	50 à 60 kg	60 - 80 kg
< 0,45	< 13	> 70	50 mg	75 mg
0,45 - 0,75	13 - 19	70 - 40	30 - 50 mg	50 - 75 mg
0,76 - 1,09	20 - 33	40 - 20	20 - 25 mg	30 - 45 mg
1,10 - 1,44	34 - 53	20 - 10	10 - 18 mg	15 - 24 mg
1,45 - 1,65	54 - 76	10 - 5	5 - 9 mg	7 - 12 mg
> 1,65	> 76	< 5	2,5 - 4,5 mg	3,5 - 6 mg

ou Schéma 2
Doses fixes administrées à intervalles ajustés :

Fonction rénale **			Poids / dose
Urée sanguine g/l	Créatinine sérique mg/l	Clcr ml/min	50 à 60 kg = 50 mg ; 60 à 80 kg = 75 mg
< 0,45	< 13	> 70	toutes les 8 heures
0,45 - 0,75	13 - 19	70 - 40	toutes les 12 heures
0,76 - 1,09	20 - 33	40 - 20	toutes les 18 heures
1,10 - 1,44	34 - 53	20 - 10	toutes les 24 heures
1,45 - 1,65	54 - 76	10 - 5	toutes les 36 heures
> 1,65	> 76	< 5	toutes les 48 heures***

*Dans les infections comportant un pronostic vital, on peut administrer des doses de moitié supérieures aux doses recommandées. Ces doses doivent être diminuées dès que l'on constate une amélioration.
**Si l'on se réfère à la créatininémie et au taux de l'urée sanguine pour mesurer le degré de l'atteinte fonctionnelle rénale, ces valeurs doivent refléter un taux stable d'azotémie.
***Chez les patients non soumis à une dialyse.

CONTRE-INDICATIONS

• Hypersensibilité aux aminosides
• Hypersensibilité aux sulfites
• Myasthénie

MISES EN GARDE et PRECAUTIONS D'EMPLOI

• Risque de réaction d'hypersensibilité aux sulfites
  Ce médicament contient du « sulfite » et peut provoquer des réactions allergiques sévères et un
  bronchospasme.
• Risque de bronchospasme
  Ce médicament contient du « sulfite » et peut provoquer des réactions allergiques sévères et un
  bronchospasme.
• Traitement compatible avec un régime hyposodé
  Ce médicament contient du sodium ; le taux de sodium est inférieur à 1 mmol par flacon, c'est-à-dire « sans sodium ».
• Pathologie cochléo-vestibulaire
  Précautions d'emploi chez les sujets porteurs d'anomalie vestibulaire et cochléaire.
• Risque d'ototoxicité
  La néphrotoxicité et l'ototoxicité de la tobramycine imposent les précautions suivantes :
  - en cas d'insuffisance rénale, n'utiliser la tobramycine qu'en cas de stricte nécessité et adapter la posologie en fonction de la clairance de la créatinine (cf Posologie/Mode d'administration) ;
  Une surveillance médicale portant sur les fonctions rénale et auditive est nécessaire. Les taux sériques de l'antibiotique seront contrôlés dans toute la mesure du possible.
  - Compte tenu de la pharmacocinétique du produit et du mécanisme de l'ototoxicité et de la néphrotoxicité, éviter les traitements itératifs et/ou prolongés, particulièrement chez les sujets âgés.
• Risque de néphrotoxicité
  La néphrotoxicité et l'ototoxicité de la tobramycine imposent les précautions suivantes :
  - en cas d'insuffisance rénale, n'utiliser la tobramycine qu'en cas de stricte nécessité et adapter la posologie en fonction de la clairance de la créatinine (cf Posologie/Mode d'administration) ;
  Une surveillance médicale portant sur les fonctions rénale et auditive est nécessaire. Les taux sériques de l'antibiotique seront contrôlés dans toute la mesure du possible.
  - Compte tenu de la pharmacocinétique du produit et du mécanisme de l'ototoxicité et de la néphrotoxicité, éviter les traitements itératifs et/ou prolongés, particulièrement chez les sujets âgés.
• Insuffisance rénale
  La néphrotoxicité et l'ototoxicité de la tobramycine imposent les précautions suivantes :
  - en cas d'insuffisance rénale, n'utiliser la tobramycine qu'en cas de stricte nécessité et adapter la posologie en fonction de la clairance de la créatinine (cf Posologie/Mode d'administration) ;
  Une surveillance médicale portant sur les fonctions rénale et auditive est nécessaire. Les taux sériques de l'antibiotique seront contrôlés dans toute la mesure du possible.
• Traitement prolongé à éviter
  Compte tenu de la pharmacocinétique du produit et du mécanisme de l'ototoxicité et de la néphrotoxicité, éviter les traitements itératifs et/ou prolongés, particulièrement chez les sujets âgés.
• Traitement répété à éviter
  Compte tenu de la pharmacocinétique du produit et du mécanisme de l'ototoxicité et de la néphrotoxicité, éviter les traitements itératifs et/ou prolongés, particulièrement chez les sujets âgés.
• Sujet âgé
  Compte tenu de la pharmacocinétique du produit et du mécanisme de l'ototoxicité et de la néphrotoxicité, éviter les traitements itératifs et/ou prolongés, particulièrement chez les sujets âgés.
• Intervention chirurgicale
  En cas d'intervention chirurgicale, informer l'anesthésiste-réanimateur de la prise de ce médicament.
• Incompatibilité avec tous les médicaments
  En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

IAM : INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES

Voir banque Interactions Médicamenteuses

GROSSESSE ET ALLAITEMENT

 Grossesse :

L'utilisation de ce médicament est déconseillée au cours de la grossesse en raison d'un risque potentiel d'ototoxicité et de néphrotoxicité foetales. Son utilisation sera strictement limitée aux pathologies infectieuses graves.
En effet, en clinique quelques cas d'atteinte cochléo-vestibulaire néonatale ont été décrits avec les aminosides, notamment la streptomycine et la kanamycine, et, les études animales ont mis en évidence une atteinte cochléaire et rénale.
Dans le cas d'une exposition à ce médicament en cours de grossesse, une évaluation de la fonction auditive (autoémissions) et rénale du nouveau-né est recommandée.

 Allaitement :

Le passage des aminosides dans le lait maternel est documenté, cependant les concentrations retrouvées dans le lait sont faibles voire négligeables. Le risque majeur consisterait en une modification de la flore intestinale de l'enfant. En conséquence, l'allaitement est possible en cas de traitement bref (quelques jours) par ce médicament et si la fonction rénale maternelle est normale. En cas de survenue de troubles digestifs chez le nourrisson (candidose intestinale, diarrhée), il est nécessaire d'interrompre l'allaitement.

CONDUITE ET UTILISATION DE MACHINES

Des cas de céphalées et somnolence ont été rapportés lors de l'utilisation de la tobramycine.
Les patients doivent être informés que dans cette éventualité l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines peut être altérée.

EFFETS INDESIRABLES

• Insuffisance rénale
  

  Association a des substances nephrotoxiques, Maladie renale preexistante, Posologie trop elevee, Traitement prolonge, Troubles de l'hemodynamique.
  

• Atteinte cochléo-vestibulaire
  

  Association à des substances ototoxiques, Maladie renale preexistante, Posologie trop elevee, Traitement prolonge.
  

• Eruption cutanée
  
• Urticaire
  
• Transaminases (augmentation)
  
• Hyperbilirubinémie
  
• Anémie
  
• Granulopénie
  
• Thrombopénie
  
• Fièvre
  
• Nausée
  
• Vomissement
  
• Céphalée
  
• Somnolence
  

PHARMACODYNAMIE

• Classement ATC : 
      J01GB01 / TOBRAMYCINE

• Classement Vidal : 
      Antibiotique : aminoside (Tobramycine)
  

SPECTRE

Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire et ces dernières, des résistantes :
S <= 4 mg/l et R > 8 mg/l.
La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu'une orientation sur les probabilités de la sensibilité d'une souche bactérienne à cet antibiotique.
Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France est connue pour une espèce bactérienne, la fréquence de résistance acquise en France (> 10 % ; valeurs extrêmes) est indiquée entre parenthèses.
ESPECES SENSIBLES :
- Aérobies à Gram + : corynebacterium, Listeria monocytogenes, Staphylococcus aureus méticilline-sensible (0 - 12 %), staphylocoque coagulase-negative méticilline-sensible (0 - 20 %).
- Aérobies à Gram - : acinetobacter, Acinetobacter baumanii (0 - 40 %), Branhamella catarrhalis, campylobacter, Citrobacter freundii (0 - 16 %), Citrobacter koseri, Enterobacter aerogenes (0 - 65 %), Enterobacter cloacae (0 - 14 %), Escherichia coli, Haemophilus influenzae, klebsiella (0 - 11 %), Morganella morganii, Proteus mirabilis (0 - 12 %), Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa (0 - 36 %), salmonella, serratia (0 - 66 %), shigella, yersinia.
ESPECES MODEREMENT SENSIBLES (in vitro de sensibilité intermédiaire) :
- Aérobies à Gram - : pasteurella.
ESPECES RESISTANTES :
- Aérobies à Gram + : entérocoques*, Nocardia asteroïdes, staphylococcus méti-R**, streptococcus.
- Aérobies à Gram - : Alcaligenes denitrificans, Burkholderia cepacia, flavobacterium sp, Providencia stuartii, Stenotrophomonas maltophilia.
- Anaérobies : bactéries anaérobies strictes.
- Autres : chlamydia, mycoplasmes, rickettsies.
* Dans certaines indications, la tobramycine peut être utilisée en association, en particulier avec les bêtalactamines (septicémies, endocardites), à l'exception des infections à Enterococcus faecium. Toutefois, la synergie est abolie lorsque les espèces impliquées (streptocoques, entérocoques) présentent une résistance acquise de haut niveau à la tobramycine.
** La fréquence de résistance à la méticilline peut atteindre 50 % de l'ensemble des staphylocoques dans certains pays européens et se rencontre surtout en milieu hospitalier.

PRESENTATIONS

• CIP : 3341115 (TOBRAMYCINE MYLAN 25 mg/2,5 ml sol inj IM/IV en flacon : 10Fl/2,5ml).
  Disponibilité : hôpitaux
  Agréé aux collectivités

• CIP : 3554182 (TOBRAMYCINE MYLAN 25 mg/2,5 ml sol inj IM/IV en flacon : 5Fl/2,5ml).
  Disponibilité : hôpitaux
  Agréé aux collectivités

Liste Des Sections Les Plus Importantes :